스플라이스 부위 돌연변이

Splice site mutation

스플라이스 사이트 돌연변이는 전구 메신저 RNA를 성숙한 메신저 RNA로 처리하는 동안 스플라이싱이 일어나는 특정 부위에 다수의 뉴클레오티드를 삽입, 삭제 또는 변경하는 유전자 돌연변이다. exon인식을 추진하는 스플라이스 사이트 일치 시퀀스는 인트론의 바로 종단부에 위치한다.[1]스플리싱 부위의 삭제로 인해 하나 이상의 인트론이 성숙한 mRNA에 남게 되고 비정상적인 단백질의 생성을 초래할 수 있다.스플라이스 사이트 돌연변이가 발생할 때 mRNA 대본은 일반적으로 포함되면 안 되는 이러한 인트론의 정보를 소유한다.인트론은 제거되어야 하고, 엑손은 표현되어야 한다.

돌연변이는 인트론 스플라이싱이 발생하는 특정 부위에서 발생해야 한다: 유전자의 비코딩 부위에서 엑손의 위치 바로 옆에 있다.돌연변이는 삽입, 삭제, 프레임시프트 등이 될 수 있다.스플라이싱 프로세스 자체는 각 exon을 둘러싸고 있는 스플라이스-기너 및 스플라이스-수용기 시퀀스로 알려진 주어진 시퀀스에 의해 제어된다.이러한 시퀀스의 돌연변이는 mRNA에 의해 큰 부분의 전자 DNA를 보유하거나 전체 exon이 mRNA에서 분리될 수 있다.이러한 변화는 비기능성 단백질의 생산을 초래할 수 있다.[2]인트론은 스플라이스 부지에 의해 엑손과 분리된다.실제 절단이 이루어져야 하는 스플라이스 부지에 대한 스플라이스 부위와 관련된 수용자 부지와 기증자 부지의 신호.이러한 기증 사이트 또는 인식 사이트는 mRNA 처리에 필수적이다.평균 척추동물 유전자는 상당히 큰 인트로 분리된 다수의 작은 엑손(평균 크기, 137 뉴클레오티드)으로 구성된다.[1]

스플라이스 사이트 돌연변이 인스턴스의[3] 시각적 표현

배경

1993년 리처드 J. 로버츠와 필립 앨런 샤프는 '분열 유전자'[4]를 발견한 공로로 노벨 생리의학상을 받았다.그들의 연구에서 모델 아데노바이러스를 사용하여, 그들은 RNA 부분에서 인트론이 제거되면 mRNA로 처리된다는 사실인 스플리싱을 발견할 수 있었다.이 두 과학자는 이음새 부위의 존재를 발견하여 유전체학 연구의 얼굴을 바꾸었다.그들은 또한 메신저 RNA의 스플리싱이 다른 방식으로 일어날 수 있다는 것을 발견하여 돌연변이가 일어날 가능성을 열었다.

기술

오늘날, 더 많은 정보를 얻기 위해 부지를 찾고 분석할 수 있는 많은 다양한 종류의 기술이 존재한다.휴먼 스플리싱 파인더는 휴먼 게놈 프로젝트 데이터에서 비롯된 온라인 데이터베이스다.게놈 데이터베이스는 의료 및 보건 분야와 관련된 수천 개의 돌연변이를 식별하고, 이중 사이트 돌연변이에 관한 중요한 연구 정보를 제공한다.이 도구는 특히 사전 mRNA 스플라이싱 오류, 복잡한 알고리즘을 사용한 잠재적 스플라이스 사이트 계산, 앙상블 게놈 브라우저와 같은 몇몇 다른 온라인 게놈 데이터베이스와의 상관관계를 검색한다.[5]

질병에서의 역할

스플라이스 부위의 민감한 위치 때문에 스플라이스 부위의 수용자 또는 기증자 부위의 돌연변이는 인간에게 해로울 수 있다.사실, 많은 다른 종류의 질병들은 이음매 부위 내의 이상에서 기인한다.

