라사길린

Rasagiline
라사길린
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임상자료
상명아질렉트, 아지프론 등
기타 이름VP-1012, N-propargyl-1(R)-아미노인단[1]
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a6017
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: B3
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성36%
단백질 결합88 – 94%
신진대사간(CYP1A2 매개)
제거 반감기3시간[citation needed]
배설콩팥과 대변
식별자
  • (R)-N-(prop-2-ynyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C12H13N
어금질량171.243 g·2013−1
3D 모델(JSmol)
  • C#CCN[C@H]2c1cc1CC2
  • InChi=1S/C12H13N/c1-2-9-13-12-8-7-8-10-5-3-4-6-11(10)12/h1,3-6,12-13H,7-9H2/t12-/m1/s1 checkY
  • 키:RUOKQAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N checkY
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라사길린(Azilect, Azipron)은 초기 파킨슨병에서 증상을 치료하거나 더 진전된 경우에서 보조요법으로 사용되는 모노아민 산화효소-B의[2] 되돌릴 수 없는 억제제다.[3]

이 약의 인종적 형태는 1970년대 초에 아스프로 니콜라스에 의해 발명되었다. 무사 B.H. 유딤은 파킨슨병을 위한 잠재적인 약물로 확인하였고, 이스라엘의 테크니온-이스라엘 공과대학교의 협력자들과 그 제약 회사인 테바 제약사는 R-이소머를 이 약의 활성 형태라고 확인했다.[4] 테바는 유럽 룬드벡, 미국 등지의 아이사이와 제휴해 시장에 내놓았다. 2005년에는 유럽에서, 2006년에는 미국에서 승인되었다.

의학용 라사길린은 파킨슨병 증상만을 치료하고 다른 약물과 결합하여 치료하는데 사용된다. 초기 파킨슨과 고급 파킨슨 양쪽에서 효능을 보였으며, 특히 피로와 같은 비운동성 증상에 대처하는데 유용한 것으로 보인다.[5][6][7]

라사길린은 임산부에게서 테스트를 받지 않았으며 미국의 임신부 C급이다.[7]

부작용

FDA 라벨에는 라사길린이 심각한 고혈압이나 저혈압을 유발할 수 있고, 사람들을 졸리게 할 수 있으며, 일부 사람들에게서 운동 조절을 더 나쁘게 할 수 있으며, 환각과 정신병 같은 행동을 일으킬 수 있으며, 충동 조절 장애를 일으킬 수 있고, 흑색종의 위험을 증가시킬 수 있으며, 금단 시 고열이나 혼동을 일으킬 수 있다는 경고가 포함되어 있다.[7]

약을 단독으로 복용할 때 나타나는 부작용으로는 독감과 같은 증상, 관절통, 우울증, 위장장애, 두통, 어지럼증, 불면증 등이 있다. L-DOPA와 함께 복용할 경우 부작용으로는 운동장애 증가, 상해, 혈압 급강하, 관절통 및 붓기, 구토, 식욕부진, 체중감소, 복통, 메스꺼움, 변비 등 소화기 질환이 있다.[7] L-DOPA 이외의 파킨슨 약물로 복용하면 말초부종, 낙상, 관절통, 기침, 불면증 등이 부작용이 나타난다.[7]

상호작용

메페리딘, 트라마돌, 메타돈, 프로폭시페네, 덱스트로메토르판, 성 요한의 wort, 사이클로벤자프린, 또는 다른 MAO 억제제를 복용하고 있는 사람은 라사길린을 복용해서는 안 된다.[7]

FDA 의약품 라벨에는 라사길린이 항우울제나 메페리딘과 함께 사용될 때 세로토닌 증후군의 위험성에 대한 경고가 실려 있다.[7] 그러나 1504명에 대한 다단계 소급 연구에 따르면, 라사길린+항우울제, 항우울제가 없는 라사길린 또는 항우울제+파킨슨 약물로 치료받은 PD의 경우에서 세로토닌 증후군을 찾았으며, 라사길린이나 셀레길린 이외의 경우는 확인되지 않았다.edd.[5]

