유전자 복제

Gene duplication

유전자 복제(또는 염색체 복제 또는 유전자 증폭)는 분자 진화 중에 새로운 유전 물질이 생성되는 주요 메커니즘이다.그것은 유전자를 포함하는 DNA 영역의 복제로 정의될 수 있다.유전자 복제는 이기적인 유전 요소에 의한 우연한 포획을 통해서뿐만 아니라 DNA 복제와 복구 기계에서 여러 유형의 오류의 산물로 발생할 수 있다.유전자 복제의 일반적인 원천은 이소성 재조합, 후전위 이벤트, 유배수성, 다배수성 및 복제 미끄러짐이다.[1]

복제 메커니즘

이소성 재조합

중복은 잘못 정렬된 상동 염색체 사이의 감수 분열 동안 발생하는 불평등 교차라고 불리는 사건에서 발생한다.그 가능성은 두 염색체 사이의 반복적인 요소들의 공유 정도에 따른 함수이다.이 재조합의 산물은 교환 현장에서의 복제와 상호 삭제이다.외부 재조합은 일반적으로 직접적인 반복을 형성하는 중복 중단점의 배열 유사성에 의해 매개된다.트랜스포저블 요소와 같은 반복적인 유전 요소는 재조합을 촉진할 수 있는 하나의 반복적인 DNA 소스를 제공하며, 그것들은 종종 식물과 [2]포유류의 복제 중단점에서 발견됩니다.

복제 이벤트 전후의 염색체 영역 개략도

레플리케이션의 저하

복제 지연은 짧은 유전자 서열의 복제를 생성할 수 있는 DNA 복제의 오류입니다.복제하는 동안 DNA 중합효소는 DNA를 복제하기 시작합니다.복제 과정 중 어느 시점에서, 중합효소는 DNA로부터 분리되어 복제를 멈춘다.중합효소가 DNA 가닥에 다시 부착되면 복제 가닥을 잘못된 위치에 정렬시키고 우연히 같은 부분을 두 번 이상 복제합니다.레플리케이션의 슬립은, 반복적인 시퀀스에 의해서도 촉진되는 경우가 많지만, 몇개의 유사성만을 필요로 합니다.

역이동

주로 L1인 역트랜스포존은 간혹 세포 mRNA에 작용할 수 있다.전사는 DNA로 역전되고 게놈의 임의의 위치에 삽입되어 레트로제인을 생성한다.결과 배열은 보통 인트론이 부족하고 종종 게놈에 통합된 배열인 폴리 배열을 포함합니다.많은 레트로제닉은 그들의 부모 유전자 배열과 비교하여 유전자 조절의 변화를 나타내며, 이것은 때때로 새로운 기능을 낳는다.

무배수성

단일 염색체에서의 비접합이 비정상적인 염색체 수를 야기할 때 이배수가 발생한다.무배수증은 종종 해롭고 포유류의 경우 자연유산으로 이어진다.일부 무배체 개인은 생존할 수 있는데, 예를 들어 인간의 삼출구 21은 다운증후군을 일으킨다.무배수는 종종 유기체에 해로운 방식으로 유전자 양을 변화시킨다; 그러므로, 그것은 모집단을 통해 확산될 것 같지 않다.

다배체

다배체 또는 전체 게놈 복제는 감수분열 중에 전체 게놈의 추가 복사를 초래하는 비접합의 산물이다.다배체는 식물에서 흔히 볼 수 있지만 동물에서도 발생하며 척추동물의 계통에서 두 번의 전체 게놈 복제(2R 이벤트)가 인간을 [3]이끈다.100mya까지의 반균류 효모에서도 발생하였습니다.[4][5]

전체 게놈 복제 후, 비교적 짧은 기간 동안 게놈 불안정성, 광범위한 유전자 손실, 높은 수준의 뉴클레오티드 치환 및 조절 네트워크 [6][7]재배선이 있습니다.또한, 유전자 용량 효과는 중요한 [8]역할을 한다.따라서, 대부분의 복제는 단기간에 손실되지만,[9] 상당수의 복제는 살아남는다.흥미롭게도, 조절에 관여하는 유전자는 우선적으로 [10][11]유지된다.게다가, 조절 유전자, 특히 Hox 유전자의 보유는 적응적 혁신으로 이어졌다.

