c-준 N단자 키나제

c-Jun N-terminal kinases
주요 기사:미토겐활성화단백질키나아제
미토겐 활성 단백질 키나아제 8
Mapk8.PNG
식별자
기호MAPK8
Alt. 기호JNK1, PRKM8
엔씨비유전자5599
HGNC6881
오밈601158
RefSeqNM_002750
유니프로트P45983
기타자료
로커스10번 씨 Q11.2
미토겐 활성 단백질 키나아제 9
식별자
기호MAPK9
Alt. 기호JNK2, PRKM9
엔씨비유전자5601
HGNC6886
오밈602896
RefSeqNM_002752
유니프로트P45984
기타자료
로커스5번 씨 q35
미토겐 활성 단백질 키나아제 10
식별자
기호MAPK10
Alt. 기호JNK3, PRKM10
엔씨비유전자5602
HGNC6872
오밈602897
RefSeqNM_002753
유니프로트P53779

c-Jun N-단자 키나제(JNKs)는 원래 c-Jun의 전사 활성화 영역 내에서 Ser-63과 Ser-73에 bind and phosphorylate하는 키나제로서 식별되었다.이들은 미토겐 활성 단백질 키나아제 계열에 속하며, 사이토카인, 자외선 조사, 열 쇼크, 삼투성 쇼크 등 스트레스 자극에 반응한다.그들은 또한 T세포 분화와 세포 사멸 경로에 역할을 한다.키나아제 하위 도메인 VIII에 위치한 Thr-Pro-Tyr 모티브 내의 Threonine (Thr)과 Tyrosine (Tyr) 잔류물의 이중 인산화를 통해 활성화가 발생한다.활성화는 MKK4와 MK7의 두 MAP키나제 키나제(MAP kinase kinases)에 의해 수행되며, JNK는 Ser/Thr 및 Tyr 단백질 인산염에 의해 비활성화될 수 있다.[1]이러한 신호 전달 경로가 포유류와 곤충의 염증 반응에 기여한다는 의견이 제시되었다.[citation needed]

이소폼스

c-Jun N-단자 키나아제는 JNK1 (4개의 이소폼), JNK2 (4개의 이소폼), JNK3 (2개의 이소폼)의 3개의 유전자에서 파생된 10개의 이소폼으로 구성된다.[2]각 유전자는 해당 mRNA의 3' 부위가 어떻게 처리되는지에 따라 46 kDa 또는 55 kDa 단백질 키나제 중 하나로 표현된다.46 kDa와 55 kDa 등사양식 사이에는 기능적 차이가 문서화되지 않았으나, JNK1-α, JNK2-α 및 JNK1-β와 JNK2-β를 생성하는 두 번째 형태의 대체 스플라이싱이 JNK1과 JNK2-β의 대본 내에서 발생한다.단백질 기질과의 상호작용에서 차이는 키나제 영역 내에 있는 두 엑손의 상호 배타적 이용 때문에 발생한다.[1]

c-Jun N-단자 키나제 이소폼은 다음과 같은 조직 분포를 가진다.

  • JNK1과 JNK2는 모든 세포와 조직에서 발견된다.[3]
  • JNK3는 주로 뇌에서 발견되지만 심장과 고환에서도 발견된다.[3]

함수

염증 신호, 반응성 산소종 수준의 변화, 자외선 복사, 단백질 합성 억제제, 다양한 스트레스 자극은 JNK를 활성화시킬 수 있다.이러한 활성화가 일어날 수 있는 한 가지 방법은 민감한 단백질 인산염 효소의 순응의 붕괴를 통해서일 수 있다; 특정한 인산염은 일반적으로 JNK 자체의 활동과 JNK 활성화와 연결된 단백질의 활동을 억제한다.[4]

JNKs는 비계 단백질 JNK 상호작용 단백질(JIP)뿐만 아니라 그 활성화 이후 그들의 업스트림 키나제 JNK1과 JNK2와 연관시킬 수 있다.

JNK는 인산화 작용에 의해 미토콘드리아에 거주하거나 핵에서 작용하는 수많은 단백질의 활동을 수정한다.JNK에 의해 활성화된 다운스트림 분자에는 c-Jun, ATF2, ELK1, SMAD4, p53 및 HSF1이 있다.JNK 활성화에 의해 억제되는 다운스트림 분자에는 NFAT4, NFATC1 및 STAT3가 포함된다.이러한 방식으로 다른 작은 분자들을 활성화하고 억제함으로써, JNK 활동은 세포 성장, 분화, 생존, 사멸을 포함한 몇 가지 중요한 세포 기능을 조절한다.

