메컴

MECOM
메컴
식별자
별칭MECOM, AML1-EVI-1, EVI1, MDS1, MDS1, MDS1-EVI1, PRDM3, RUSAT2, MDS1 및 EVI1 복합 로커스, KMT8E
외부 IDOMIM: 165215 MGI: 95457 호몰로진: 21086 GeneCard: MECOM
직교체
종인간마우스
엔트레스

2122

14013

앙상블

ENSG00000085276

ENSMUSG00000027684

유니프로트

Q03112

P14404

RefSeq(mRNA)

NM_007963
NM_021442
NM_001361034
NM_001370768
NM_001370769

RefSeq(단백질)
위치(UCSC)Chr 3: 169.08 – 169.66MbChr 3: 30.01 – 30.6Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

MDS1과 EVI1 복합 로커스 단백질(MECOM)은 에코텔리전스 바이러스 통합 사이트 1 단백질 호몰로컬(EVI-1) 또는 양성 규제 영역 아연 핑거 단백질 3(PRDM3)으로도 알려져 있으며 인간에서 MECOM 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.EVI1은 AKXD 뮤린 몰로이드 종양의 일반적인 레트로바이러스 통합 사이트로 처음 확인되었다.그것은 그 이후로 수많은 다른 유기체에서 확인되었고, 발생에 있어서 상대적으로 보존된 발달 역할을 하는 것 같다.EVI1은 세포 주기 유전자의 공존과 공동 활성화를 위한 많은 신호 경로에 관여하는 핵 전사 인자다.

유전자 구조

EVI1 유전자는 3번 염색체의 인간 게놈에 위치한다(3Q26.2).이 유전자는 60킬로바이트에 이르며 16 exon을 부호화하는데, 이 중 10개는 단백질 부호화다.첫 번째 인프레임 ATG 시작 코돈은 exon 3에 있다.[5]

mRNA

많은 수의 대본변형이 존재하며, 다른 등소형이나 치메릭 단백질을 부호화한다.가장 흔한 것 중 일부는 다음과 같다.

  • EVI_1a, EVI_1b, EVI_1c, EVI_1d, EVI_3L는 모두 5의 미통역 영역에 있는 변형이며, EVI_1a를 제외한 모든 변형은 인간 세포에만 해당된다.[6]
  • -Rp9 변종은 인간과 생쥐 세포에서 꽤 흔하며, 억제 영역에는 9개의 아미노산이 부족하다.[6]
  • Δ324 인간과 마우스 세포의 낮은 수준에서 발견됨 - 아연 손가락 6과 7이 결핍된 88kDa 단백질을 인코딩하는 대체 스플라이스 변형
  • Δ105 변종은 생쥐에게 고유하며, 산성 C-terminus에서 105개의 아미노산에 의해 단백질이 잘리는 결과를 낳는다.[6]
  • MDS1/EVI1(ME), AML1/MDS1/EVI1(AME), ETV6/MDS1/EVI1과 같은 업스트림 유전자가 포함된 융접 대본이 모두 확인되었다.

단백질

MECOM은 주로 용해성 또는 DNA와 결합하여 핵에서 발견된다.비록 EVI1을 발현하는 세포에서 검출할 수 있는 많은 EVI1 핵융합 제품이 있지만 145kDa 이소폼은 가장 많이 연구되고 1051개의 아미노산을 인코딩하는 것이다.[7]

MECOM 단백질은 아연 핑거 모티브가 7개인 특징 2개, 프롤라인이 풍부한 전사 억제 영역, 아연 손가락 모티브 3개, 산성 C-terminus를 포함한다.[6]

생물학적 역할

EVI1은 인간과 생쥐, 쥐에 걸쳐 보존된 원생종(proto-oncogene)으로, 뉴클레오티드 순서에서 91%, 아미노산 순서에서 94%의 호몰로를 인간과 생쥐 사이에서 공유하고 있다.[7]그것은 핵에 국부화된 전사 인자로, 코어 압축기와 공동 활성기 둘 다와 상호작용할 수 있는 잠재력과 함께 GACAGATA의 보존된 특정 시퀀스를 통해 DNA를 결합한다.

