뉴렉신

Neurexin
뇌렉신과
식별자
기호.NRXN1_fam
멤브롬15
뉴렉신 1
알파-뉴렉신 1의 3차원 리본 다이어그램
식별자
기호.NRXN1
NCBI 유전자9378
HGNC8008
OMIM600565
RefSeqNM_001135659.1
유니프로트Q9ULB1
기타자료
로커스Chr. 2 p16.3
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
뉴렉신 2
식별자
기호.NRXN2
NCBI 유전자9379
HGNC8009
OMIM600566
RefSeqNM_015080
유니프로트P58401
기타자료
로커스Chr. 11 q13.1
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
뉴렉신 3
식별자
기호.NRXN3
NCBI 유전자9369
HGNC8010
OMIM600567
RefSeqNM_001105250
유니프로트Q9HDB5
기타자료
로커스Chr. 14 q31
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구조물들스위스 모델
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노이렉신
식별자
유기체노랑초파리
기호.Nrx-IV
엔트레즈39387
RefSeq (mRNA)NM_168491.3
RefSeq(Prot)NP_524034.2
유니프로트Q94887
기타자료
염색체3L: 12.14 - 12.15 Mb
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로
노이렉신
식별자
유기체무스쿨루스
기호.Nrxn1
엔트레즈18189
RefSeq (mRNA)NM_177284.2
RefSeq(Prot)NP_064648.3
유니프로트Q9CS84
기타자료
염색체17: 90.03 - 91.09Mb
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구조물들스위스 모델
도메인인터프로

뉴렉신(NRXN)은 시냅스에서 뉴런을 연결하는 역할을 하는 시냅스 전 세포 부착 단백질 계열입니다.[1] 그들은 대부분 시냅스 전 막에 위치하고 단일 막횡단 영역을 포함합니다. 세포외 도메인은 시냅스 간극의 단백질, 특히 뉴로라이진과 상호작용하는 반면, 세포내 세포질 부분은 세포외막증과 관련된 단백질과 상호작용합니다.[2] 뉴렉신과 뉴로리진은 "악수"를 하여 두 뉴런 사이의 연결과 시냅스의 생성을 초래합니다.[3] 뉴렉신은 시냅스를 가로질러 신호 전달을 매개하고, 시냅스 특이성에 의해 신경망의 특성에 영향을 미칩니다.[4] 뉴렉신은 시냅스 전 수용체와 결합하여 대량의 신경전달물질 방출을 유도하는 검은 과부거미 독의 척추동물 특이적 독소인 α-라트로톡신의 수용체로 발견되었습니다.[5] 인간의 경우, 뉴렉신을 암호화하는 유전자의 변화는 자폐증과 투렛 증후군과 조현병과 같은 다른 인지 질환과 관련이 있습니다.[5]

구조.

포유류에서 뉴렉신은 상류 알파(α)와 하류 베타(β)의 두 가지 프로모터에 의해 조절되는 세 가지 다른 유전자(NRXN1, NRXN2, NRXN3)에 의해 암호화되어 알파-뉴렉신 1-3(α-뉴렉신 1-3)과 베타-뉴렉신 1-3(β-뉴렉신 1-3)이 생성됩니다.[6] 또한 α-neurexin의 5개 부위와 β-neurexin의 2개 부위에 대체 스플라이스가 있으며, 2000개 이상의 스플라이스 변이체가 가능하여 시냅스 특이성을 결정하는 역할을 시사합니다.[7]

암호화된 단백질은 축삭 유도 및 시냅스 생성에 관여하는 다른 단백질인 라미닌, 슬릿 및 아그린과 구조적으로 유사합니다.[7] α-뉴렉신과 β-뉴렉신은 세포 내 도메인은 동일하지만 세포 외 도메인은 다릅니다. α-뉴렉신의 세포외 도메인은 각각 LNS (라미닌, 뉴렉신, 성호르몬 결합 글로불린) – EGF (중피 성장 인자) – LNS 도메인을 포함하는 3개의 뉴렉신 반복으로 구성됩니다. N1α는 뉴로리진과 GABA 수용체를 포함한 다양한 리간드에 결합하지만,[2] 모든 수용체 유형의 뉴런은 뉴로렉신을 발현합니다. β-뉴렉신은 하나의 LNS 도메인만을 포함하는 α-뉴렉신의 더 짧은 버전입니다.[8] β-뉴렉신(시냅틱 전 위치)은 뉴로리긴(시냅틱 후 위치)의 수용체 역할을 합니다. 또한 β-Neurexin도 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.[9]

두 가지 유형의 뉴렉신의 짧은 세포내 섹션의 C 말단은 시냅토타그민 및 CASK 및 Mint의 PDZ(시냅틱 후 밀도(PSD)-95/discs large/zona-occludens-1) 도메인에 결합합니다. 이러한 상호작용은 세포 내 시냅스 소포와 융합 단백질 사이의 연결을 형성합니다.[10] 따라서 뉴렉신은 시냅스 전 및 시냅스 후 기계를 조립하는 데 중요한 역할을 합니다.

