시코톡신

Cicutoxin
시가톡신과 혼동하지 말 것.
시코톡신
Cicutoxin.svg
Cicutoxin 3d structure.png
이름
우선 IUPAC 이름
(8E,10E,12E,14R)-헵타데카-8,10,12-트리엔-4,6-디엔-1,14-디올
기타 이름
시코톡신
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
케그
유니
  • InChI=1S/C17H22O2/c1-2-14-17(19)15-12-10-8-6-4-3-5-7-9-11-13-16-18/h4,6,8,10,12,15,17H,11,14,16H2,1H1/H1/H1/H1/H3H
    키: FQVNSJQTSOVRKZ-JNRDB베사
  • CCC[C@H](O)\C=C=C=C=C\C#CCCO
특성.
C17H22O2
몰 질량 258.361 g/120−1
밀도 1.025 g/mL
녹는점 54 °C (129 °F, 327 K) (단일 에난티오머), 67 °C (레이스믹스 혼합물)
비등점 467.2°C(873.0°F, 740.3K)
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

Cicutoxin은 Water Hemlock(Cicuta 종)과 Water dropwort(Oenanthe crocata)[1]를 포함한 Apiaceae의 여러 식물에 의해 자연적으로 발생하는 독성 화합물이다.이 화합물은 폴리엔, 폴리인 및 알코올 관능기를 포함하고 있으며 워터 드롭워트에서도 발견되는 외난소톡신의 구조적 이성질체이다.둘 다 C-폴리아세틸렌17 화학 등급에 [2]속합니다.

중추신경계의 [2]교란으로 인한 호흡마비로 사망에 이르게 된다.γ-아미노낙산(GABA) 수용체의 강력한 비경쟁적 길항제이다.인간의 경우, 시코톡신은 일반적으로 섭취 후 60분 이내에 메스꺼움, 구토 및 복통 증상을 빠르게 일으킨다.이것은 떨림, 발작, [1]그리고 죽음으로 이어질 수 있다.LD50(마우스, i.p.)~9 mg/kg[3]

역사

요한 야콥 웨퍼의 책 Cicutae Historia Et Noxae Commentario Illustrata는 1679년에 [4]출판되었다.Cicuta [5]식물과 관련된 독성에 대한 가장 오래된 보고서를 포함하고 있다.보엠은 1876년 시쿠타 비로사 [6]식물에서 발생하는 독성 화합물을 위해 시쿠타톡신이라는 이름을 붙였고, 오이난테 크로카타에서 [5]이성질 독소를 추출해 이름을 붙였다.1911년에 발표된 리뷰에서는 27건의 시쿠티톡신 중독 사례를 조사했는데, 그 중 21건은 사망에 이르게[7] 되었지만, 이러한 사례 중 일부는 고의적인 [8]중독과 관련이 있었다.이 검토에는 5인 가족이 Cicuta 추출물을 가려움에 대한 국소 치료제로 사용한 사례가 포함되었으며, 이는 Cicutoxin이 [7][5]피부를 통해 흡수될 수 있음을 시사하는 보고서이다.1962년 리뷰에서는 78건의 사례를 조사했으며, 이 중 33건은 [1]사망했으며, 시쿠티톡신 중독 사례는 계속 [9]발생하고 있다.

  • 아이가 식물의 줄기를 장난감 호루라기로 사용하다가 시쿠티톡신[10][11] 중독으로 죽었다.
  • 2001년[12] 14세 소년이 '야생 당근'을 먹은 지 20시간 만에 사망했다.
  • 1992년, 두 형제가 산삼을 찾아다니다가 헴록 뿌리를 발견했다.한 마리는 인삼 뿌리 세 입, 다른 한 마리는 한 입 먹었다.첫째 형은 3시간 후 사망했고 둘째 형은 발작과 정신착란을 [10]겪은 후 보조적인 치료를 받아 완쾌했다.