발생성
발생과 발육에서 EVI1의 역할은 완전히 이해되지는 않지만, 생쥐의 EVI1 결핍은 배아 치사 돌연변이로, 주로 광범위한 저자극성과 심혈관계 및 신경계통의 불량/방해가 특징이다.[7]EVI1은 비뇨기 계통, 폐, 심장에서 발견되는 황색 배아에서 고도로 표현되지만, 대부분의 성인 조직에서 미세하게만 검출할 수 있어 조직 발달에 있어 가능한 역할을 나타낸다.[7]EVI1과 융해성 대본 MDS1-EVI1은 모두 성인 인간의 신장, 폐, 췌장, 뇌, 난소에서 발현된다.[7]
세포주기와 분화
인간과 생쥐 세포 라인을 모두 이용한 체외 실험에서 EVI1은 골수 조제세포가 과립구와 적혈구 세포에 대한 말기 분화를 방지하지만, 메가카리세포에 대한 조혈모세포의 분화를 선호한다는 것이 밝혀졌다.[7]염색체 변환(3.21)에 의해 형성된 AML1-MDS1-EVI1(AME)의 치메릭 유전자도 체외에서 나타나 세포 주기를 상향 조절하고 무린 조혈모세포의 과립구 분화를 차단하는 것은 물론 골수 프로게이더의 골수 분화를 지연시키는 것으로 나타났다.[7]

암과의 연관성

EVI1은 1988년 첫 발견 이후 프로토온코인(proto-oncentengine)으로 묘사되어 왔다.[9]EVI1의 과다압박과 일탈표현은 인간 급성 골수성 백혈병(AML), 골수성 백혈병(MDS), 만성 골수성 백혈병(CML)과 연관되어 있으며, 최근에는 좋지 않은 예후 지표로 나타나고 있다.이러한 세포에서 그것의 기능은 N-단자 DNA 결합 영역에서 세린196의 인산화 작용에 의해 조절될 수 있다.[10]이 모든 것들은 비정상적인 세포 발달과 골수의 분화를 수반하여 혈액 세포의 정상 집단에 극적인 변화를 가져온다.EVI1은 이러한 맥락에서 아직 잘 특징지어지지는 않지만,[11] 고체 난소종양과 대장종양에서도 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.종양 세포 라인의 생존 인자로 작용해 치료로 인한 사멸을 예방하고 종양 세포가 현재의 치료에 더 저항성을 갖게 한다는 가설이 제기돼 왔다.[12]

종양 억제기 신호전달 및 세포사멸 방지에 관한 역할

TGF-β 및 셀 사이클 진행

EVI1은 성장인자 베타(TGF-β) 변환의 다운스트림 신호 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌다. TGF-β는 골격 형태 유발 단백질(BMP) 및 활성화와 같은 다른 TGF-β 계열 리간드와 함께 증식, 분화, 사멸, 매트릭스 생산과 같은 중요한 세포 기능을 규제하는 데 관여한다.[13]이러한 생물학적 역할은 세포 발달뿐만 아니라 종양생식을 이해하는 데도 중요하다.

TGF-β 신호는 사이클린 의존성 키나아제(CDK) 억제제 p15Ink4B 또는 p21의Cip1 전사를 유도하여 결과적으로 세포 주기를 정지시키고 증식을 멈추게 한다.이러한 억제는 세포 분화 또는 세포 사멸을 초래할 수 있으며, 따라서 TGF-β에 대한 저항은 어떤 식으로든 인간의 백혈구 발생에 기여하는 것으로 생각된다.[14]TGF-β의 다운스트림 이펙터는 스마드 수용체(수용체 활성 스마드라고도 한다)이다.Smad2와 Smad3는 TGF-β 리간드 결합에 반응하여 인산염화되며, 세포의 핵으로 변환되어 DNA와 다른 전사 인자에 결합할 수 있다.[13]프로모터에 대한 안정적인 바인딩은 보존된 MH1 도메인을 통해 발생하며, 전사 활성화는 MH2 도메인을 통해 발생하며, CBP/p300 및 Sp1과 같은 동반된 공동 활성화가 포함된다.[13]

대부분의 문헌은 EVI1과 Smad3의 상호작용을 논하지만, EVI1이 다양한 수준에서 모든 Smad 단백질과 상호작용을 한다는 것을 보여주는 실험이 행해졌으며, 이는 Smad를 다운스트림 이펙터로 포함하는 모든 경로에 잠재적 관여를 나타낸다.[13]인광 처리된 Smad3를 핵으로 변환하면 EVI1의 첫 번째 아연 핑거 영역과 Smad3의 MH2 영역에 의해 매개되는 EVI1과 직접 상호작용을 할 수 있다.[13][14]전사 활성화에는 Smad3 MH2 영역이 필요하므로 EVI1 결합은 구조적 차단을 통해 TGF-β 유도 항성장 유전자의 전사를 효과적으로 방지하고, 다른 전사적 억제기(Epigenetics 참조)의 채용으로도 이어진다.종양 억제 및 성장 제어를 위한 중요한 체크포인트 경로를 억제함으로써 EVI1의 과도한 압박 또는 이상 발현이 특징적인 종양 유발 활동을 가진다.