암

암에서 이음부 변이의 역할을 연구하는 한 연구는 유방암과 난소암에 양성인 여성들에게 이음부 변이가 흔하다는 것을 뒷받침했다.연구 결과에 따르면 이 여성들은 같은 돌연변이를 가지고 있었다.전자 내 단일 베이스 쌍 대체는 수용자 사이트를 파괴하여 암호화된 스플라이스 사이트를 활성화하여 59개의 베이스 쌍 삽입 및 체인 종료를 초래한다.유방암과 난소암을 동반한 4가족은 단백질의 N단자 절반에 연쇄종말 돌연변이가 있었다.[6]이 연구 사례의 돌연변이는 이음새 영역 내에 위치했다.

치매

Hutton, M 등 연구 결과에 따르면, 타우 단백질과 연관된 RNA의 5' 영역에서 발생하는 오감 돌연변이가 유전성 치매(FTDP-17로 알려져 있음)와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다.스플라이스 부위의 돌연변이는 17번 염색체에서 exon10의 대체 스플라이싱을 조절하는 데 가장 많이 관여할 가능성이 있는 잠재적 스템-루프 구조를 불안정하게 만든다.결과적으로, 5의 스플라이스 사이트에서 더 많은 사용이 발생하고 exon 10을 포함하는 tau 대본의 증가된 비율이 생성된다.이처럼 mRNA가 급격히 증가하면 4개의 미세관절결합 반복이 포함된 타우의 비중이 늘어나는데 이는 유전성 치매인 FTDP-17을 가진 여러 가정에서 설명한 신경병리학과도 일치한다.[7]

뇌전증

몇몇 종류의 간질이 이음 부위의 돌연변이로 인해 발생할 수 있다.정지 코돈의 돌연변이에 더하여, 3' 가닥의 이음부 돌연변이가 프로그레시브 미오클로너스 간질[8] 환자의 세포질 B에 대한 유전자 코딩에서 발견되었다.이러한 돌연변이의 조합은 영향을 받지 않은 개인에게서 발견되지 않았다.스플라이스 부위의 돌연변이 유무와 미유무의 시퀀스를 비교함으로써, 조사자들은 G-to-C 뉴클레오티드 전이가 첫 번째 인트론의 마지막 위치에서 발생한다는 것을 확인할 수 있었다.이 전이는 낭포성 B 유전자를 암호화하는 지역에서 발생한다.프로그레시브 마이오클로너스 간질을 앓고 있는 개인은 이 유전자의 돌연변이를 가지고 있는데, 이는 성숙한 mRNA의 생산량을 감소시키고, 그 결과 단백질 발현이 감소한다.

또한 열 발작을 일으키는 소아결석 간질(CAE)의 한 유형이 GABRG2 유전자의 6번째 인트론에서 이음 부위 돌연변이와 관련이 있을 수 있다는 연구결과도 나왔다.이러한 스플라이스 사이트 돌연변이는 영향을 받는 개인에게 비기능적인 GABRG2 하위 단위를 야기하는 것으로 발견되었다.[9]이 연구에 따르면 점 돌연변이가 6번 인트론에서 발생한 이음 기증자 부위 돌연변이의 원인이었다.비기능성 단백질 제품이 생산되어, 역시 비기능성 서브 유닛으로 이어진다.

혈액학적 장애

몇몇 유전적 질병은 부위의 이음매 변이의 결과일 수 있다.예를 들어 β-글로빈 mRNA의 잘못된 스플라이싱을 유발하는 돌연변이는 β-탈라세미아의 일부의 원인이 된다.또 다른 예로는 TTP(혈전 혈소판성 자반증)가 있다.TTP는 ADAMTS-13의 결핍에 의해 발생한다.따라서 ADAMTS-13 유전자의 스플라이스 사이트 돌연변이는 TTP를 유발할 수 있다.인간의 유전질환을 유발하는 모든 포인트 돌연변이의 15%가 이음매 부위에서 발생하는 것으로 추정된다.[10]

부갑상선결핍증

부갑상선 변이가 부갑상선 호르몬을 생성하는 유전자의 인트론 2에서 발생하면 부갑상선 결핍이 만연할 수 있다.한 특정 연구에서 인트론 2의 스플라이스 부위에서 G to C 대체가 메신저 RNA 대본에서 스킵 효과를 발생시킨다.건너뛴 엑손은 부갑상선 호르몬을 생성하기 위한 시작 코돈을 가지고 있다.[11]그러한 입문 실패는 결핍을 초래한다.