Cicuta속의 모든 식물은 Cicutoxin을 함유하고 있다.이 식물들은 북아메리카와 유럽의 습지, 습지 서식지에서 발견된다.Cicuta 식물은 종종 파스닙, 야생 당근 또는 산삼과 [10]같은 식용 뿌리로 오인된다.Cicuta 식물의 모든 부분은 독성이 있지만 뿌리는 식물의[1] 가장 독성이 강한 부분이고 독소 수치는 봄에 가장[8] 높습니다. 뿌리의 2~3cm 부분을 섭취하면 [10][13]성인에게 치명적일 수 있습니다.보고된 한 사건에서, 17명의 소년이 식물의 일부를 섭취했는데, 뿌리를 섭취한 사람들만이 발작을 일으켰고, 잎과 꽃만을 섭취한 사람들은 단지 몸이 안 좋아졌다.식물의 독성은 계절적 변화, 온도, 지리적 위치 및 토양 조건과 같은 다양한 요인에 따라 달라집니다.뿌리는 [8]건조해도 독성이 남는다.

시코톡신을 함유한 식물

맥켄지의 물뱀인 시쿠타 비로사

Cicutoxin은 5종류의 물뱀에서 발견되며, 모두 Apiaceae에 속합니다.여기에는 Cicuta속[14] 4종과 Oenanthe속 1종이 모두 포함된다.Bulblet를 가진 물뱀, C. bulbifera, Douglas water 헴록, C. douglasi, 얼룩무늬 물뱀 또는 얼룩무늬 카우벤, C. maculata, Mackenze water 헴록, C. viropsa,[15] Oworth.Cicutoxin은 몇몇 다른17 C 폴리액틸렌과 함께 이러한 식물의 모든 부분에서 발견됩니다.예를 들어, C. virosa는 cicutoxin의 기하학적 이성질체인 isocutoxin을 생산하는 반면, O. crocata는 cicutoxin의 구조 이성질체인 toxin oenanthotoxin을 포함합니다.또한 Cicuta 식물은 Virol A 및 Virol [2]C와 같은 Cicutoxin의 여러 착향료를 생산한다.

화학

보엠의 [6]연구를 바탕으로 제이콥센은 [16][17]1915년 순수한 시코톡신이 황색 기름으로 처음 분리되었다고 보고했다.그러나 1953년까지 화학구조는 밝혀지지 않았지만, 1953년 CHO의 분자식을17222 가지고 있으며, 두 개의 이중 결합과 [18]두 개의 하이드록실기가 결합된 두 개의 삼중 결합을 가진 지방족 고불포화 알코올로 밝혀졌다.시코톡신의 첫 합성물은 [19]1955년에 보고되었다.비록 전체 수율이 4%에 불과했고 제품이 라세미 혼합물이었지만, 합성은 "현대 [2]결합 반응의 이점 없이" 달성되었다는 점에서 "중대한 성과"로 묘사되었다.자연적으로 발생하는 형태의 시코톡신은 1999년에 (R)-(-)-시코톡신으로 보고되었으며, 계통적으로 (8E,10E,12E,14R)-헵타데카-8,10,12-트리엔-4,6-diyne-1,14-ol로 [20]명명되었다.공장 밖에서는 공기, 빛 또는 열에 노출되면 시코톡신이 분해되어 [17]다루기 어렵다.

Cicutoxin은 탄소 구조가 길고 소수성 특성을 가진 친수성 치환기가 거의 없다.소수성 및/또는 작은 분자는 피부를 통해 흡수될 수 있다.연구결과에 따르면, 시코톡신은 개구리의 피부를[21] 통과할 수 있으며, 시코타 식물을 국소성[7] 진균제로 사용한 가족의 경험은 이 화합물이 [5]사람의 피부를 통과할 수 있다는 것을 강하게 시사한다.

실험실 합성

라세믹 시코톡신의 첫 번째 총합성은 1955년에 발표되었고, 이 라세믹 시코톡신은 자연적으로 발생하는 [19]에난티오머보다 약 두 배 더 활성화되었다고 보고되었다.자연 제품,(R)-(–)-cicutoxin 4선형 단계의 완벽한 합성을 1999년에 세가지 중요한 조각:(R)-(–)-1-hexyn-3-ol(8), 1,4-diiodo-1,3-butadiene(9), 그리고 THP-protected 4,6-heptadiyn-1-ol(6)에서 보도되었다.[2](R)-(–)-1-hexyn-3-ol(8)은 알려진 화합물이며 1-hexyn-3-one. 1백 40의 Corey-Bakshi-Shibata 감소에 의해 입수됐다.-diiodo-1,3-부타디엔(9)도 알려진 화합물이며 백금(IV) 촉매 및 요오드화 나트륨의 존재 하에서 요오드를 첨가한 아세틸렌의 이량화에 의해 쉽게 이용할 수 있다.마지막 키 프래그먼트인 THP로 보호되는 4,6-헵타딘-1-ol(6)은 알려진 화합물이다.