세포주기 진행에 대한 EVI1 표현식의 역할을 추가로 확인함에 따라, 높은 EVI1 표현은 TGF-β가 존재하더라도 초인산화 상태로 남아 있는 잘 알려진 종양 억제기 및 세포주기 중재자 레티노블로스종과 상관관계가 있는 것으로 나타났다.[15]

JNK 및 사멸 억제

c-준 N-단자키나아제(JNK)는 감마선방사선, 자외선, 파스 리간드, 종양 괴사 인자 α(TNF-α), 인터루킨-1과 같은 세포외 스트레스 신호에 의해 활성화되는 MAP키나아제다.[16]분리된 두 개의 잔류물인 Thr183과 Tyr185에 인산화 작용은 JNK가 활성화되어 핵으로 변환되어 세포핵 반응에 대한 키 전사 인자를 활성화시킨다.[16]

EVI1과 JNK를 공동 추출한 실험에서는 EVI1이 존재하는 상태에서 JNK-인산염 전사 인자(c-Jun 등)의 수준이 현저히 감소하는 것으로 나타났다.EVI1과 JNK의 결합은 EVI1의 첫 번째 아연 핑거 모티브를 통해 발생하며, 이러한 상호작용은 JNK 인산화 및 활성화를 차단하는 것이 아니라 핵의 기질에 대한 JNK 결합을 차단하는 것으로 나타났다.[16]후속 시험관내 분석은 다양한 자극에 의한 스트레스 유발 세포 사망이 EVI1과 JNK 결합에 의해 현저하게 억제된다는 것을 보여주었다.[16]

EVI1은 p38이나 ERK와 같은 다른 MAP 키나스를 바인딩하지 않는다.[16]

HSC의 발생 및 확산 유도

다른 많은 관찰된 결함들 중에서 EVI1−/− 생쥐 배아는 조혈모세포(HSC)의 발달과 증식 모두에 결함이 있는 것으로 나타났다.이는 HSC 개발에 중요한 전사계수 GATA-2와의 직접적인 상호작용 때문인 것으로 추정된다.[17]이후 EVI1 상향 조정이 HSC와 랫드 섬유질 같은 일부 다른 세포 유형의 증식과 분화를 유발할 수 있다는 것이 시험관내 여러 번 입증되었다.[6]

그러나 기존 데이터는 셀 주기 진행에서 EVI1의 절대적 역할에 대해서는 결론을 내리지 못한다.EVI1 표현이 성장 구속이나 세포 분화/확산을 유도하는지, 아니면 전혀 효과가 없는지에 대해 사용되는 특정 세포 유형, 세포 라인, 성장 조건에 따라 달라 보인다.[6]다양한 유전자 배열을 위한 추진자들과 EVI1의 직접적인 상호작용을 보여주는 데이터는 이것이 개발 및 성장에 관련된 많은 다른 신호 전달 경로와 연관된 복잡한 전사 인자라는 이론을 뒷받침한다.

혈관신생

문헌은 주제에 한정되어 있지만, HSC에 대한 잘 문서화된 영향은 이상 EVI1 발현이 종양 혈관신생에 미치는 잠재적 간접적 영향이 있음을 암시한다.HSCs는 안지오포에틴을 분비하며, 수용체 분자 Tie2는 인간과 생쥐 모두에서 종양의 혈관신생에 관여해왔다.[18]Tie2의 상향조절은 저산소 조건에서 발생하며, 생쥐의 종양세포와 함께 코인주입 시 혈관신생을 증가시키는 것으로 나타났다.[18]따라서 EVI1−/− 돌연변이가 Tie2와 Ang-I 표현을 상당히 낮게 규제했다는 관찰은 종양 진행에서 EVI1 발현이 높은 흥미로운 역할을 암시한다.이는 적어도 부분적으로는 EVI1에서 삭제된 배아에서 출혈이 광범위하게 일어나고 혈관 발달이 최소화된 이유일 가능성이 높으며, EVI1 양성암의 예후가 좋지 않은 또 다른 이유를 나타낼 가능성이 있다.[17]

