포볼

Phorbol
포볼[1]
Phorbol
이름
선호 IUPAC 이름
(1aR,1bS,4aR,7aS,9bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-Tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.162.035 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C20H28O6/c1-9-5-13-18(24,15(9)22)7-11(8-21)6-12-14-17(3,4)20(14,26)16(23)10(2)19(12,13)25/h5-6,10,12-14,16,21,23-26H,7-8H2,1-4H3/t10-,12+,13-,14-,16-,18-,19-,20-/m1/s1 ☒N
    키: QGVLYPPLXMB-UBTYZVCOSA-N ☒N
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    키: QGVLYPPLXMB-UBTYZVCOBR
  • OCC1=C[C@]([C@@](C(C)4C)([H])[C@]4(O)[C@H](O)[C@H]2C)([H])[C@]2(O)[C@@](C=C(C)C3=O)([H])[C@@]3(O)C1
특성.
C20H28O6
어금질량 364.438 g·190−1
녹는점 250~251°C(482~484°F, 523~524K)
DMSO(25mg/ml), 100% 에탄올(25mg/ml), 아세톤, 에테르 또는 디메틸 폼아미드에 용해되며, 수용성 버퍼에서 거의 용해되지 않는다.
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

포볼은 식물에서 유래된 천연 유기 화합물이다. 디테르페네스의 티글리아네 계열의 일원이다. 포볼은 1934년 퍼징 크로톤의 씨앗인 크로톤 티글리움에서 유래한 크로톤 오일의 가수 분해 산물로 처음 격리되었다.[2][3][4][5][6] 포볼의 구조는 1967년에 결정되었다.[7][8] 포볼의 다양한 에스테르는 중요한 생물학적 특성을 가지고 있는데, 그중에서 가장 주목할 만한 것은 단백질 키나제 C의 활성화를 통해 종양 촉진제 역할을 할 수 있는 능력이다.[9] 그들은 두 개의 히드록실 그룹이 에스테르를 형성하기 위해 지방산과 반응한 글리세롤 유도체를 모방한다. 가장 흔하고 강력한 포볼 에스테르는 12-O-Tetraycanoylphorbol-13-acetate(TPA)로, 포볼-12-미리스타이트-13-acetate(Porbol-12-myristate-13-acetate)라고도 하며 발암 모델과 같은 맥락에서 생체학 연구 도구로 사용된다.

역사 및 출처

포볼은 많은 식물, 특히 유포르비아과와 티멜레아과의 식물에서 발견되는 천연물이다.[10][11] 포볼은 독성이 강한 신대륙 열대성 맨치넬이나 비치사과인 히포마네 맨시넬라(Hippomane Manchinella)의 활발한 성분이다.[12] 그것은 물뿐만 아니라 대부분의 극성 유기 용매에서도 매우 용해된다. 맨치넬에서, 이것은 비 오는 동안 추가적인 노출 위험을 초래하며, 손상되지 않은 나무에서 튀는 액체가 또한 해로울 수 있다. 나무와 접촉하거나 열매를 먹으면 심한 통증과 붓기 등의 증상이 나타날 수 있다.[13][14]

퍼징 크로톤인 크로톤 티글리움은 포볼이 처음에 고립되었던 크로톤 오일의 원천이다. 그것의 씨앗과 기름은 일반적으로 청결제로 수백 년 동안 전통의학에서 사용되어 왔으며, 그 씨앗은 2000년 전 중국의 한약서에 언급되었다.[15] 기름의 정화 효과는 기름에 함유된 포볼 에스테르의 높은 비율에 기인한다. 포볼은 1934년에 C. 티글리움 씨앗으로부터 격리되었다.[2][3][4][5][6] 이 화합물의 구조는 1967년에 결정되었고,[7][8] 2015년에 총합성이 설명되었다.[16]

작용기전

포볼 유도체는 주로 단백질 키나아제 C(PKC)와 상호 작용하지만 다른 인지질 막 수용체와 상호작용할 수 있다.[17] 에스테르는 천연 리간드인 디아실글리세롤과 비슷한 방식으로 PKC에 결합해 키나제를 활성화한다.[18] 디아실글리세롤은 신체에 의해 빠르게 분해되어 PKC가 역방향으로 활성화될 수 있다. 포볼 에스테르가 수용체에 결합하면 체내만큼 효율적으로 저하되지 않아 구성적으로 PK가 활성화된다.[17] PKC는 많은 중요한 세포 신호 경로에 관여한다. 따라서, 포볼 에스테르 노출은 광범위한 결과를 보여줄 수 있다.

단백질 키나아제 C의 영역에 바인딩된 포볼의 예

포볼 노출의 주요 결과는 종양 촉진과 염증 반응이다. 포볼은 발암물질 자체는 아니지만 다른 물질의 작용을 크게 강화하고 종양 증식을 촉진한다. PKC는 세포 성장과 분화를 제어하는 생물학적 경로의 핵심 구성요소다. 포볼 에스테르가 PKC에 결합하면 세포 증식 경로가 활성화된다. 이 효과는 세포가 어떤 물질의 미량이라도 노출되었을 때 종양을 크게 촉진시킨다.[17] 또한 PKC는 NF-118B 경로와 같은 염증 경로의 활성화에도 관여한다. 따라서 포볼 제품에 노출되면 조직에서 염증 반응을 유발할 수 있다.[19][20] 증상은 부종과 통증을 포함할 수 있으며, 특히 피부와 점액막에 증상이 나타난다.[10] 포볼 자체는 자극성 활성이 없지만, 거의 모든 포볼 에스테르는 자극성이 매우 높으며, 반 최대 억제 농도(IC50) 값의 범위가 넓다.[10] 수컷 생쥐용 포볼 에스테르의 치사중선량50(LD)은 약 27mg/kg으로 조사됐으며, 쥐는 온몸에 병변뿐만 아니라 폐혈관의 출혈과 충혈현상을 보였다.[18]

