키나아제

Kinase
단백질을 인산화시키는 키나아제는 단백질 키나제를 참조하십시오.
비 가수분해성 ATP 유사체(AMP-PNP)와 복합체의 디히드록시아세톤 키나아제.PDB ID:1UN9의 [1]좌표.

생화학에서 키나아제(/ˈkɪness, kkneness, -ezz/)[2]는 고에너지 인산염 기증 분자에서 특정 기질로의 인산기 전달을 촉매하는 효소이다.이 과정은 인산화라고 알려져 있는데, 여기서 고에너지 ATP 분자는 기질 분자에 인산기를 기증한다.이 에스테르 변환은 인산화 기질과 ADP를 생성한다. 반대로, 인산화 기질이 인산기를 기증하고 ADP가 인산기를 획득할 때(탈인산화 기질과 ATP의 고에너지 분자를 생성함) 탈인산화라고 한다.인산화와 탈인산화라는 이 두 가지 과정은 해당과정 [3][4][5]동안 4번 일어난다.

키나아제는 포스포트랜스퍼레이스의 더 큰 계열의 일부이다.키나아제는 수용체에 대한 무기 인산기의 첨가를 촉매하는 포스포릴라아제 또는 인산기를 제거하는 포스포릴라아제(탈인산화)와 혼동해서는 안 된다.단백질이든 지질이든 탄수화물이든 분자의 인산화 상태는 분자의 활성, 반응성 및 다른 분자와 결합하는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.따라서, 키나아제들은 대사, 세포 신호 전달, 단백질 조절, 세포 수송, 분비 과정 그리고 많은 다른 세포 경로에서 매우 중요하며, 이것은 그들을 인간의 생리학에서 매우 중요하게 만든다.

생화학 및 기능 관련성

키나아제에 의해 촉매되는 일반적인 반응

키나아제들은 아래 그림과 같이 고에너지 분자(예: ATP)에서 기질 분자로의 인산염 부분 전달을 매개한다.인산화물 결합은 높은 수준의 에너지를 포함하고 있기 때문에 이 반응을 안정시키기 위해 키나아제들이 필요하다.키나아제들은 활성 부위 내에서 기질과 포스포릴기의 방향을 적절하게 잡아 반응 속도를 증가시킨다.또한 일반적으로 양전하 아미노산 잔기를 사용하여 음전하 인산기와 상호작용하여 전이 상태를 정전적으로 안정화한다.또는 일부 키나아제들은 활성 부위에서 결합 금속 보조 인자를 이용하여 인산염기를 배위시킨다.단백질 키나아제들은 ATP를 [6]위치시키거나 가수분해하는 하나 이상의 촉매 아미노산의 진화적 손실을 반영하여 촉매 활성(카노닉) 또는 유사키나아제로 분류될 수 있다.그러나 신호 출력과 질병 관련성 측면에서 키나아제 및 유사키나아제 모두 인간 세포에서 중요한 신호 조절제이므로 키나아제가 매우 중요한 약물 [7]표적이 된다.

키나아제들은 신호를 전송하고 세포 내의 복잡한 과정을 조절하기 위해 광범위하게 사용된다.분자의 인산화 작용은 분자의 활동을 강화하거나 억제하고 다른 분자와 상호작용하는 능력을 조절합니다.다양한 키나아제들이 다른 조건이나 신호에 반응할 수 있기 때문에 포스포릴 그룹의 추가와 제거는 세포에 조절 수단을 제공합니다.기능 상실을 초래하는 키나아제 돌연변이는 백혈병과 신경아세포종, 교아세포종,[9] 척추신경실조증(타입 14), 무감마글로불리나혈증의 형태, 그리고 많은 [10]다른 것들을 포함하여 사람에게 암과 질병을 일으킬[8] 수 있다.