후생유전학

EVI1은 또한 효모 2-하이브리드 스크린과 면역억제 등과 같은 시험관내 기법을 통해 C-단자 결합 단백질([14]CtBP, 알려진 전사적 억제제)과 직접 상호작용하는 것으로 나타났다.이러한 상호작용은 두 개의 CtBP 결합 컨센서스 모티브를 포함하는 스트레치인 EVI1 단백질에 아미노산 544-607에 의존한다는 것이 구체적으로 입증되었다.[15]이러한 결합은 히스톤 디아세틸라제(HDAC)뿐만 아니라 다른 많은 노심압축기 분자의 모집으로 이어져 염색질 리모델링을 통한 전사 억제로 이어진다.[14]

EVI1과 Smad3와의 상호작용에 이어 코어 압축기 모집을 통해 유전자의 촉진자에서 Smad3를 대체하지 않고 전사를 억제하고 TGF-β 신호에 대한 셀 감지를 제거할 수 있다.[13]후생유전학적 수정은 분명히 전사 기계에 DNA가 접근할 수 없게 만들기에 충분하다.

비록 EVI1이 주로 전사 억제기로 사용되었지만, 이 단백질에 대한 가능한 이중 역할을 보여준 일부 데이터가 있다.연구에 따르면 EVI1은 또한 알려진 공동활성제 cAMP 반응성소자결합단백질(CBP)과 p300/CBP 관련 인자(P/CAF)에도 결합된다.[13]이 두 가지 모두 히스톤 아세틸전달효소 활성을 가지고 있으며, 이후 전사가 활성화된다.또한, 코어압축기나 공동활성화기의 존재에 따라 세포의 핵 내에서 구조적 변화가 가시화되어, 연구자들은 EVI1이 각 종류의 분자에 대해 고유한 반응을 가지고 있다고 믿게 되었다.약 90%의 세포에서 EVI1은 핵 내에서 확산되지만, CBP와 P/CAF가 추가되면 광범위한 핵 반점 형성이 발생한다.[19]그러나 EVI1이 체외 세포 증식에 미치는 영향과 관련하여 보고된 다양한 결과에 대한 통찰력을 제공할 수 있다.[6]

코어압축기와 공동활성화기와의 상호작용은 구별되는 영역에서 발생하는 것으로 보이며,[19] EVI1이 세포 내에서 주기적이고 가역적인 아세틸레이션 상태로 존재한다는 이론이 있다.대조되는 이론들은 서로 다른 EVI1 결합 단백질 사이의 상호작용이 다른 전사 인자와 DNA와의 상호작용을 안정화시키는데 작용하여 다양한 자극에 대한 EVI1의 반응으로 이어진다는 것을 나타낸다.[13]

염색체 불안정

뮤린 골수성 백혈병에서 염색체에 대한 레트로바이러스 통합의 공통 부위로 처음 확인된 이후 EVI1과 그 주변의 DNA는 많은 확인된 염색체 변환과 이상이 있는 부위가 되어 왔다.[20]이는 EVI1의 이상 발현으로 이어질 수 있으며, 아래 그림에서 볼 수 있듯이 일반적으로 관련된 염색체 중단점이 광범위하게 지도화되었다.EVI1 활성화와 그로 인한 과도한 압박의 주요 원인 중 하나는 inv(3)(q21q26) 또는 t(3;3)(q21;q26)의 3q21q26 증후군이라는 임상 질환이다.[7]그 결과 하우스키핑 유전자 리보포린 1([21]RPN1)을 EVI1 코딩 순서 옆에 배치하여 셀 내 EVI1 레벨이 획기적으로 증가하였다.[7]

EVI1과 그 융합 유전자와 관련된 일반적인 염색체 이상에 대한 요약은 누시포라 외 연구진의 리뷰에서 찾을 수 있다.[22]

가장 일반적인 상황은 인간 AML 또는 MDS에서 염색체 변환을 수반하며, EVI1의 구성적 발현과 결국 암으로 이어진다.[22]3/26 부위의 이러한 이상은 매우 열악한 환자 예후와 관련이 있을 뿐만 아니라 7번 염색체 단조법, 7번 염색체의 짧은 팔의 삭제 또는 5번 염색체의 부분 삭제와 같은 추가적인 카리오타입적 변화를 동반하기도 한다.[23]또 급성 골수성 백혈병의 발병은 여러 차례 순차적인 유전적 변화로 인해 발생할 가능성이 높은 것으로 나타났으며, EVI1이나 그 치메릭 상대인 ME와 AME의 발현만으로는 골수성 분화를 완전히 차단하기에는 역부족이다.[24]t(9;22) (q34;q11)에 의해 유발된 융합유전자 BCR-Abl은 AML과 CML의 진행 과정에서 EVI1과 협력하는 효과가 있다고 생각되며,[24] 이 두 시스템이 함께 타이로신키나아제 신호 전달과 조혈유전자 전사를 방해한다.