총합성

2015년 에노푸레 포볼의 총합성이 개발됐다. 이 합성이 천연격리 제품을 대체하지는 않겠지만 연구자들이 연구에 사용할 포볼 아날로그를 만들 수 있게 되며, 특히 항암 활동을 평가할 수 있는 포볼 유도체를 만들 수 있게 된다.[16] 이전에는 포볼을 합성하는 데 어려움이 있었는데, 특히 분자 상단에 있는 6엠베드 링에서 C-C 결합을 만들어 내고 있었다. 이 합성은 (+-3)-카렌에서 시작하여, 일련의 19단계를 사용하여 결국 (+---phorbol)을 만든다.[21][22][16]

(+)-3-카렌으로 시작하는 (+)-포볼의 전체 합성 개요

생물의학 연구 및 치료에 사용

그들의 행동 메커니즘 때문에, 포볼 에스테르는 종양 증식과 통증 반응을 연구하는 데 사용될 수 있다. TPA는 세포 반응을 유도하기 위해 실험실에서 가장 일반적으로 사용된다. 예를 들어 TPA는 통증 반응을 측정하고 염증 반응을 완화할 수 있는 화합물을 테스트하는 데 사용될 수 있다.[23] TPA와 다른 포볼 에스테르도 종양 형성을 유도하고 그 메커니즘을 설명하는데 사용할 수 있다.[10] 티길란 티그레이트 같은 일부 포볼 에스테르는 항암 활동을 보여 특정 바이러스와 박테리아에 대한 방어로 잠재적으로 사용될 수 있다.[10] TPA는 아이오노미신과 함께 T세포 활성화, 증식, 사이토카인 생성을 촉진하는 데도 사용할 수 있으며, 이러한 사이토카인의 세포내 점착 프로토콜에도 사용된다.[24] 포볼(Phorbol, croton oil) 형태의 포볼(Phorbol)은 민속의학에서도 청결제, 반비례제, 또는 무염제로서 사용되고 있다.[25][26]

참조

  1. ^ 머크 지수, 11판, 7306
  2. ^ a b Flaschenträger B; v. Wolffersdorff R (1934). "Über den Giftstoff des Crotonöles. 1. Die Säuren des Crotonöles". Helvetica Chimica Acta. 17 (1): 1444–1452. doi:10.1002/hlca.193401701179.
  3. ^ a b Flaschenträger B, Wigner G (1942). "Über den Giftstoff des Crotonöles. V. Die Gewinnung von Crotonharz, Dünnem Öl und Phorbol aus dem Crotonöl durch Alkoholyse". Helvetica Chimica Acta. 25 (3): 569–581. doi:10.1002/hlca.19420250315.
  4. ^ a b Kauffmann T, Neumann H, Lenhardt K (1959). "Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols". Chemische Berichte. 92 (8): 1715–1726. doi:10.1002/cber.19590920802.
  5. ^ a b Kauffmann T, Eisinger A, Jasching W, Lenhardt K (1959). "Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols". Chemische Berichte. 92 (8): 1727–1738. doi:10.1002/cber.19590920803.
  6. ^ a b Tseng SS, van Duuren BL, Solomon JJ (1977). "Synthesis of 4aα-Phorbol 9-Myristate 9a-Acetate and Related Esters". J. Org. Chem. 42 (33): 3645–3649. doi:10.1021/jo00443a002. PMID 915585.
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  8. ^ a b Pettersen RC, Ferguson G, Crombie L, Games ML, Pointer DJ (1967). "The Structure and Stereochemistry of Phorbol, Diterpene Parent of Co-carcinogens of Croton Oil". Chem. Commun. 1967 (14): 716–717. doi:10.1039/C19670000716.
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  21. ^ Wender, Paul A.; Kogen, Hiroshi; Lee, Hee Yoon; Munger, John D.; Wilhelm, Robert S.; Williams, Peter D. (1989). "Studies on tumor promoters. 8. The synthesis of phorbol". Journal of the American Chemical Society. 111 (24): 8957. doi:10.1021/ja00206a050.
  22. ^ Wender, Paul A.; Rice, Kenneth D.; Schnute, Mark E. (1997). "The First Formal Asymmetric Synthesis of Phorbol". Journal of the American Chemical Society. 119 (33): 7897. doi:10.1021/ja9706256.
  23. ^ Medeiros, Rodrigo; Otuki, Michel F; Avellar, Maria Christina W; Calixto, João (March 2007). "Mechanisms underlying the inhibitory actions of the pentacyclic triterpene α-amyrin in the mouse skin inflammation induced by phorbol ester 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate". European Journal of Pharmacology. 22 (2–3): 227–235. doi:10.1016/j.ejphar.2006.12.005.
  24. ^ "Flow Cytometry Intracellular Staining Guide". eBioscience, Inc. Retrieved 2011-09-25.
  25. ^ "Croton Oil". OilHealthBenefits. OilHealthBenefits. 2014-07-12.
  26. ^ Pal, Prince Kumar; Nandi, Manmath Kumar; Singh, Narendra Kumar (Jan–Mar 2014). "Detoxification of Croton tiglium L. seeds by Ayurvedic process of Śodhana". Ancient Science of Life. 33 (3): 157–161. doi:10.4103/0257-7941.144619. PMC 4264303. PMID 25538350.

외부 링크