Src가족키나제

Src family kinase
Src키나제
식별자
기호Src
CDDcd05071

src키나제 계열은 비수용체 tyrosine kinases 계열로, src, yes, fyn, fgr 9명으로, srcA 하위 계열, srcB 하위 계열의 lc, hc, blk, lyn, 자체 하위 계열의 frk를 형성하고 있다.frk는 파리나 벌레와 같은 무척추동물에 동음이의어가 있고, src 호몰로그는 단세포 초아노플라겔라테이트처럼 다양한 유기체에 존재하지만, srcA와 srcB 하위가족은 척추동물에 특유하다.src 패밀리 키나제스는 보존된 6개의 도메인을 포함한다: N-단자 미리스토일 세그먼트, SH2 도메인, SH3 도메인, 링커 영역, 티로신 키나제 도메인, C-단자 꼬리.[1]

src 계열 키나아제는 많은 세포 세포질 세포질, 핵, 막 단백질과 상호작용하며, 티로신 잔류물의 인산화 작용에 의해 이들 단백질을 변형시킨다.이 효소들에 대해 많은 기질들이 발견되었다.[2][3][4]구성적 활성화 또는 과표현을 포함한 규제완화는 세포변환과 종양 유발활동의 진행에 기여할 수 있다.[5]

구조

src 패밀리 키나제스는 myristoylated N-terminal 세그먼트, SH2 도메인, SH3 도메인, 링커 영역, tyrosine kinase 도메인, C-terminal tail 등 6개의 구별되는 도메인을 포함한다.src키나아제는 자가 억제 인산화 부위가 들어 있는 특징적으로 짧은 C-단자 꼬리가 있는 것으로 알려져 있다.SH2 및 SH3 도메인은 촉매 도메인을 비활성 상태로 잠그는 순응으로 존재한다.

미리스토일라이티드 엔테르미누스

Myristoylation은 N-terminal 글리신 잔여물에 myristoyl 그룹의 공동 부착으로 표시된 변환 후 수정이다.단백질-단백질-단백질-지질 상호작용을 약하게 한다.Myristoylation은 Src kinases의 막 연결에 도움을 준다.

SH2 및 SH3 도메인

Src 계열 키나제의 SH2 영역은 약 100개의 아미노산으로 구성되어 있다.이 영역은 인산화 티로신 잔류물에 결합하여 작용한다.결합 강도는 인산화 티로신을 둘러싼 아미노산에 의존한다.Src kinases Fyn, Src 및 Yes는 모두 SH2 도메인을 통해 바인딩된다.Src 계열 키나세스의 SH2 영역은 Src 키나세스의 활성을 조절할 뿐만 아니라 성장 인자 수용체에 결합하는 데 중요한 역할을 한다.[6]

링커 지역

Src kinase의 링커 영역은 SH3 도메인과 N-단자 도메인 로브 사이에서 상호 작용하는 SH2-키나아제 링커로 구성된다.src 계열의 다양한 구성원의 링커 영역을 비교한 결과, 시퀀스 유사성이 거의 없는 것으로 나타났다.

타이로신키나세 도메인

Tyrosine kinase 도메인은 선택적으로 인산화 타이로신 잔여물.src의 티로신키나제 영역은 약 300개의 아미노산 잔류물을 함유하고 있으며 β-시트 및 α-헬리케스를 가진 N-단자엽과 주로 α-헬리케스로 구성된 C-단자엽으로 구성된다.[8]

C단자 꼬리

C-단자 꼬리(C-terminal tail)는 Src 계열 키나아제의 인산화 및 탈인산화의 위치다.c-Src에서 이것은 티로신 잔여물 527에서 발생한다.다른 Src 분자를 볼 때, 대부분은 Csk 계열 단백질 키나제의 작용에 의해 이 타이로신 잔류물에 인산염화된다.

메커니즘

활성화

src키나아제는 SH2와 SH3 도메인에 대한 다양한 리간드를 통해 활성화된다.그들은 또한 SH2가 C-단자 꼬리와 결합되어 있는 동안 SH3 도메인을 대체하여 활성화될 수 있다.src는 EGFR 수용체와 HGF 수용체와 같은 수용체 타이로신 키나아제에 의해 활성화될 수 있다.src 키나아제는 인광화 타이로신 수용체와 그것의 SH2 영역의 상호작용을 통해 이들 수용체에 포집되어 활성화된다.Src 키나아제는 SH3 영역의 변위를 통해서도 활성화될 수 있다.이 경우 SH2 도메인은 C-단자 꼬리와 계속 접촉한다.규제 단백질의 부재는 src가 제대로 활성화될 수 있는 능력에도 영향을 미칠 것이다.