트랜스-시냅스, 세포외 LNS 도메인은 3개의 스플라이스 삽입물을 운반하는 루프에 의해 형성된 기능적 영역인 초가변 표면을 가지고 있습니다.[2] 이 영역은 조정된 Ca2+ 이온을 둘러싸고 뉴로리진 결합 부위이며,[10] 화학적 시냅스의 접합부에서 뉴로렉신-뉴로리진2+ Ca 의존성 복합체를 생성합니다.[11]

식과 기능

뉴렉신은 뉴런에 광범위하게 분포하고 뉴런이 성숙함에 따라 시냅스 전 말단에 집중됩니다. 이 위치에서의 기능이 아직 밝혀지지 않았지만 췌장 베타 섬 세포에서도 발견되었습니다.[4] 뉴렉신과 뉴로리진 사이에는 시냅스 횡단 대화가 존재합니다.[12] 이 양방향 트리거는 시냅스의 형성을 돕고 신경 네트워크를 수정하는 핵심 구성 요소입니다. 이들 단백질 중 어느 하나의 과발현은 시냅스 형성 부위의 증가를 유발하고, 따라서 뉴렉신이 시냅스 생성에 기능적 역할을 한다는 증거를 제공합니다.[8] 반대로, β-neurexin 상호작용의 차단은 흥분성 및 억제성 시냅스의 수를 감소시킵니다. 뉴렉신이 정확히 어떻게 시냅스의 형성을 촉진하는지는 명확하지 않습니다. 한 가지 가능성은 축적되는 시냅스 소포를 가두어 안정화시키는 β-neurexin의 꼬리 끝에 액틴이 중합되는 것입니다. 이것은 β-뉴렉신의 작은 군집이 더 많은 β-뉴렉신과 스캐폴딩 단백질을 모집하여 큰 시냅스 접착 접촉을 형성하는 정방향 공급 주기를 형성합니다.[8]

Neurexin 바인딩 파트너

뉴렉신-뉴렐리진 결합

뉴렉신과 뉴로라이진 사이의 트랜스-시냅틱 대화는 NMDA 수용체, CASK 및 시냅스가 존재하는 데 필요한 스캐폴딩 단백질 및 기타 시냅스 요소를 모집하여 시냅스 전후 기계의 배치를 조직합니다.

뉴럴라이진에 대한 뉴럴라이진의 다양한 조합과 뉴럴라이진과 뉴럴라이진 유전자의 대체 스플라이싱은 뉴럴라이진과 뉴럴라이진 사이의 결합을 제어하여 시냅스 특이성을 추가합니다.[8] 뉴렉신은 단독으로 시냅스 후 세포의 신경 리진을 수지상 표면으로 모집할 수 있으며, 이로 인해 군집화된 신경전달물질 수용체 및 기타 시냅스 후 단백질 및 기계가 생성됩니다. 그들의 뉴로리진 파트너는 뉴렉신을 모집함으로써 시냅스 전 말단을 유도할 수 있습니다. 따라서 시냅스 형성은 이러한 단백질에 의해 어느 방향으로든 유발될 수 있습니다.[10] 뉴로리진과 뉴렉신은 또한 뉴로리진 연결을 사용하여 글루타머틱(흥분적) 시냅스 및 GABAergic(억제적) 접촉의 형성을 조절할 수 있습니다. 이러한 접촉을 조절하는 것은 neurexin-neuroligin 결합이 시냅스 입력의 균형을 [7]맞추거나 흥분성과 억제성 접촉의 최적 비율을 유지할 수 있음을 시사합니다.