이력 및 분류

ATP를 사용하여 다른 단백질의 인산화를 촉매하는 것으로 인식된 첫 번째 단백질은 1954년 유진 P. 케네디가 카제인의 인산화를 촉매하는 간 효소를 설명했을 때 관찰되었습니다.1956년 에드먼드 H. 피셔와 에드윈 G. 크렙스는 포스포릴라아제 a와 포스포릴라아제 b 사이의 상호 변환이 포스포스포스포릴화와 탈인산에 [11]의해 매개된다는 것을 발견했다.포스포릴기를 포스포릴라아제 b로 전달하여 포스포릴라아제 a로 변환한 키나제는 포스포릴라아제 키나아제라고 명명되었다.수년 후, 단백질 키나제 A(PKA)가 포스포릴라아제 키나제를 인산화시키는 키나제 캐스케이드의 첫 번째 예가 확인되었다.동시에 PKA가 글리코겐 합성효소를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 억제를 초래한 인산화 현상의 첫 번째 사례였다.1969년, 레스터 리드는 피루브산 탈수소효소가 인산화에 의해 불활성화된다는 것을 발견했고, 이 발견은 인산화가 글리코겐 대사 이외의 다른 대사 경로에서 조절 수단으로 작용할 수 있다는 첫 번째 단서였다.같은 해에, Tom Langan은 PKA가 히스톤 H1을 인산화한다는 것을 발견했는데, 이것은 인산화가 비효소성 단백질을 조절할 수 있다고 제안했다.1970년대는 칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 발견과 단백질이 하나 이상의 아미노산 잔류물에서 인산화 될 수 있다는 발견을 포함했다.1990년대는 "단백질 키나제 캐스케이드의 10년"으로 묘사될 수 있다.이 기간 동안 MAPK/ERK 경로, JAK 키나제(단백질 티로신 키나제 패밀리) 및 PIP3 의존성 키나제 캐스케이드가 발견되었다.[12]

키나아제는 단백질 키나아제, 지질 키나아제, 탄수화물 키나아제 등 기질에 따라 크게 분류된다.키나아제들은 박테리아에서 곰팡이, 벌레, [13]포유류까지 다양한 종에서 발견될 수 있다.500개 이상의 다른 키나아제들이 [3]인간에게서 확인되었다.그들의 다양성과 신호 전달에서의 역할은 그들을 흥미로운 연구 대상으로 만듭니다.다양한 다른 키나아제들은 지질, 탄수화물, 아미노산, 뉴클레오티드와 같은 작은 분자에 신호를 전달하거나 대사 경로를 위해 그것들을 프라이밍하기 위해 작용합니다.특정 키나아제들은 종종 그들의 기질을 따서 명명된다.단백질 인산화효소는 종종 여러 개의 기질을 가지며, 단백질은 하나 이상의 특정 키나제를 위한 기질로 작용할 수 있다.이러한 이유로 단백질 키나아제들은 그들의 활성을 조절하는 것에 기초해 명명된다(즉, 칼모듈린 의존성 단백질 키나제).때때로 그들은 몇 가지 동질효소 형태가 있기 때문에 범주로 더 세분화된다.예를 들어 I형 및 II형 고리형 AMP 의존성 단백질 키나아제에는 동일한 촉매 서브유닛이 있지만 고리형 [14]AMP와 결합하는 다른 조절 서브유닛이 있습니다.

단백질인산화효소

신호 전달 경로의 개요.관련된 단백질의 대부분은 단백질 키나아제(MAPK, JAK 등)와 지질 키나아제(PI3K 등)를 포함한 키나아제이다.
주요 기사: 단백질 키나아제

단백질 인산화효소는 단백질의 세린, 트레오닌, 티로신 또는 히스티딘 잔기에 인산화함으로써 단백질에 작용한다.인산화 작용은 많은 방법으로 단백질의 기능을 바꿀 수 있다.단백질의 활성을 증가시키거나 감소시키거나 안정시키거나 파괴 표시를 하거나 특정 세포 구획 내에서 위치를 파악하고 다른 단백질과의 상호작용을 시작하거나 방해할 수 있습니다.단백질 인산화효소는 모든 인산화효소의 대부분을 차지하며 널리 [15]연구되고 있다.이러한 키나아제들은 포스파타아제들과 함께 단백질과 효소 조절과 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 한다.

세포가 생물학적 조절을 하는 다른 방법에 대해 생각할 때 공통적인 혼란의 지점이 발생한다.세포단백질이 겪을 수 있는 공유가변성의 예는 셀 수 없이 많지만, 인산화효과는 몇 안 되는 가역적 공유가변성 중 하나이다.이것은 단백질의 인산화가 조절적이라는 근거를 제공했다.단백질 기능을 조절할 수 있는 잠재력은 알로스테릭 제어에 의해 제공되는 조절 외에 단백질을 공유적으로 변형할 수 있는 많은 방법이 있다는 것을 고려할 때 엄청나다.그의 홉킨스 메모리얼 강연에서 에드윈 크렙스는 알로스테릭 제어가 세포 내부에서 발생하는 신호에 반응하도록 진화한 반면, 인산화 작용은 세포 밖에서 일어나는 신호에 반응하도록 진화했다고 주장했다.이 생각은 원핵 세포에 비해 진핵 세포에서 단백질의 인산화 현상이 훨씬 더 자주 일어난다는 사실과 일치합니다. 왜냐하면 더 복잡한 세포 유형이 더 넓은 신호 [14]배열에 반응하도록 진화했기 때문입니다.

