파노비노스타트

Panobinostat
파노비노스타트
Panobinostat.svg
임상자료
상명파리다크
기타 이름LBH-589
AHFS/Drugs.com모노그래프
라이센스 데이터
경로:
행정		입으로(캡슐)
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성21%[1]
단백질 결합90%[1]
신진대사CYP3A(40%), CYP2D6, CYP2C19[1]
제거 반감기37시간[1]
배설Fecal (44–77%), Renal (29–51%)[1]
식별자
  • (2E)-N-히드록시-3-[4-({[2-메틸-1H-indol-3-yl)에틸]아미노}메틸)페닐]아크릴라미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.230.582 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C21H23N3O2
어금질량349.434 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(NO)\C=C\c1ccc(cc1)CNCC3c2[nH]c3C
  • InChI=1S/C21H23N3O2/c1-15-18(19-4-2-3-5-20(19)23-15)12-13-22-14-17-8-6-16(7-9-17)10-11-21(25)24-26/h2-11,22-23,26H,12-14H2,1H3,(H,24,25)/b11-10+ ☒N
  • 키:FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

파노비노스타트(Panobinostat)는 파리아크라는 상표명으로 판매되며 각종 암 치료에 사용되는 약이다. 수산화산이며[2] 비선택적 히스톤 디아세틸라제 억제제(판-HDAC 억제제)의 역할을 한다.[3]

2015년 2월 23일 다발성 골수종 환자에 대한 FDA 사용 승인을 가속화했으며,[4][5] 2015년 8월 28일 유럽 의약품청으로부터 동일한 사용을 승인받았다.[6]

의학적 용법

파노비노스타트는 이전에 보르테조미브와 면역억제제 등 최소 2회 이상 치료를 받은 성인의 다발성 골수종 치료를 위해 항암제 보르테조미브, 코르티코이드 덱사메타손과 함께 사용된다.[4][7]: 660

콘트라인커뮤니케이션

파노비노스타트는 수유 엄마들에게 금지되어 있다. 동물 실험을 통해 판단하면, 임신 중에 사용하면 태아에 대한 위험이 있다. 그럼에도 불구하고, 파노비노스타트의 이득은 이 위험보다 클 수 있다.[8]

부작용

일반적인 부작용(환자의 10% 이상에서)은 저혈구 수치(판시토페니아, 혈소판감소증, 빈혈, 백혈병, 백혈병, 중성미자, 림프포니아), 기도 감염뿐 아니라 피로, 설사, 메스꺼움, 두통, 수면 문제 등의 특이 반응도 포함한다.[8]

약리학

작용기전

파노비노스타트는 다중 히스톤 디아세틸라아제 효소를 억제하는데, 이는 다중 경로를 통해 악성 세포의 사멸을 유도하는 메커니즘이다.[2]

약동학

파노비노스타트는 장에서 빠르고 거의 완전히 흡수되지만 상당한 1차 통과 효과가 있어 총 생체이용률이 21%에 이른다. 암이 진행된 환자의 혈장 최고 수치는 2시간 후에 도달한다. 혈장 단백질 결합은 약 90%이다. 이 물질은 주로 간 효소 CYP3A4에 의한 산화를 통해 대사되며, CYP2D6와 CYP2C19에 의해 소량으로 대사된다. 또한 불특정 효소에 의해 감소, 가수 분해, 글루쿠로니화된다. 모든 대사물은 활동적이지 않은 것 같다.[8]

생물학적 반감기는 37시간으로 추정된다. 29~51%는 소변을 통해 배설되고 44~77%는 배설된다.[8]

연구

임상시험

2012년 8월 현재 임상 3상에서는 호지킨 림프종, 피하 T세포 림프종(CTCL)[9] 및 기타 악성 질환을 대상으로, 2상에서는 골수분열성 신드롬, 유방암, 전립선암 등을 대상으로, 1상에서는 만성 골수성 백혈병(CMML)에 대해 검사하고 있다.[10][11]

2014년 현재 파노비노스타트는 고도로 활동적인 항레트로바이러스 치료(HAART)를 받는 환자의 에이즈 치료를 목적으로 하는 임상 1상(Phase I/II)에 사용되고 있다. 이 기술에서 파노비노스타트는 환자의 면역체계가 HAART와 결합하여 HIV DNA를 파괴할 것이라는 기대감으로 환자의 DNA에서 HIV DNA를 몰아내는 데 사용된다.[12][13][14]

2016년 현재 Panobinostat는 큰 B세포 림프종(DLBCL)이 재발 및 난치확산에 대한 2상 임상시험에서 연구되고 있다.[15]

사전 임상 연구

파노비노스타트는 마요 클리닉 연구에서 실험실에서 시로리무스와 시너지 작용을 하여 췌장암세포를 죽이는 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서, 연구원들은 이 조합이 배양된 췌장 종양 세포의 65%까지 파괴했다는 것을 발견했다. 연구된 세 개의 세포 라인이 많은 췌장종양처럼 화학요법의 효과에 모두 내성이 있었기 때문에 이 발견은 중요하다.[16]

파노비노스타트는 척추 근육 위축증을 앓고 있는 환자의 세포에서 운동신경(SMN) 단백질 수준의 생존이 체외에서 크게 증가하는 것으로 나타났다.[17]