덱스트로메토르판과 함께 라사길린을 사용할 경우 정신병이나 기이한 행동의 위험이 있으며, 다른 MAO 억제제와 함께 라사길린을 사용할 경우 비선택적 MAO 억제 및 고혈압 위기가 발생할 위험이 있다.[7]

화학

Rasagiline은 분자적으로 propargylamine 파생물이다.[8] 테바와 그 파트너들이 시판하는 형태는 메실레이트 소금이며, 화학적으로 1H-인덴-1-아민-2,3-디히드로-N-2-프로피닐-(1R)-메탄설폰산염으로 지정되었다.[7]

약리학

작용기전

파킨슨병은 신경전달물질인 도파민을 생성하는 세포가 사망한 것이 특징이다. 모노아민 산화효소(MAO)라는 효소는 신경전달물질을 분해한다. MAO는 두 가지 형태가 있는데, MAO-A와 MAO-B. MAO-B는 도파민을 분해한다. Rasagiline은 MAO-B에 불가역적으로 결합함으로써 도파민의 분해를 방지한다. 그러므로 도파민은 파킨슨병을 앓고 있는 사람들의 뇌에서 만들어진 감소된 양을 어느 정도 보상해주는 더 많은 이용가능하다.[5]

셀레길린은 최초의 선택적 MAO-B 억제제였다. 필로폰의 두 가지 항산화제 중 하나인 레보메트암페타민(l-메탐페타민)에 생체내 대사 작용하기도 한다.[9][10] 이러한 대사물들은 신경전달물질인 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 억제하는 셀레길린의 능력에 기여할 수 있지만, 그들은 또한 일부 사람들에게서 직교성 저혈압과 환각과도 관련이 있다.[10][11][12] 라사길린은 암페타민 같은 특성이[13] 없고 세포와 동물 모델에서 신경보호성을 가진 1(R)-아미노닌단(Aminoindan)으로 대사된다.[14]

A형보다 B형 MAO형이 14배 더 선택적이다.[15]

신진대사

라사길린은 간에서 사이토크롬 P450 대사 경로의 일부인 [16]CYP1A2를 통해 분해된다. 간 기능 부전 환자에게는 억제되며, 이 대사 경로의 정상적인 효과를 변화시키는 다른 약물을 복용하는 환자에게는 신중하게 사용을 감시해야 한다.[7]

역사

인종적 라사길린은 1970년대 아스프로 니콜라스에 의해 고혈압 치료제 후보물질로 발견되어 특허를 얻었다.[17]

생화학자인 무사 유딤은 피터 라이더러와 협력하여 파킨슨스를 위한 약으로 셀레길린을 개발하는 데 관여했었다. 그는 부작용이 적어질 비슷한 화합물을 찾고 싶었고 1977년경, 런던에서 하이파로 옮겨 테크니온의 교수진에 합류하는 거의 동시에 라사길린이 잠재적으로 그런 화합물이 될 수 있다는 것을 알아차렸다.[18] 그는 그 화합물을 AGN 1135라고 불렀다.[19]

1996년 유딤은 테크니온과 미국 국립보건원의 과학자들과 협력하여 테바 제약과 함께 개발된 화합물을 사용하여 저자들이 쓴 논문을 발표했는데, 이 논문은 디프레닐의 인종적 특성과 그 스테로이소머 중 하나인 L-데브레닐의 더 큰 활동에서 영감을 받아 세레길리가 되었다.ne, 아스프로 화합물의 이소머의 특성을 탐구하기 위해, 그들은 R-이소머가 거의 모든 활동을 한다는 것을 발견했다; 이것은 라사길린이 된 화합물이다.[19] 그들은 R-이소머 TVP-1012의 중실산염과 염산염 TVP-101을 불렀다.[19]