사이클린 의존성 키나아제

사이클린 의존성 키나아제(CDK)는 세포 주기 조절에 관여하는 여러 다른 키나아제들의 그룹이다.그들은 세린이나 트레오닌 잔기에 있는 다른 단백질을 인산화하지만,[16] CDK는 활성화되기 위해 먼저 사이클린 단백질에 결합해야 한다.특정 CDK와 사이클린의 다른 조합이 세포 주기의 다른 부분을 표시합니다.또한 CDK의 인산화 상태는 다른 키나아제(예: CDK 활성화 키나제)와 포스파타아제(예: Cdc25)[17]에 의해 조절되기 때문에 CDK의 인산화 상태 또한 활성에 중요하다.일단 CDK가 활성화되면, 그들은 그들의 활동을 변화시키기 위해 다른 단백질을 인산화시키고, 이것은 세포 주기의 다음 단계에 필요한 사건들로 이끈다.CDKs는 세포 주기 조절에서 그들의 기능으로 가장 잘 알려져 있지만, 또한 전사, 대사, 그리고 다른 세포 [18]사건에서도 역할을 한다.

CDK의 돌연변이는 세포 분열을 조절하는 데 중요한 역할을 하기 때문에 암세포에서 종종 발견된다.이러한 돌연변이는 세포의 통제되지 않은 성장을 유도하고, 세포 주기 전체를 반복적으로 빠르게 [19]통과합니다.CDK 돌연변이는 림프종, 유방암, 췌장종양, 폐암에서 발견된다.따라서 CDK의 억제제는 일부 [19]암의 치료제로 개발되어 왔다.

미토겐활성화단백질인산화효소

주요 기사:미토겐활성화단백질인산화효소

MAP 키나아제(MAPKs)는 다양한 세포 외 성장 신호에 반응하는 세린/트레오닌 키나아제 계열이다.예를 들어 성장호르몬, 표피성장인자, 혈소판유래성장인자 및 인슐린은 모두 MAPK 경로를 관여시킬 수 있는 승모판원 자극으로 간주됩니다.수용체 수준에서 이 경로의 활성화는 Ras GTPase가 GTP와 GDP를 교환하는 신호 캐스케이드를 시작합니다. 다음으로 Ras는 MEK(MAPKK)를 활성화하는 Raf 키나제(MAPKK라고도 함)를 활성화시킵니다.MEK는 MAPK(ERK라고도 함)를 액티브하게 합니다.이러한 MAPK는 문자 변환과 변환을 규제할 수 있습니다.RAF와 MAPK는 모두 세린/트레오닌 인산화효소인 반면, MAPKK는 티로신/트레오닌 키나아제이다.

다양한 승모판 유발 신호는 MAPK 경로를 관여시키고 키나제 캐스케이드를 통해 세포 성장과 분화를 촉진한다.

MAPK는 전사인자를 직간접적으로 규제할 수 있습니다.주요 전사 대상에는 ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB 및 MyC 맵도 번역에 의해 조절될 수 있습니다.또한 Ras, Sos 및 EGF 수용체 [20]자체를 포함한 MAPK 시그널링 캐스케이드 상류 부분의 성분을 인산화시킬 수 있다.

MAPK 경로의 발암 가능성은 임상적으로 중요하다.그것은 통제되지 않은 성장과 그에 따른 종양 형성을 초래할 수 있는 세포 과정에 관여한다.이 경로 내의 돌연변이는 세포 분화, 증식, 생존 및 세포자멸에 대한 조절 효과를 변화시키며, 이 모든 것은 다양한 형태의 [20]암에 관련된다.

지질인산화효소

지질인산화효소는 세포 내에서 혈장막뿐만 아니라 기관막에서도 지질을 인산화한다.인산기가 추가되면 지질 반응도와 국부화가 변화하고 신호 전송에 사용될 수 있습니다.

포스파티딜이노시톨인산화효소

다음 항목도 참조하십시오.포스파티딜이노시톨인산인산화효소
수용체 리드에 대한 인슐린 결합은 PI3 키나제가 PI 지질을 인산화 할 수 있는 막에 도킹할 수 있게 한다.