현지화

Src kinases의 세포하 국산화 기능은 그 기능을 나타낸다.src는 세포막, 특히 혈장막, 과핵막, 내막막과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다.[9]멤브레인 연결은 부분적으로 N-terminus의 myristoyl 그룹이 멤브레인에 공동 부착할 수 있기 때문이다.N-terminus의 다른 아미노산 잔류물은 Src가 융합 단백질 구성물과 연관되도록 하기 때문에 막 연관에도 중요하다.myristoylation과 융합 단백질은 세포막으로 src를 국소화하기 위해 함께 작용한다.

함수

src 키나아제는 증식, 분화, 운동성, 접착성 등 세포 과정과 관련된 변환 신호다.src키나제 활성화는 이러한 과정의 증가로 이어지기 때문에 src의 기능성은 인간의 암 발달과 연결된다.[10]src키나제 억제는 항암제의 표적이나 목표인 경우가 많다.

STATs 및 Src 패밀리 키나제

신호 변환기와 전사의 활성제(STATs)는 성장 인자 수용체 외에 Src 계열 키나아즈에 의해 활성화된다.Src 계열 키나아스에 의한 STAT 활성화는 종종 성장 인자 수용체 키나아제의 다운스트림에서 발생한다.Src kinase 활성화가 EGF 신호에 자주 사용되는 것으로 나타났다.STAT의 활성화는 종양 증식을 위한 알려진 요구사항이다.

유방암 모델

유방암 세포의 70%가 tyrosine kinases(특히 c-Src)를 과도하게 누른다.c-Src와 EGFR의 조합은 종종 후기 종양에서 공동 발현된다.이러한 공동 표현은 미토겐화, 변형, 종양화 등의 시너지 증가로 이어진다.구체적으로는 EGFR의 촉매영역에 있는 Tyr845가 자동인산화되지 않은 것으로 밝혀졌다.나중에, 그것은 c-Src의 키나아제 활동뿐만 아니라 EGFR과의 c-Src의 연관성을 필요로 한다.

참고 항목

참조

  1. ^ Parsons SJ, Parsons JT (October 2004). "Src family kinases, key regulators of signal transduction". Oncogene. 23 (48): 7906–9. doi:10.1038/sj.onc.1208160. PMID 15489908.
  2. ^ Amanchy R, Zhong J, Hong R, Kim JH, Gucek M, Cole RN, et al. (December 2009). "Identification of c-Src tyrosine kinase substrates in platelet-derived growth factor receptor signaling". Molecular Oncology. 3 (5–6): 439–50. doi:10.1016/j.molonc.2009.07.001. PMC 2783305. PMID 19632164.
  3. ^ Amanchy R, Zhong J, Molina H, Chaerkady R, Iwahori A, Kalume DE, et al. (September 2008). "Identification of c-Src tyrosine kinase substrates using mass spectrometry and peptide microarrays". Journal of Proteome Research. 7 (9): 3900–10. doi:10.1021/pr800198w. PMC 2646669. PMID 18698806.
  4. ^ Luo W, Slebos RJ, Hill S, Li M, Brábek J, Amanchy R, et al. (August 2008). "Global impact of oncogenic Src on a phosphotyrosine proteome". Journal of Proteome Research. 7 (8): 3447–60. doi:10.1021/pr800187n. PMC 2579752. PMID 18563927.
  5. ^ Zhang S, Yu D (March 2012). "Targeting Src family kinases in anti-cancer therapies: turning promise into triumph". Trends in Pharmacological Sciences. 33 (3): 122–8. doi:10.1016/j.tips.2011.11.002. PMC 3675659. PMID 22153719.
  6. ^ Alonso G, Koegl M, Mazurenko N, Courtneidge SA (April 1995). "Sequence requirements for binding of Src family tyrosine kinases to activated growth factor receptors". The Journal of Biological Chemistry. 270 (17): 9840–8. doi:10.1074/jbc.270.17.9840. PMID 7730365.
  7. ^ Williams JC, Wierenga RK, Saraste M (May 1998). "Insights into Src kinase functions: structural comparisons". Trends in Biochemical Sciences. 23 (5): 179–84. doi:10.1016/S0968-0004(98)01202-X. PMID 9612082.
  8. ^ Paul MK, Mukhopadhyay AK (2004). "Tyrosine kinase - Role and significance in Cancer". International Journal of Medical Sciences. 1 (2): 101–115. doi:10.7150/ijms.1.101. PMID 15912202.
  9. ^ Bjorge JD, Jakymiw A, Fujita DJ (November 2000). "Selected glimpses into the activation and function of Src kinase". Oncogene. 19 (49): 5620–35. doi:10.1038/sj.onc.1203923. PMID 11114743.
  10. ^ Irby RB, Yeatman TJ (November 2000). "Role of Src expression and activation in human cancer". Oncogene. 19 (49): 5636–42. doi:10.1038/sj.onc.1203912. PMID 11114744.