일반적으로 짧은 전사 인자 결합 [12][13]모티브의 점 돌연변이에 의해 복제 유전자의 전사 수준에서 빠른 진화와 기능적 차이가 관찰되었다.또한 단백질 인산화 모티브의 급속한 진화는 일반적으로 빠르게 진화하는 본질적으로 무질서한 영역 내에 포함되어 [14]중복 유전자의 생존과 신속한 적응/부기능화에 기여하는 또 다른 요인이다.따라서 유전자 조절(적어도 번역 후 수준)과 게놈 [14]진화 사이에 연관성이 있는 것으로 보인다.

부모 종과 비교하여 염색체 수가 다른 자손들은 종종 비복배체 유기체와 교배할 수 없기 때문에 다배체는 또한 분화의 잘 알려진 원천이다.전체 게놈 복제는 개별 유전자의 상대적인 복용량이 동일해야 하기 때문에 배수체보다 덜 해로운 것으로 생각된다.

진화적 사건으로서

중복 유전자의 진화적 운명

유전자 복제율

게놈의 비교는 유전자 복제가 연구된 대부분의 종에서 흔하다는 것을 보여준다.이는 인간 또는 [17]초파리의 게놈에서[15][16] 가변 복사 번호(복사 번호 변동)로 나타납니다.그러나 이러한 중복 발생률을 측정하는 것은 어려웠다.최근의 연구는 추정과 같은 이용 가능한 최초의 다세포 진핵생물인 C. elegans의 유전자 복제의 게놈 전체 비율에 대한 첫 번째 직접적인 추정치를 산출했다.C. elegans의 유전자 복제율은 10개의−7 복제/유전자/세대, 즉 1,000만 마리의 벌레 개체에서 세대당 하나의 유전자 복제를 갖게 됩니다.이 속도는 이 [18]종에서 뉴클레오티드 부위당 점 돌연변이의 자발적 비율보다 두 배나 더 크다.이전의 (간접) 연구는 박테리아, 드로소필라 및 10 - 10−7/gene/[19][20][21]세대의−3 인간에서 궤적 특이적 복제율을 보고했다.

신기능화

주요 기사:신기능화

유전자 복제는 진화적 혁신을 이끌 수 있는 유전적 참신함의 필수적인 원천이다.복제는 유전자의 중복을 만들어 내는데, 여기서 유전자의 두 번째 복제는 종종 선택적 압력으로부터 자유롭다. 즉, 돌연변이는 숙주 유기체에 해로운 영향을 미치지 않는다.만약 유전자의 한 복사본이 원래 기능에 영향을 미치는 돌연변이를 경험한다면, 두 번째 복사본은 '예비 부품'으로 기능할 수 있고 계속해서 올바르게 기능할 수 있다.따라서 중복 유전자는 기능성 단일 복제 유전자보다 여러 세대에 걸쳐 돌연변이를 빠르게 축적하고, 두 복제 유전자 중 하나가 새롭고 다른 기능을 발달시킬 수 있다.이러한 신기능화의 예로는 빙어과의 중복 소화유전자가 부동유전자로의 명백한 돌연변이와 새로운 뱀독유전자와[22] [23]돼지의 1β-히드록시테스토스테론의 합성이 있다.

유전자 복제는 진화에 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다; 이 입장은 과학계의 구성원들에 의해 100년 [24]이상 유지되어 왔다.Susumu Ohno는 그의 고전 책 "유전자 복제에 의한 진화"에서 이 이론의 가장 유명한 개발자 중 한 명이었다.[25]오노는 유전자 복제가 보편적인 공통 [26]조상의 출현 이후 가장 중요한 진화력이라고 주장했다.주요 게놈 복제 사건은 꽤 흔할 수 있다.효모 게놈 전체가 약 1억 년 [27]전에 복제되었다고 믿어진다.식물은 가장 많은 게놈 복제자이다.예를 들어, 밀은 6개의 게놈을 가지고 있다는 것을 의미하는 육배체이다.