테바와 테크니온은 이 인종적으로 순수한 화합물, 그것을 만드는 방법, 그리고 그것을 파킨슨과 다른 장애를 치료하는 데 사용하는 방법에 대해 특허 출원을 했고, 테크니온은 결국 그 권리를 테바에게 할당했다.[20]

테바는 라사길린 개발에 착수했고, 1999년까지 3단계 실험에 들어갔으며, 룬드벡이 비용을 분담하기로 합의하고 유럽에서의 의약품 판매 공동권을 획득하는 룬드벡과 파트너십을 맺었다.[21] 2003년 테바는 아이사이와 제휴하여, 아이사이에게 미국 파킨슨병 치료제를 공동 판매할 수 있는 권리를 주고, 알츠하이머와 다른 신경질환을 위한 치료제를 공동 개발하고 공동 판매할 수 있는 권리를 주었다.[22]

2005년에는[14] 유럽 파킨슨병 약국에서, 2006년에는 미국에서 승인을 받았다.[8]: 255

리서치

라사길린은 대규모 무작위화,[23] 위약 조절, 이중 맹인성 질환 변형 실험에서 다중 시스템 위축을 가진 사람들에게 효능을 시험받았다.

테바는 라사길린이 단순히 증상을 치료하는 것이 아니라 질병을 변형시키는 약물이라는 것을 증명하기 위해 임상 실험을 실시했는데, 파킨슨병을 특징짓는 도파민성 뉴런의 죽음을 실제로 막고 질병 진행을 늦춘다는 것이다. 그들은 이를 증명하기 위해 TEMO와 ADAGIO라는 두 번의 임상 실험을 실시했다. FDA 자문위원회는 2011년 임상시험 결과 라사길린이 신경보호성이라는 사실이 입증되지 않았다며 이들의 주장을 거부했다. 주된 이유는 한 실험에서 낮은 선량이 진행 속도를 늦추는 데 효과적이었지만 높은 선량은 그렇지 못했으며, 이는 표준 선량-반응 약리학에 비추어 볼 때 이치에 맞지 않는다는 것이었다.[24][25]