JNK1은 RANTES, IL-8, GM-CSF와 같은 AP-1(활성화 단백질 1)에 의해 매개되는 세포사멸, 신경퇴행, 세포분화와 증식, 염증 조건 및 사이토카인 생산에 관여한다.[5]

최근 JNK1은 유비퀴틴 리가제 가위치의 인산화 및 활성화로 준 단백질 교체를 규제하는 것으로 밝혀졌다.

p75에 대한 신경트로핀 결합NTR은 발달된 뉴런의 사멸을 유발하는 JNK 신호 경로를 활성화한다.JNK는 일련의 매개체를 통해 p53을 활성화하고 p53은 사멸을 개시하는 Bax를 활성화한다.TrkA는 p75NTR 매개 JNK 경로 사멸을 방지할 수 있다.[6]JNK는 Bim-EL 세포사멸(Bim)의 상호 작용하는 Bcl-2의 스플리싱 이소성형인 Bim-EL을 직접 인지할 수 있어 Bim-EL 세포사멸(Bim) 활성화가 활성화된다.사멸에는 JNK 활성화가 필요하지만, JNK 경로에 관여하는 단백질인 c-jun이 항상 필요한 것은 아니다.[7]

DNA 수리에 있어서의 역할

진핵 DNA를 크로마틴으로 포장하는 것은 그들의 행동 현장에 효소를 모아야 하는 모든 DNA 기반 과정에 장벽을 제공한다.DNA에서 이중 가닥이 깨진 부분을 수리할 수 있도록 하기 위해서는 염색질을 개조해야 한다.[8]크로마틴 이완은 DNA 손상 부위에서 빠르게 일어난다.[9]초기 단계 중 하나는 DSB(이중 스트랜드 파손) 또는 기타 DNA 손상에 대응하여 JNK 인산염(SIRT6) 10에 SIRT6을 사용하며, DSB의 효율적인 수리를 위해 이 단계가 필요하다.[10]S10에 대한 SIRT6의 인산화효소는 DNA 손상 부위에 SIRT6의 동원을 용이하게 하며, SIRT6는 이후 DNA 손상 부위에 모노인스포릴레이트 폴리머아제 1(ADP-리보스)를 모집하고 PARP1(Poly-Phosphorylate)을 모집한다.[10]PARP1의 최대 절반 축적은 손상이 발생한 후 1.6초 이내에 발생한다.[11]염색질 리모델링기 Alc1은 폴리-ADP 리보스 체인인 PARP1 작용 제품에 빠르게 부착되어,[9] 알c1의 작용으로 추측되는 최대 염색질 이완의 반을 10초까지 허용한다.[9]이를 통해 13초 이내에 DNA 복구 효소 MRE11을 모집할 수 있다.[11]

전사 결합 핵산염 절연 수리(TC-NER) 중 UV 유도 DNA 광전자 증착물의 제거는 세린 153에 대한 DGCR8의 JNK 인산화 여부에 따라 달라진다.[12]DGCR8은 보통 마이크로RNA 생물 발생에서 기능한다고 알려져 있지만, DGCR8의 마이크로RNA 생성 활동은 UV 유도 광전자 증착물의 DGCR8 의존적 제거에 필요하지 않다.[12]과산화수소(HO22)로 인한 산화 DNA 손상 수리를 위해서도 뉴클레오티드 절연 수리가 필요하며, DGCR8 고갈된 세포는 HO에22 민감하다.[12]

노화중

드로소필라에서는 JNK 신호를 증가시키는 돌연변이를 가진 파리들이 야생형 파리보다 산화성 피해를 적게 축적하고 극적으로 오래 산다.[13][14]

작은 회충새 새너하브염에서 JNK-1의 기능상실 돌연변이는 수명이 줄어드는 반면 야생형 JNK-1의 증폭 표현은 [15]수명을 40% 연장한다.과도하게 압축된 JNK-1의 벌레도 산화 스트레스와 다른 스트레스에 대한 저항력이 현저히 증가한다.[15]