EVI1 로커스에서 광범위하게 연구된 염색체 이상에도 불구하고, 확인된 사례의 10-50%에서 어느 곳에서든 EVI1 과다 압착은 염색체 이상 없이 감지될 수 있으며, 이는 이해되지 않은 다른 시스템이 있다는 것을 나타내며 후생유전학적으로 보이며 EVI1 추진자 활성화를 유도한다.[6]이러한 경우 대부분 5'의 다양한 대본 변형이 비교적 높은 수준에서 검출될 수 있다는 점에 주목한다.임상 연구 결과 MDS1-EVI1-EVI1 융합 대본뿐만 아니라 이러한 변종(EVI1_1a, EVI1_1b, EVI1_1d, EVI1_3L)이 모두 de novo AML의 경우 예후가 좋지 않고 급속한 완화 가능성이 증가하는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다.[25]

약리유전체학 및 암치료

EVI1 또는 그것의 치메릭 상대들을 치료하기 위한 시도로는 거의 연구가 수행되지 않았다.그러나 EVI1 파생상품에 대한 과대 억제가 나쁜 예후 지표라는 것이 정립된 사실이 되었기 때문에, 문헌에서는 향후 몇 년 내에 구체적인 타겟팅에 대해 검토하기 시작할 가능성이 높다.

골수성 백혈병과 잠재적으로 다른 형태의 암에 대한 매우 유망한 치료제는 삼산화 비소이다.ATO 치료는 AML1/MDS1/EVI1 oncoprotein의 특정 열화를 초래하고 세포사멸과 분화를 모두 유발한다는 연구 결과가 나왔다.[11]전통적인 약리유전학의 비정상적인 사용으로서, 이러한 지식은 일반적으로 좋지 않은 예후를 가지고 있는 EVI1 양성 백혈병을 치료하는 능력을 증가시킬 수 있다.임상 암 사례가 EVI1 양성인 것으로 확인될 경우 특정 EVI1 길항제 포함으로 화학 요법 칵테일을 변경하면 수명을 늘리고 잠재적 재발 방지를 도울 수 있다.비소는 꽤 오래된 인간 치료제지만,[11] 최근에야 암 치료의 최전선으로 돌아왔다.세포사멸을 유도할 뿐만 아니라 세포순환을 억제할 수 있다는 것이 관찰되었으며, 항혈관신생작용을 표시하였다.[26]2006년 현재 이 화합물을 다양한 암 유형에 대해 시험하기 위해 1단계와 2단계 임상시험이 실시되고 있었으며, 현재(2008) 많은 간행물이 소아와 성인의 개별 사례 연구에서 긍정적인 결과를 보이고 있다.[citation needed]

호르몬

발생에 있어서 EVI1의 중요하고 필수적인 역할은 세포의 발달에 있어 호르몬의 변동과 밀접한 연관성을 분명히 나타낸다.그러나 현재까지 암에서 EVI1의 존재는 어떤 호르몬이나 호르몬 수용체의 일탈적 생성과 관련이 없다.EVI1은 일단 과잉 생산되면 독립적으로 기능할 수 있다는 호르몬 신호의 충분히 하류일 가능성이 높다.

미래 및 현재 연구

유전자 치료 효과

EVI1과 같이 인간 게놈으로의 레트로바이러스 통합이 선호되는 영역은 유전자 치료의 발전에 매우 중요한 의미를 갖는다.처음에는 복제되지 않는 바이러스 벡터를 통한 유전 물질의 전달이 유의미한 위험을 내포하지 않을 것으로 생각되었는데, 이는 원생종 근처에 무작위로 결합될 가능성이 극히 적기 때문이다.2008년까지 벡터 삽입에 관한 한 EVI1과 같은 사이트는 "매우 과대표시"된다는 것이 실현되었다.[5]

상호작용

EVI1은 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

참조

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추가 읽기

외부 링크

  • PDBe-KB에서 UniProt: Q03112(Histone-Lysine N-methyl transferase MECOM)에 대한 PDB의 모든 구조 정보 개요.