포스파티딜이노시톨키나아제는 포스파티딜이노시톨종을 인산화하여 포스파티딜이노시톨3,4-비스인산(PI), 포스파티딜이노시톨3,4-트리인산(PIP)3 및 포스파티딜이노시톨3-인산(PIP3) 등의2 종을 생성한다.키나아제에는 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K), 포스파티딜이노시톨-4-인산 3-키나아제 및 포스파티딜이노시톨-4,5-이인산 3-키나아제가 포함된다.포스파티딜이노시톨의 인산화 상태는 인슐린 신호 전달 경로와 같은 세포 신호 전달에 중요한 역할을 하며, 또한 세포 내막증, 세포 외막증 및 기타 교통 [21][22]사건에도 역할을 한다.PI3K와 같은 이러한 키나아제들의 돌연변이는 암이나 인슐린 [23]저항성으로 이어질 수 있다.

키나아제 효소는 이노시톨 하이드록실기를 더 친핵적으로 만들어 반응 속도를 증가시키고,[24] 종종 아미노산 잔기의 곁사슬을 일반적인 염기로 작용하고 아래 메커니즘에서 볼 수 있듯이 하이드록실기를 탈양성자화한다.여기서 아데노신3인산(ATP)과 포스파티딜이노시톨의 반응을 배위한다.최종 결과는 아데노신 이인산(ADP)뿐만 아니라 포스파티딜이노시톨-3-인산이다.효소는 또한 이노시톨 그룹뿐만 아니라 ATP 분자의 방향을 적절하게 잡아 반응을 더 빨리 진행하도록 도울 수 있습니다.금속 이온은 종종 이 목적을 [24]위해 조정됩니다.

포스파티딜이노시톨-3인산화효소 메커니즘.ATP와 포스파티딜이노시톨은 일반 염기 [24]B의 도움을 받아 포스파티딜이노시톨-3-인산과 ADP를 형성하기 위해 반응한다.

스핑고신인산화효소

스핑고신 키나제(SK)는 스핑고신의 스핑고신-1-인산(S1P)으로의 전환을 촉매하는 지질 키나제이다.스핑고지질은 어디에나 있는 막지질이다.활성화 시, 스핑고신 키나제는 세포질에서 혈장막으로 이동하며, 여기서 γ인산(마지막 또는 말단 인산염)을 ATP 또는 GTP에서 스핑고신으로 전달한다.S1P 수용체는 GPCR 수용체이므로 S1P는 G단백질 시그널링을 조절하는 능력이 있다.생성된 신호는 ERK, Rho GTPase, Rac GTPase, PLC 및 AKT/PI3K와 같은 세포 내 이펙터를 활성화할 수 있습니다.그것은 또한 세포 내부의 표적 분자에 영향을 미칠 수 있다.S1P는 HDAC의 히스톤탈아세틸화효소 활성을 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다.반면 탈인산화 스핑고신은 세포자멸을 촉진하기 때문에 세포의 운명을 결정하는 역할을 하기 때문에 SK의 조절을 이해하는 것이 중요하다.과거 연구에 따르면 SK는 세포 증식을 촉진하기 때문에 암세포 성장을 지속할 수 있으며 SK1(SK의 특정 유형)은 특정 유형의 암에서 높은 농도로 존재한다.

포유류의 세포에는 SK1과 SK2라는 두 가지 키나아제가 존재한다.SK1은 SK2에 비해 구체적이고 표현 패턴도 다르다.SK1은 폐, 비장, 백혈구 세포에서 발현되고, SK2는 신장 세포와 간 세포에서 발현된다.세포의 생존, 증식, 분화, 그리고 염증에 이 두 가지 키나아제들의 관여는 그들을 화학요법 [25]치료의 유력한 후보자로 만듭니다.

탄수화물 키나아제

Glycolysis includes four phosphorylations, two that create ATP from ADP and two that use ATP and converting it into ADP. Glycolysis is the first step of metabolism and includes ten reaction ultimately resulting in one glucose molecule producing two pyruvate molecules

많은 포유동물들에게 탄수화물은 매일 필요한 열량의 많은 부분을 제공합니다.올리고당으로부터 에너지를 수확하기 위해서는 먼저 단당류로 분해하여 신진대사에 들어가야 합니다.키나아제는 거의 모든 대사 경로에서 중요한 역할을 한다.왼쪽 그림은 해당과정의 두 번째 단계를 나타내며, 키나아제에 의해 촉매되는 두 가지 중요한 반응을 포함합니다.1,3 비스포스포글리세린산염의 무수 결합은 불안정하고 에너지가 높으며, 1,3-비스포스포글리세린산인산화효소는 3-포스포글리세린산염과 ATP를 생성하는 반응을 수행하기 위해 ADP가 필요하다.해당과정의 마지막 단계에서 피루브산인산화효소는 포스포에놀피루브산에서 ADP로 포스포릴기를 전달하여 ATP와 피루브산을 생성한다.