분석

모델 유기체 드로필라 멜라노가스터를 사용하여, 이 유기체의 유전적 정보와 염기서열에 관한 데이터가 수집되었다.연구자가 자신의 유전 정보를 업로드하고 스플라이스 사이트 예측 데이터베이스를 사용하여 스플라이스 사이트가 어디에 위치할 수 있는지에 대한 정보를 수집할 수 있는 예측 모델이 존재한다.버클리 드로필라 프로젝트는 높은 품질의 유색 인종 데이터에 주석을 달 뿐만 아니라 이 연구를 통합하는 데 사용될 수 있다.스플라이스 사이트 예측기는 이 모델 유기체의 인간 질병을 연구하는 연구자들에게 훌륭한 도구가 될 수 있다.

스플라이스 사이트 돌연변이는 정보이론을 이용해 분석할 수 있다.[12]

참조

  1. ^ a b Berget, Susan (1995). "Exon Recognition in Vertebrate Splicing". The Journal of Biological Chemistry. 270 (6): 2411–2414. doi:10.1074/jbc.270.6.2411. PMID 7852296.
  2. ^ Understanding Cancer Genomics: Splice Site Mutations. National Cancer Institute.
  3. ^ Understanding Cancer Genomics. National Cancer Institute.
  4. ^ "Physiology or Medicine 1993 - Press Release". www.nobelprize.org. Retrieved 2017-10-07.
  5. ^ "The Human Splicing Finder".
  6. ^ Friedman, Lori (1994). "Confirmation of BRCA1 by analysis of germline mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families". Nature Genetics. 8 (4): 399–404. doi:10.1038/ng1294-399. PMID 7894493. S2CID 2863113.
  7. ^ Hutton, Mike; Lendon, Corinne; Rizzu, Patrizia; Baker, Matt (18 June 1998). "Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17". Nature. 393 (6686): 702–705. Bibcode:1998Natur.393..702H. doi:10.1038/31508. PMID 9641683. S2CID 205001265.
  8. ^ Pennacchio, Len A.; Lehesjoki, Anna-Elina; Stone, Nancy E.; Wilour, Virginia L. (Mar 22, 1996). "Mutations in the Gene Encoding Cystatin B in Progressive Myoclonus Epilepsy (EPM1)". Science. 271 (5256): 1731–1734. Bibcode:1996Sci...271.1731P. doi:10.1126/science.271.5256.1731. JSTOR 2890839. PMID 8596935. S2CID 84361089.
  9. ^ Kananura, Colette; Haug, Karsten; Sander, Thomas; Runge, Uwe; Gu, Wenli; Hallmann, Kerstin; Rebstock, Johannes; Heils, Armin; Steinlein, Ortrud (July 2002). "A Splice-Site Mutation in GABRG2 Associated With Childhood Absence Epilepsy and Febrile Convulsions". Arch Neurol. 59 (7): 1137–1141. doi:10.1001/archneur.59.7.1137. PMID 12117362.
  10. ^ Carvalho, Gisah A; Weiss, Roy E; Refetoff, Samuel (June 22, 1998). "Complete Thyroxine-Binding Globulin (TBG) Deficiency Produced by a Mutation in Acceptor Splice Site Causing Frameshift and Early Termination of Translation (TBG-Kankakee)". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 83 (10): 3604–3608. doi:10.1210/jcem.83.10.5208. PMID 9768672.
  11. ^ Parkinson, David B.; Thakker, Rajesh V. (1992). "A donor splice site mutation in the parathyroid hormone gene is associated with autosomal recessive hypoparathyroidism". Nature Genetics. 1 (2): 149–152. doi:10.1038/ng0592-149. PMID 1302009. S2CID 24032313.
  12. ^ Rogan, PK; Faux, BM; Schneider, TD (1998). "Information analysis of human splice site mutations". Hum. Mutat. 12 (3): 153–71. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:3<153::AID-HUMU3>3.0.CO;2-I. PMID 9711873.