서브기능화

주요 기사: 서브 펑션화

중복 유전자의 또 다른 가능한 운명은 어떤 결함이 다른 유전자에 의해 보완되는 한 두 복제 모두 퇴행성 돌연변이를 축적하는 것이 동등하게 자유롭다는 것이다.이것은 원래 유전자의 기능이 두 복사본 사이에 분포되는 중립적인 "하위 기능화" 또는 DDC([28][29]복제-변성-보완화) 모델로 이어진다.현재 둘 다 중요한 비중복 기능을 수행하므로 두 유전자 모두 손실될 수 없지만, 궁극적으로 둘 다 새로운 기능을 달성할 수 없다.

하위 기능화는 돌연변이가 유해하거나 유익한 효과 없이 축적되는 중립적 과정을 통해 발생할 수 있다.단, 서브기능화는 명확한 적응적 편익과 함께 발생할 수 있습니다.만약 조상 유전자가 다원성이고 두 가지 기능을 수행한다면, 종종 이 두 기능 중 어느 것도 다른 기능에 영향을 미치지 않고는 바뀔 수 없다.이와 같이 조상 기능을 두 개의 다른 유전자로 분할하는 것은 하위 기능의 적응적 전문화를 가능하게 하여 적응적 [30]편익을 제공할 수 있다.

손실

종종 결과 유전체 변이는 레트 유사 증후군이나 펠리제우스-메르즈바허병과 [31]같은 유전자 용량 의존성 신경학적 장애로 이어진다.그러한 해로운 돌연변이는 개체군으로부터 없어질 가능성이 높으며 보존되거나 새로운 기능을 개발하지 않을 것이다.그러나 실제로 많은 중복은 해롭거나 유익하지 않으며, 이러한 중립적 배열은 손실되거나 유전자 표류를 통해 무작위 변동을 통해 모집단으로 확산될 수 있다.

배열된 게놈의 중복 식별

기준 및 단일 게놈 스캔

유전자 복제 사건 후에 존재하는 두 개의 유전자는 패럴로그라고 불리며 보통 유사한 기능 및/또는 구조를 가진 단백질을 코드화한다.반면, 서로 다른 종에 존재하는 직교 유전자는 각각 원래 같은 조상 배열에서 유래했다.(유전학적 배열의 호몰로지 참조).

생물학적 연구에서 평행어와 정형어를 구별하는 것은 중요하다(그러나 종종 어렵다).인간의 유전자 기능에 대한 실험은 종종 다른 종의 게놈에서 인간 유전자에 대한 상동체가 발견될 수 있다면, 그 상동체가 직교하는 경우에만 수행될 수 있다.만약 그들이 유전자의 복제 사건에서 기인한 병리 현상이라면, 그들의 기능은 너무 다를 것이다.유전자 패밀리를 구성하는 하나 이상의 중복 유전자의 복사본은 그들 사이에 중대한 변화를 일으키는 전이성 요소의 삽입에 의해 영향을 받을 수 있으며, 최종적으로 발산 진화를 담당할 수 있다.이것은 또한 유전자 배열의 유사성이 적거나 전혀 없기 때문에 유전자 복제의 상동체들 사이의 유전자 전환의 기회와 속도를 줄 수 있다.

패러로그는 단일 게놈에서 주석이 달린 모든 유전자 모델의 배열 비교를 통해 확인될 수 있다.이러한 비교는 고대 복제를 식별하기 위해 번역된 아미노산 배열(예: BLASTP, tBLASTx) 또는 보다 최근의 복제를 식별하기 위해 DNA 뉴클레오티드 배열(예: BLASTn, 메가라스트)에 대해 수행될 수 있다.유전자 복제를 식별하기 위한 대부분의 연구는 상호-베스트히트 또는 퍼지 상호-베스트히트를 필요로 하며, 여기서 각 패럴로그는 배열 [32]비교에서 서로 가장 잘 일치해야 한다.