첫 번째 단계는 화합물 8과 9의 소노가시라 결합이다.디에니놀(10)은 63%의 수율을 보였다.두 번째 단계는 팔라듐 촉매 결합 반응이다.화합물 6과 10을 결합하면 17개의 탄소 프레임(11)이 생성되어 74%의 수율을 보입니다.컴파운드 11은 이미 스테레오 센터를 갖추고 있으며, 3단계와 4단계라는 몇 가지 구조 변경만 하면 됩니다.세 번째 단계는 화합물 11에서 C5 삼중 결합을 환원하는 것으로, Red-Al이라는 화합물을 사용하여 달성되었습니다.마지막 단계는 THP 보호 그룹을 삭제하는 것입니다.THP가 제거되고 수소가 산소에 결합되면 (R)-(–)-cicutoxin이 생성된다.이 4단계는 시코텍신의 완전한 합성이며 18%[2]의 총 생산량을 산출한다.

생화학

Cicutoxin은 GABAA 수용체와 상호작용하는 것으로 알려져 있으며 또한 T 림프구의 칼륨 채널을 차단하는 것으로 나타났다.뉴런의 칼륨 채널이 차단되는 것과 유사한 효과는 신경계에 [22]대한 독성 영향을 설명할 수 있다.상호작용은 작용 메커니즘에 설명되어 있습니다.

작용 메커니즘

시쿠티톡신은 격렬한 독소로 잘 알려져 있지만 정확한 작용 메커니즘은 알려져 있지 않다.이 메커니즘은 cicutoxin의 [23]화학적 불안정성 때문에 알려져 있지 않지만 작용 메커니즘에 대한 몇 가지 증거를 제공한 연구들이 있다.

Cicutoxin은 중추신경계(CNS)의 비경쟁 감마-아미노낙산(GABA) 길항제이다.GABA는 보통 GABAA 수용체의 베타 도메인에 결합하고, 막을 가로질러 염화물의 흐름을 일으키는 수용체를 활성화한다.Cicutoxin은 GABA와 동일한 위치에 결합하므로 GABA에 의해 수용체가 활성화되지 않는다.수용체의 모공이 열리지 않고 염화물도 막을 통과할 수 없다.시코톡신이 베타 도메인에 결합하는 것도 염화물 채널을 차단한다.GABA 수용체에A 대한 시커톡신의 두 영향 모두 지속적인 탈분극을 일으킨다.이것은 세포에서 과잉 활동을 일으켜 [24]발작을 일으킨다.

또한 Cicutoxin이 용량 의존적인 방식으로 신경 재분극의 지속 시간을 증가시킨다는 연구도 있었다.독소는 100µmol−1 L에서 재분극 지속시간을 최대 6배까지 증가시킬 수 있다.활동 전위가 길어지면 흥분 [24]활성도가 높아질 수 있습니다.

시코톡신은 또한 [25]T림프구의 칼륨 채널을 차단한다는 것이 증명되었다.독소는 림프구의 증식을 억제한다.이 때문에 백혈병 치료제 연구의 관심사가 되고 있다.

대사

인체가 어떻게 시코톡신을 제거하는지는 알려지지 않았다.Cicuta 식물의 뿌리를 먹고 병원에 입원한 환자 때문에 체내에서 반감기가 길다는 증거가 있다.그 남자는 이틀 동안 병원에 있었고 [21]퇴원한 지 이틀이 지난 후에도 여전히 머릿속이 몽롱했다.또한 양이 [24]7일 후에 완전히 회복된 경우(동물에 미치는 영향에서 논의됨)도 있다.이것은 또한 cicutoxin의 구조로 설명될 수 있는데, 이것은 소수성인 17개의 탄소로 구성되어 있다.또한 3개의 이중 결합, 2개의 삼중 결합, 2개의 수산기를 가지고 있어 독소가 매우 반응하고 배출이 쉽지 않다.