추가 상호작용 파트너

Dystroglycans

뉴렉신은 뉴로리진에만 결합하는 것이 아닙니다. 뉴렉신의 추가 결합 파트너는 디스트로글리칸입니다.[10] 디스트로글리칸은 Ca 의존성이며2+ 스플라이스 삽입물이 없는 LNS 도메인의 α-뉴렉신에 우선적으로 결합합니다. 생쥐에서 디스트로글리칸의 결손은 근육이영양증과 유사한 장기 강화 장애 및 발달 이상을 유발하지만 기저 시냅스 전달은 정상입니다.

뉴로엑소필린

시냅스 간극에서 Neurexin과 결합 파트너의 표현

뉴로엑소필린은 또한 뉴렉신과 결합하는 것으로 알려져 있으며 시냅스 틈에 존재하지만 막에 결합되지는 않습니다.[10][13]뉴로엑소필린은 Ca-비의존적이며2+ 두 번째 LNS 도메인의 α-뉴렉신에만 독점적으로 결합합니다. 뉴로엑소필린 녹아웃 마우스의 놀란 반응 증가와 운동 협응 장애는 뉴로엑소필린이 특정 회로에서 기능적 역할을 한다는 것을 나타냅니다.[10]

라트로필린류

라트로필린은 시냅스 후 막에 존재하는 접착 G 단백질 결합 수용체입니다.[13] 쥐에 라트로필린이 없으면 피라미드 뉴런에서 흥분성 시냅스의 손실이 발생했습니다.[14] 뉴렉신과 결합하는 동안 라트로필린은 들어오는 축삭에 대한 시냅스 후 인식 분자로 작용하는 것으로 나타났습니다.[13]

소뇌

소뇌는 시냅스 틈새로 분비되는 작은 단백질로, 다른 소뇌와 결합하여 두 개의 뉴렉신과 결합하는 육량체를 형성합니다.[15] 소뇌는 시냅스 후 측의 GluD1과 GluD2에 결합하는 반면, 뉴렉신은 시냅스 전에 결합합니다. GluD1 및 GluD2는 이온성 글루타메이트 수용체와 상동성이지만 글루타메이트 수용체 대신 접착 분자로 기능합니다.[13] 뇌 전체에 존재함에도 불구하고, 그들의 기능은 그들의 이름을 딴 구조인 소뇌 내에서만 알려져 있습니다. 소뇌에서 제거되면 병렬 섬유 시냅스의 감소가 관찰되고 이 모든 시냅스의 절반이 손실됩니다.[16] 소뇌 밖에서 소뇌의 기능은 여전히 명확하지 않습니다.

LRRTMs

LRRTM은 시냅스 후 단백질로 뉴리진과 같은 Ca2+ 도메인에서 뉴리진과 결합합니다.[4] 또한 LRRTM이 AMPA 수용체에 결합하는 것으로 밝혀졌습니다.[13] 이것이 LRRTM이 존재하지 않을 때 흥분 신호의 손실을 일으키는 것으로 여겨집니다.[17] LRRTM이 가장 친화력이 높은 뉴렉신과 결합하는 결합 파트너임에도 불구하고 여전히 많은 것이 알려져 있지 않습니다.[18]

C1q1s

C1Q1의 구조는 소뇌의 구조와 유사한데, 소뇌는 자신의 여러 사본과 결합하여 분비되는 작은 단백질이기 때문입니다.[13] 시냅스 간극에 있는 동안 C1q1은 시냅스 전 측의 뉴렉신과 또 다른 접착 G 단백질 결합 수용체인 BAI3를 결합합니다. c1q1의 삭제는 일반적으로 상승 섬유 및 흥분 신호의 손실을 유발합니다.[19] C1q1은 전두엽 피질, 편도체, 소뇌 및 잠재적으로 더 많은 것을 포함한 뇌 전체에서 광범위하게 발견됩니다.[20]

종분포

뉴렉신과의 구성체는 포리페라(송곳니), 크니다리아(젤리피쉬), 크테노포라(콤 젤리)와 같은 기초 메타조아를 포함한 모든 동물에서 발견됩니다. 포리페라에는 시냅스가 없어서 이 유기체들에서 그 역할이 불분명합니다.