대부분의 유전자 복제는 저복사 반복(LCRs)으로 존재하며, 전이성 요소처럼 상당히 반복적인 배열이다.그들은 주로 염색체의 말단 염색체, 아탄성체, 간질체 영역에서 발견됩니다.많은 LCR은 크기(1Kb 이상), 유사성 및 방향에 따라 중복 및 삭제되기 쉽습니다.

게놈 마이크로어레이가 중복 검출

배열 비교 유전체 혼성(array comparative genomic hybridization, 배열 CGH)이라고도 불리는 유전체 마이크로어레이와 같은 기술은 유전체 DNA 샘플로부터 높은 처리량 방식으로 마이크로 복제와 같은 염색체 이상을 검출하는 데 사용됩니다.특히 DNA 마이크로어레이 기술은 많은 치료나 실험 조건에 걸쳐 수천 개의 유전자의 발현 수준을 동시에 감시할 수 있어 유전자 복제 또는 분화 [33][34]후 유전자 조절의 진화적 연구를 크게 촉진한다.

차세대 시퀀싱

유전자 복제는 또한 차세대 염기서열결정 플랫폼을 사용하여 식별할 수 있다.게놈 재시퀀스 데이터의 중복을 식별하는 가장 간단한 방법은 페어링 엔드 시퀀싱 판독을 사용하는 것입니다.탠덤 중복은 비정상적인 방향으로 매핑되는 판독 쌍을 시퀀싱함으로써 나타납니다.증가된 배열 범위와 비정상적인 매핑 방향의 조합을 통해 게놈 배열 데이터의 중복을 식별할 수 있다.

증폭으로서

유전자 복제가 반드시 종의 게놈에 지속적인 변화를 구성하지는 않는다.사실, 그러한 변화는 종종 초기 숙주 유기체를 지나도 지속되지 않는다.분자 유전학의 관점에서, 유전자 증폭은 유전자가 과도하게 발현될 수 있는 많은 방법 중 하나이다.유전자 증폭은 효소를 사용하여 체외에서 짧은 DNA 가닥을 증폭하는 중합효소 연쇄 반응 기술을 사용하는 것과 같이 인위적으로 발생할 수 있으며, 위에서 설명한 바와 같이 자연적으로 발생할 수 있다.만약 그것이 자연적인 복제라면, 그것은 여전히 생식세포가 아닌 체세포에서 일어날 수 있다.

암에서의 역할

종양유전자의 복제는 많은 종류의 암의 흔한 원인이다.이러한 경우, 유전자 복제가 체세포에서 일어나 암세포 자체의 게놈에만 영향을 미치며, 전체 유기체에는 영향을 미치지 않으며, 후속 자손에게는 더더욱 영향을 미치지 못한다.TCGA 코호트에서 운전자 이벤트의 최근 환자 수준 분류 및 정량화에 따르면 종양당 운전자 이벤트는 평균 12개이며, 이 중 1.5개가 종양유전자의 [35]증폭이다.

인간 암의 일반적인 종양 유전자 증폭
암의 종류 관련 유전자
증폭		 보급률
증폭
암 타입의
(백분율
유방암 MYC 20%[36]
ERBB2(HER2) 20%[36]
CCND1(사이클린 D1) 15~20%[36]
FGFR1 12 %[36]
FGFR2 12 %[36]
자궁경부암 MYC 25~50%[36]
ERBB2 20%[36]
대장암 HRAS 30 %[36]
KRAS 20%[36]
MYB 15~20%[36]
식도암 MYC 40%[36]
CCND1 25 %[36]
MDM2 13 %[36]
위암 CCNE(사이클린 E) 15 %[36]
KRAS 10%[36]
만났다 10%[36]
교아세포종 ERBB1(EGFR) 33~50%[36]
CDK4 15 %[36]
두경부암 CCND1 50%[36]
ERBB1 10%[36]
MYC 7 ~ 10 %[36]
간세포암 CCND1 13 %[36]
신경아세포종 MYCN 20~25%[36]
난소암 MYC 20~30%[36]
ERBB2 15~30%[36]
AKT2 12 %[36]
육종 MDM2 10~30%[36]
CDK4 10%[36]
소세포 폐암 MYC 15~20%[36]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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