참고 항목

참조

  1. ^ Akao Y, Maruyama W, Yi H, Shamoto-Nagai M, Youdim MB, Naoi M (June 2002). "An anti-Parkinson's disease drug, N-propargyl-1(R)-aminoindan (rasagiline), enhances expression of anti-apoptotic bcl-2 in human dopaminergic SH-SY5Y cells". Neuroscience Letters. 326 (2): 105–8. doi:10.1016/s0304-3940(02)00332-4. PMID 12057839. S2CID 29736753.
  2. ^ Oldfield V, Keating GM, Perry CM (2007). "Rasagiline: a review of its use in the management of Parkinson's disease". Drugs. 67 (12): 1725–47. doi:10.2165/00003495-200767120-00006. PMID 17683172.
  3. ^ Gallagher DA, Schrag A (2008). "Impact of newer pharmacological treatments on quality of life in patients with Parkinson's disease". CNS Drugs. 22 (7): 563–86. doi:10.2165/00023210-200822070-00003. PMID 18547126. S2CID 29707067.
  4. ^ Lakhan SE (July 2007). "From a Parkinson's disease expert: Rasagiline and the future of therapy" (PDF). Molecular Neurodegeneration. 2 (1): 13. doi:10.1186/1750-1326-2-13. PMC 1929084. PMID 17617893.
  5. ^ a b c Stocchi F, Fossati C, Torti M (2015). "Rasagiline for the treatment of Parkinson's disease: an update". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 16 (14): 2231–41. doi:10.1517/14656566.2015.1086748. PMID 26364897. S2CID 6823552.
  6. ^ Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (September 2015). "Therapeutic advances in multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy". Movement Disorders. 30 (11): 1528–38. doi:10.1002/mds.26334. PMID 26227071. S2CID 30312372.
  7. ^ a b c d e f g h i j Azilect 처방 정보 라벨 최종 개정 2014년 5월
  8. ^ a b 리처드 B. 실버맨, 마크 W. 홀라데이. 약물 설계와 약물 작용의 유기 화학, 제3판. 학술지, 2014 ISBN 9780123820310
  9. ^ Engberg G, Elebring T, Nissbrandt H (November 1991). "Deprenyl (selegiline), a selective MAO-B inhibitor with active metabolites; effects on locomotor activity, dopaminergic neurotransmission and firing rate of nigral dopamine neurons". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 259 (2): 841–7. PMID 1658311.
  10. ^ a b Lemke TL, Williams DA, eds. (2012). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. p. 434. ISBN 978-1609133450.
  11. ^ Bar Am O, Amit T, Youdim MB (January 2004). "Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline". Neuroscience Letters. 355 (3): 169–72. doi:10.1016/j.neulet.2003.10.067. PMID 14732458. S2CID 20471004.
  12. ^ Yasar S, Goldberg JP, Goldberg SR (1996-01-01). "Are metabolites of l-deprenyl (selegiline) useful or harmful? Indications from preclinical research". Journal of Neural Transmission. Supplementum. 48: 61–73. doi:10.1007/978-3-7091-7494-4_6. ISBN 978-3-211-82891-5. PMID 8988462.
  13. ^ Chen JJ, Swope DM (August 2005). "Clinical pharmacology of rasagiline: a novel, second-generation propargylamine for the treatment of Parkinson disease". Journal of Clinical Pharmacology. 45 (8): 878–94. doi:10.1177/0091270005277935. PMID 16027398. S2CID 24350277. Archived from the original on 2012-07-11. Retrieved 2008-08-18.
  14. ^ a b Schapira A, Bate G, Kirkpatrick P (August 2005). "Rasagiline". Nature Reviews. Drug Discovery. 4 (8): 625–6. doi:10.1038/nrd1803. PMID 16106586.
  15. ^ Binda C, Hubálek F, Li M, Herzig Y, Sterling J, Edmondson DE, Mattevi A (December 2005). "Binding of rasagiline-related inhibitors to human monoamine oxidases: a kinetic and crystallographic analysis". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (26): 8148–54. doi:10.1021/jm0506266. PMC 2519603. PMID 16366596.
  16. ^ Lecht S, Haroutiunian S, Hoffman A, Lazarovici P (June 2007). "Rasagiline - a novel MAO B inhibitor in Parkinson's disease therapy". Therapeutics and Clinical Risk Management. 3 (3): 467–74. PMC 2386362. PMID 18488080.
  17. ^ US 3,513,244. 미국 특허 5453446, 50-60 라인을 참조하십시오. 미국 특허권 5453446은 Teva v Watson에서 발행된 특허였다. 2페이지 참조
  18. ^ Sielg-Itzkovich J (13 November 2010). "Making armor for the brain". The Jerusalem Post.
  19. ^ a b c Finberg JP, Lamensdorf I, Commissiong JW, Youdim MB (1996). "Pharmacology and neuroprotective properties of rasagiline". Journal of Neural Transmission. Supplementum. 48: 95–101. doi:10.1007/978-3-7091-7494-4_9. ISBN 978-3-211-82891-5. PMID 8988465.
  20. ^ 테바 대 왓슨, 2페이지 참조
  21. ^ Kupsch A (May 2002). "Rasagiline. Teva Pharmaceutical". Current Opinion in Investigational Drugs. 3 (5): 794–7. PMID 12090555.
  22. ^ 아이사이 보도자료. 2003년 5월 15일
  23. ^ Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (September 2015). "Therapeutic advances in multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy". Movement Disorders. 30 (11): 1528–38. doi:10.1002/mds.26334. PMID 26227071. S2CID 30312372.
  24. ^ Sviderski V (19 October 2011). "FDA Advisers Refuse Teva Plea to Expand Azilect Label". Reuters and Haaretz.
  25. ^ Katz R, et al. "Peripheral and Central Nervous System Advisory Committee Background Package on Azilect" (PDF). FDA. Retrieved December 7, 2011.

외부 링크