α-뉴렉신의 상동체는 Drosophila, Caenorhabditis elegans, 꿀벌 및 Aplysia를 포함한 여러 무척추동물 종에서도 발견되었습니다.[12] Drosophila melanogaster에서 NRXN 유전자(단 하나의 α-neurexin)는 글루타머틱 신경근육 접합부의 조립에 중요하지만 훨씬 간단합니다.[6] 곤충의 기능적 역할은 척추동물의 기능적 역할과 비슷할 가능성이 높습니다.[21]

시냅스 성숙에서의 역할

뉴렉신과 뉴로라이진은 시냅스 성숙과 시냅스 강도의 적응에 활성이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 녹아웃 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 트랜스-시냅틱 결합팀은 시냅스 부위의 수를 증가시키는 것이 아니라 오히려 기존 시냅스의 강도를 증가시키는 것으로 나타났습니다.[12] 쥐에서 뉴렉신 유전자의 삭제는 시냅스 기능을 크게 손상시켰지만 시냅스 구조를 바꾸지는 못했습니다. 이는 특정 전압 게이트 이온 채널의 손상에 기인합니다. 뉴로리진과 뉴렉신은 시냅스 형성에 필요하지 않지만 적절한 기능을 위한 필수 성분입니다.[12]

임상적 중요성 및 적용

최근 연구들은 신경독과 신경리진을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 조현병, 정신 지체와 같은 인지 장애의 스펙트럼과 연결시킵니다.[5][22] 인지 질환은 모든 회로의 모든 시스템의 손상보다는 회로의 시냅스 부분군의 미묘한 변화를 특징으로 하기 때문에 여전히 이해하기 어렵습니다. 이러한 미묘한 시냅스 변화는 회로에 따라 다른 신경학적 증상을 유발하여 다른 질병을 분류할 수 있습니다. 인지 장애와 이러한 돌연변이 사이의 관계에 대한 반론이 존재하며, 이러한 인지 장애를 생성하는 근본적인 메커니즘에 대한 추가 조사를 촉발합니다.

자폐증

자폐증은 종종 제한적이고 반복적인 행동 패턴을 포함하는 사회적 행동과 의사소통의 질적 결함을 특징으로 하는 신경 발달 장애입니다.[23] 여기에는 아동 분해 장애(CDD), 아스퍼거 증후군(AS) 및 만연한 발달 장애(PDD-NOS)의 세 가지 장애의 하위 집합이 포함됩니다. ASD 환자의 적은 비율이 뉴로리진-뉴렉신 세포 접착 분자를 암호화하는 유전자에 단일 돌연변이를 가지고 있습니다. 뉴렉신은 뉴렉신 결손이 있는 개인의 광범위한 신경 발달 표현형에서 강조되는 바와 같이 시냅스 기능과 연결성에 중요합니다.[22] 이것은 뉴렉신 삭제가 ASD의 위험을 증가시킨다는 강력한 증거를 제공하고, 자폐증 기원의 가능한 부위로서 시냅스 기능 장애를 나타냅니다.[24] Steven Clapcote et al. 의 α-neurexin II (Nrxn2α) KO 마우스 실험은 마우스의 자폐증 관련 행동의 발생에 있어서 Nrxn2α의 손실에 대한 인과적 역할을 증명합니다.[25]

조현병

조현병은 여러 유전자와 그 발생에 관련된 환경 노출이 있는 쇠약한 신경 정신 질환입니다.[26] NRXN1 유전자의 삭제가 조현병의 위험을 높인다는 연구 결과가 추가로 나왔습니다.[27] 복제 수 변이체(CNV)로 알려진 마이크로 수준의 유전체 복제 및 삭제는 종종 신경 발달 증후군의 기초가 됩니다. 게놈 전체 스캔은 조현병 환자가 하나 이상의 유전자를 삭제하거나 복제한 드문 구조적 변이체를 가지고 있음을 시사합니다.[26] 이러한 연구는 위험 증가만을 나타내기 때문에 인지 질환의 발생에 대한 근본적인 메커니즘을 밝히기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다.[28]

지적장애와 투렛증후군

조현병과 유사하게 지적장애와 투렛증후군도 NRXN1 결손과 관련이 있다는 연구 결과가 나왔습니다.[5][26] 최근 연구에 따르면 NRXN 유전자 1-3은 생존에 필수적이며 신경 발달에 있어 서로 중추적이고 중복적인 역할을 합니다. 이 유전자들은 독립적인 유전체 재배열에 의해 투렛 증후군에서 직접적으로 파괴되었습니다.[29] 또 다른 연구는 NLGN4 돌연변이가 광범위한 신경 정신 질환과 연관될 수 있으며 보균자가 가벼운 증상으로 영향을 받을 수 있음을 시사합니다.[30]

참고 항목

참고문헌

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