참고 항목

참조

  1. ^ a b Ip YT, Davis RJ (April 1998). "Signal transduction by the c-Jun N-terminal kinase (JNK)--from inflammation to development". Curr. Opin. Cell Biol. 10 (2): 205–19. doi:10.1016/S0955-0674(98)80143-9. PMID 9561845.
  2. ^ Waetzig V, Herdegen T (2005). "Context-specific inhibition of JNKs: overcoming the dilemma of protection and damage". Br. J. Pharmacol. 26 (9): 455–61. doi:10.1016/j.tips.2005.07.006. PMID 16054242.
  3. ^ a b Bode AM, Dong Z (August 2007). "The Functional Contrariety of JNK". Mol. Carcinog. 46 (8): 591–8. doi:10.1002/mc.20348. PMC 2832829. PMID 17538955. The protein products of jnk1 and jnk2 are believed to be expressed in every cell and tissue type, whereas the JNK3 protein is found primarily in brain and to a lesser extent in heart and testis
  4. ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC (August 2004). "JNK: a key modulator of intracellular signaling". Biochemistry Mosc. 69 (8): 844–54. doi:10.1023/B:BIRY.0000040215.02460.45. PMID 15377263. S2CID 39149612.
  5. ^ Oltmanns U, Issa R, Sukkar MB, John M, Chung KF (July 2003). "Role of c-jun N-terminal kinase in the induced release of GM-CSF, RANTES and IL-8 from human airway smooth muscle cells". Br. J. Pharmacol. 139 (6): 1228–34. doi:10.1038/sj.bjp.0705345. PMC 1573939. PMID 12871843.
  6. ^ Aloyz, R. S.; Bamji, S. X.; Pozniak, C. D.; Toma, J. G.; Atwal, J.; Kaplan, D. R.; Miller, F. D. (1998). "P53 is essential for developmental neuron death as regulated by the TrkA and p75 neurotrophin receptors". The Journal of Cell Biology. 143 (6): 1691–2303. doi:10.1083/jcb.143.6.1691. PMC 2132983. PMID 9852160.
  7. ^ Becker, E. B.; Howell, J.; Kodama, Y.; Barker, P. A.; Bonni, A. (2004). "Characterization of the c-Jun N-terminal kinase-BimEL signaling pathway in neuronal apoptosis". The Journal of Neuroscience. 24 (40): 8762–8770. doi:10.1523/JNEUROSCI.2953-04.2004. PMC 6729963. PMID 15470142.
  8. ^ Liu B, Yip RK, Zhou Z (2012). "Chromatin remodeling, DNA damage repair and aging". Curr. Genomics. 13 (7): 533–47. doi:10.2174/138920212803251373. PMC 3468886. PMID 23633913.
  9. ^ a b c Sellou H, Lebeaupin T, Chapuis C, Smith R, Hegele A, Singh HR, Kozlowski M, Bultmann S, Ladurner AG, Timinszky G, Huet S (2016). "The poly(ADP-ribose)-dependent chromatin remodeler Alc1 induces local chromatin relaxation upon DNA damage". Mol. Biol. Cell. 27 (24): 3791–3799. doi:10.1091/mbc.E16-05-0269. PMC 5170603. PMID 27733626.
  10. ^ a b Van Meter M, Simon M, Tombline G, May A, Morello TD, Hubbard BP, Bredbenner K, Park R, Sinclair DA, Bohr VA, Gorbunova V, Seluanov A (2016). "JNK Phosphorylates SIRT6 to Stimulate DNA Double-Strand Break Repair in Response to Oxidative Stress by Recruiting PARP1 to DNA Breaks". Cell Rep. 16 (10): 2641–50. doi:10.1016/j.celrep.2016.08.006. PMC 5089070. PMID 27568560.
  11. ^ a b Haince JF, McDonald D, Rodrigue A, Déry U, Masson JY, Hendzel MJ, Poirier GG (2008). "PARP1-dependent kinetics of recruitment of MRE11 and NBS1 proteins to multiple DNA damage sites". J. Biol. Chem. 283 (2): 1197–208. doi:10.1074/jbc.M706734200. PMID 18025084.
  12. ^ a b c Calses PC, Dhillon KK, Tucker N, Chi Y, Huang JW, Kawasumi M, Nghiem P, Wang Y, Clurman BE, Jacquemont C, Gafken PR, Sugasawa K, Saijo M, Taniguchi T (2017). "DGCR8 Mediates Repair of UV-Induced DNA Damage Independently of RNA Processing". Cell Rep. 19 (1): 162–174. doi:10.1016/j.celrep.2017.03.021. PMC 5423785. PMID 28380355.
  13. ^ Wang MC, Bohmann D, Jasper H (2003). "JNK signaling confers tolerance to oxidative stress and extends lifespan in Drosophila". Dev. Cell. 5 (5): 811–6. doi:10.1016/s1534-5807(03)00323-x. PMID 14602080.
  14. ^ Wang MC, Bohmann D, Jasper H (2005). "JNK extends life span and limits growth by antagonizing cellular and organism-wide responses to insulin signaling". Cell. 121 (1): 115–25. doi:10.1016/j.cell.2005.02.030. PMID 15820683. S2CID 18365708.
  15. ^ a b Oh SW, Mukhopadhyay A, Svrzikapa N, Jiang F, Davis RJ, Tissenbaum HA (2005). "JNK regulates lifespan in Caenorhabditis elegans by modulating nuclear translocation of forkhead transcription factor/DAF-16". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (12): 4494–9. Bibcode:2005PNAS..102.4494O. doi:10.1073/pnas.0500749102. PMC 555525. PMID 15767565.

외부 링크