중독

증상

시코톡신 중독의 첫 징후는 섭취 후 15-60분 후에 시작되며 구토, 경련, 동공 확대, 침 흘림, 과도한 땀 그리고 환자는 혼수상태에 빠질 수 있다.다른 묘사된 증상으로는 청색증, 기억상실증, 근육반사부재, 대사산증 및 심장혈관변화가 있는데, 이는 경련과 과다활동 또는 [22][23][25]저활동 심장으로 나타나는 중추신경계 문제를 야기할 수 있다.과도한 신경계 때문에 질식을 일으킬 수 있는 호흡 부전이 발생하며 사망의 대부분을 차지한다.구토에 의한 수분 손실도 발생할 수 있습니다.치료하지 않으면, 신장도 기능을 상실하여 [18]사망에 이를 수 있다.

치료

Cicutoxin 중독의 부작용은 위장이나 심장이다.해독제가 알려져 있지 않은 상태에서 증상 치료법만 사용할 수 있지만, 보조 치료법은 [18]생존율을 크게 향상시킵니다.치료법을 사용하는 GABA의 GAB에 미치는 영향은 증대할 수 있는 벤조 디아제핀의 질식, 수분 보충이 탈수증 구토로 인한 해결하고 행정부를 막기 위해 열린 기도 유지 독의 흡수를 줄이기 위해 섭취한 지 30분 만에 활성 숯의 정부 포함한다.AAreceptor[26][27]나 신경 안정제는.발작을 [1]일으키다

동물에 미치는 영향

생쥐의 시코톡신 LD는 250.8mg(10−1.8μmol−1 kg)이다.이에 비해 비롤A의 LD는50 28.0mgkg−1(109μmolkg−1), 이소시쿠틴옥신은 38.5mgkg−1(149μmolkg−1)[20]이다.

소는 보통 봄에 시쿠마 식물의 일부를 섭취하며, 이러한 식물이 자라는 도랑과 강 주변의 새로운 생장을 방목한다.동물들은 인간과 비슷한 효과를 보이지만 구토를 하지 않고 침 흘리기, 발작, 잦은 배뇨와 배변, 골격과 심장 근육의 퇴화를 포함한다.발작은 보통 발작 당 1분 미만으로 짧고 15분에서 30분 간격으로 약 2시간 동안 발생합니다.어는 시코톡신이 함유된 덩이줄기를 먹은 후 회복 속도가 더 느리고 완전히 [24]회복되는 데 7일이 걸린다.

Ewe에 대한 연구는 골격 및 심장근대생성(근육조직 손상)은 중독 증상을 유도하기에 충분한 용량을 투여한 후에만 발생하는 것으로 나타났다.동물 혈액 분석 결과 근육 손상을 나타내는 혈청 효소가 증가했다(LDH, AST 및 CK 값).괴사시, 암양의 심장은 다초점 창백한 영역과 긴 디지털 신장 근육군의 창백함을 가지고 있었다. 반면, 치사량의 Cicutoxin 함유 덩이줄기를 투여한 암양은 미세한 병변만을 가지고 있었다.발작 횟수와 지속 시간은 골격 및 심장 근소화 및 혈청 [24]변화량에 직접적인 영향을 미쳤다.

Ewes는 치사량의 최대 2.5배와 함께 회복된 시코텍신 중독 증상을 치료하기 위한 약물을 투여하여 증상 치료가 생명을 구할 수 있다는 것을 증명했다.투여된 의약품에는 발작 활동을 제어하기 위한 첫 발작 시 펜토바르비탈 나트륨(20–77mg−1 정맥주사), 마취 중 침 배설을 감소시키기 위한 아트로핀(75–150mg), 그리고 수유가 [24]회복될 때까지 링거의 젖산염 용액이 포함되었다.

의료용

Cicutoxin은 림프구의 [25]증식을 억제하기 때문에 항백혈증 특성을[17] 가지고 있는 것으로 나타났다.또한 항종양 활성에 대해서도 조사되었으며, 9KB(인간 비인두암) 세포구조 [17]분석에서 C. 마큘라타의 메타놀 추출물이 유의미한 세포독성을 보였다.

레퍼런스

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기타 참고 자료

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