파노비노스타트는 G2-M DNA 손상검문소에서 과산화와 세포주기 구속을 유도해 3중성 유방암(TNBC) 세포를 선별적으로 공략할 수 있었고, 유방암 세포의 형태학적 변화 특성을 부분적으로 역전시켰다.[18]

다른 HDAC 억제제와 함께 파노비노스타트도 최근 감염된 세포에서 바이러스 HIV-1의 발현을 유도하고 대기 시간을 방해할 수 있는 잠재력을 연구 중이다. 이들 휴면세포는 면역체계에 의해 바이러스를 숨겨주는 것으로 인식되지 않고 항레트로바이러스제에도 반응하지 않는다.[19]

2015년 한 연구에서는 파노비노스타트가 체외 및 체외에서 확산성 폰틴 교모세포 성장을 방지하는 데 효과적이었으며, 잠재적인 약물 후보물질로 확인되었다.[20]

참조

  1. ^ a b c d e Panobinostat 패키지 삽입
  2. ^ a b Revill P, Mealy N, Serradell N, Bolos J, Rosa E (2007). "Panobinostat". Drugs of the Future. 32 (4): 315. doi:10.1358/dof.2007.032.04.1094476.
  3. ^ 표 3: 다양한 개발 단계의 후생유전자 억제제 선택
  4. ^ a b 아마존닷컴, 파노비노스타트(Farydak)의 가속화된 승인에 대한 발표
  5. ^ "Panobinostat chemotherapy regimen for multiple myeloma". HemOnc.org LLC.
  6. ^ "Farydak product details". European Medicines Agency.
  7. ^ Rajkumar, S. Vincent (2018). "Multiple Myeloma". In Hensley, Martee L.; Milowsky, Matthew I.; Rajkumar, S. Vincent; Schuetze, Scott M. (eds.). ASCO-SEP : Medical Oncology Self-Evaluation Program (7th ed.). Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology. ISBN 978-0-9983747-4-1. OCLC 1080368315.
  8. ^ a b c d Haberfeld, H, ed. (2016). Austria-Codex (in German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
  9. ^ 임상시험 번호 NCT00425555 "내화성 피부 T-세포 림프종을 가진 성인 환자의 경구 LBH589 연구" ClinicalTrials.gov
  10. ^ "Studies found for LBH-589". ClinicalTrials.gov.
  11. ^ Prince HM, Prince M (2009). "Panobinostat (LBH589): a novel pan-deacetylase inhibitor with activity in T cell lymphoma". Hematology Meeting Reports. Parkville, Australia: Peter MacCallum Cancer Centre and University of Melbourne. 3 (1): 33–38.
  12. ^ Simons J (27 April 2013). "Scientists on brink of HIV cure". The Telegraph. Archived from the original on 27 April 2013.
  13. ^ HIV-1 표현에 대한 HDAC 억제제 Panobinostat의 안전성과 효과에 대한 임상시험 번호 NCT01680094(ClinicalTrials.gov
  14. ^ Rasmussen TA, Tolstrup M, Brinkmann CR, Olesen R, Erikstrup C, Solomon A, et al. (October 2014). "Panobinostat, a histone deacetylase inhibitor, for latent-virus reactivation in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy: a phase 1/2, single group, clinical trial". The Lancet. HIV. 1 (1): e13-21. doi:10.1016/S2352-3018(14)70014-1. PMID 26423811.
  15. ^ Hoffman J (May 2016). "Panobinostat May Be Active in Select Patients With Refractory DLBCL". CancerTherapyAdvisor.com.
  16. ^ "Mayo Clinic Researchers Formulate Treatment Combination Lethal To Pancreatic Cancer Cells". The Mayo Clinic. Archived from the original on 20 February 2012.
  17. ^ Garbes L, Riessland M, Hölker I, Heller R, Hauke J, Tränkle C, et al. (October 2009). "LBH589 induces up to 10-fold SMN protein levels by several independent mechanisms and is effective even in cells from SMA patients non-responsive to valproate". Human Molecular Genetics. 18 (19): 3645–58. doi:10.1093/hmg/ddp313. PMID 19584083.
  18. ^ Tate CR, Rhodes LV, Segar HC, Driver JL, Pounder FN, Burow ME, Collins-Burow BM (May 2012). "Targeting triple-negative breast cancer cells with the histone deacetylase inhibitor panobinostat". Breast Cancer Research. 14 (3): R79. doi:10.1186/bcr3192. PMC 3446342. PMID 22613095.
  19. ^ Rasmussen TA, Schmeltz Søgaard O, Brinkmann C, Wightman F, Lewin SR, Melchjorsen J, et al. (May 2013). "Comparison of HDAC inhibitors in clinical development: effect on HIV production in latently infected cells and T-cell activation". Human Vaccines & Immunotherapeutics. 9 (5): 993–1001. doi:10.4161/hv.23800. PMC 3899169. PMID 23370291.
  20. ^ Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA, et al. (June 2015). "Functionally defined therapeutic targets in diffuse intrinsic pontine glioma". Nature Medicine. 21 (6): 555–9. doi:10.1038/nm.3855. PMC 4862411. PMID 25939062.

외부 링크

  • "Panobinostat". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.