헥소키나제는 포도당이 세포에 처음 들어갔을 때 포도당을 이용하는 가장 일반적인 효소이다.ATP의 γ인산을 C6 위치로 전달하여 D-포도당을 포도당 6-인산으로 변환한다.이것은 음전하로 인해 포도당을 세포 안에 가두기 때문에 해당과정의 중요한 단계이다.포도당은 탈인산화 형태로 막 위를 [26]매우 쉽게 왔다 갔다 할 수 있다.헥소키나아제 유전자의 돌연변이는 비영웅성 용혈성 [27]빈혈을 일으킬 수 있는 헥소키나아제 결핍을 초래할 수 있다.

포스포프룩토키나아제(PFK)는 과당-6-인산의 과당-1,6-이인산으로의 전환을 촉매하며 해당과정의 조절에서 중요한 지점이다.높은 수준의 ATP+, H 및 구연산염은 PFK를 억제한다.구연산염 수치가 높으면 해당과정이 최적의 속도로 기능하고 있음을 의미한다.높은 수치의 AMP는 PFK를 자극합니다.운동불내증으로 이어지는 글리코겐 저장성 질환인 타루이병은 PFK 유전자의 돌연변이가 [28]활성을 떨어뜨리기 때문이다.

기타 키나아제

리보플라빈인산화효소(리보플라빈인산화효소)의 활성부위 - FMN(왼쪽)과 ADP(오른쪽)PDB ID: 1N07의 [29]좌표.

키나아제들은 단백질, 지질, 탄수화물 외에 많은 다른 분자에 작용합니다.뉴클레오시드-인산 키나아제 및 뉴클레오시드-이인산 키나아제 [30]등 뉴클레오티드 간 변환에 관여하는 것을 포함한 뉴클레오티드(DNA 및 RNA)에 작용하는 것이 많다.키나아제 기질인 다른 작은 분자에는 크레아틴, 포스포글리세린산, 리보플라빈, 디히드록시아세톤, 시키마이트, 그리고 많은 다른 것들이 포함된다.

리보플라빈인산화효소

주요 기사: 리보플라빈인산화효소

리보플라빈인산화효소는 리보플라빈의 인산화를 촉매하여 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN)를 생성한다.그것은 리보플라빈이 ATP [31]분자에 결합하기 전에 키나제에 결합해야 하는 질서 있는 결합 메커니즘을 가지고 있다.2가의 양이온은 뉴클레오티드를 [31]조정하는 데 도움을 준다.일반적인 메커니즘은 다음 그림에 나와 있습니다.

리보플라빈인산화효소 메커니즘.

FMN은 중요한 보조인자이므로 리보플라빈 키나제는 세포에서 중요한 역할을 한다.FMN은 또한 많은 신진대사를 포함한 많은 효소에 의해 사용되는 산화환원 보조인자인 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD)의 전구체이다.실제로 리보플라빈의 FMN으로의 인산화와 FMN에서 FAD로의 반응을 [32]모두 수행할 수 있는 효소가 있다.리보플라빈인산화효소는 뇌졸중을 예방하는데 도움을 줄 수 있으며, [33]향후 치료제로 사용될 수 있다.쥐를 [34]대상으로 연구했을 때 감염에도 관여한다.

티미딘인산화효소

주요 기사:티미딘인산화효소

티미딘인산화효소는 뉴클레오시드의 인산화 작용을 담당하는 많은 뉴클레오시드 키나아제 중 하나이다.티미딘을 인산화하여 티미딘 일인산(dTMP)을 생성한다.이 키나제는 아래와 같이 ATP 분자를 사용하여 티미딘에 인산염을 공급한다.티미딘 키나아제뿐만 아니라 다른 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 키나아제에 의해 한 뉴클레오티드에서 다른 뉴클레오티드로 인산염의 전달은 서로 다른 뉴클레오티드의 수준을 조절하는 데 도움을 준다.

티미딘 키나제에 의해 촉매되는 전반적인 반응.

dTMP 분자 생성 후, 또 다른 키나제인 티미딜산 키나제는 dTMP에 작용하여 2인산 형태인 dTDP를 생성할 수 있다.뉴클레오시드2인산인산화효소는 DNA 합성에 사용되는 티미딘3인산, dTTP의 생산을 촉매한다.이 때문에 티미딘인산화효소 활성은 세포주기와 밀접하게 관련되어 있으며 임상화학에서 [35]종양마커로 사용된다.따라서 환자의 [36]예후를 예측하는 데 사용될 수 있습니다.티미딘 키나제 유전자에 돌연변이가 있는 환자들은 [37]유아기에 사망에 이르는 질병인 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군을 가지고 있을 수 있다.

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레퍼런스

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