재생불량성 빈혈

Aplastic anemia
재생불량성 빈혈
전문종양학, 혈액학
증상창백한 피부, 피로, 빠른 심박수, 발진, 어지럼증, 두통, 잦은 또는 장기적인 감염, 코피, 잇몸 출혈, 베인 상처로 인한 장기 출혈, 원인 불명의 또는 쉬운 멍,[1] 혈종
위험요소흡연, 가족력, 이온화 방사선, 화학약품, 화학요법, 다운증후군.
진단 방법골수 생검
치료골수이식, 화학요법, 방사선요법, 표적요법
예후5년 생존율 45%
빈도수.383만 (2015년)
사망.563,000 (2015)

재생불량성[2] 빈혈은 신체가 충분한 수의 혈구를 생성하지 못하는 질병이다.혈액세포는 골수[3]있는 줄기세포에 의해 생성된다.재생불량성 빈혈은 적혈구, 백혈구, [4][5]혈소판모든 종류의 혈구 결핍을 일으킨다.

10대와 20대에게서 가장 많이 발생하지만 노인들에게도 많이 발생한다.그것은 유전, 면역 질환 또는 화학 물질, 약물 또는 방사선에 노출되어 발생할 수 있다.그러나 절반 정도의 경우 원인을 알 [4][5]수 없습니다.

재생불량성 빈혈은 골수 생검을 통해 확실하게 진단할 수 있다.정상 골수에는 30-70%의 혈액줄기세포가 있지만 재생불량성빈혈의 경우 이 세포들은 대부분 사라지고 [4][5]지방으로 대체된다.

재생불량성 빈혈의 첫 번째 치료는 면역억제제(일반적으로 항림프구 글로불린 또는 항갑상구 글로불린)와 코르티코스테로이드, 화학요법시클로스포린과 결합되어 이루어진다.조혈모세포 이식은 특히 30세 미만의 환자들에게 사용되며 골수 [4][5]기증자가 일치한다.

재생불량성 빈혈이 엘리노어 루즈벨트와 마리 퀴리사망 원인이 된 것으로 알려져 있다.

징후 및 증상

빈혈은 피로, 창백한 피부, 심각한 멍, 빠른 [6]심박수이어질 수 있다.

혈소판이 낮으면 출혈, 타박상, 페티시아위험이 증가하고 혈액의 응고 능력에 영향을 미치는 혈액 수치가 낮아집니다.낮은 백혈구[6]감염의 위험을 증가시킨다.

원인들

재생불량성 빈혈은 면역 질환이나 특정 화학 물질, 약물, 방사선, 또는 감염에 노출되어 발생할 수 있다; 대략 절반의 경우, 명확한 원인은 알려져 있지 않다.그것은 유전병도 아니고 [4][5]전염병도 아니다.

재생불량성 빈혈은 또한 때때로 벤젠과 같은 독소에 노출되거나 클로람페니콜, 카바마제핀, 펠바메이트, 페니트인, 퀴닌, 페닐부타존을 포함한 특정 약물의 사용과 관련이 있다.그러나 이러한 약물이 특정 환자에게 재생불량성 빈혈로 이어질 확률은 매우 낮다.클로람페니콜 치료는 40,000개의 치료 과정 중 1개 미만에서 무형성과 관련이 있으며, 카르바마제핀 무형성은 [7]더욱 드물다.

방사성 물질 또는 방사선 생성 장치로부터의 이온화 방사선에 대한 피폭은 재생불량성 빈혈의 발병과도 관련이 있다.방사능 분야의 선구자로 유명한 마리 퀴리는 오랫동안 방사성 물질로 무방비 상태로 일하다가 재생불량성 빈혈로 사망했는데, 당시 이온화 방사선의 폐해는 [8]알려지지 않았다.

재생불량성 빈혈은 급성 바이러스성 [9]간염 환자의 2%까지 존재한다.

한 가지 알려진 원인은 백혈구가 [2]골수를 공격하는 자가면역질환이다.후천성 재생불량성 빈혈은 T세포 매개 자가면역질환으로 조절 T세포가 감소하여 Th1의 발달 및 기능의 전사인자 및 핵심조절자인 T-bet영향을 받는 T세포에서 상향조절된다.T-bet에 의한 간섭 감마(IFN-gamma) 유전자의 활성 전사 결과 IFN-gamma 수치가 증가하여 골수 [10]CD34+세포자멸을 유도함으로써 체외 조혈 전구세포의 콜로니 형성을 감소시킨다.

단명 재생불량성 빈혈도 파르보바이러스 [11]감염의 결과일 수 있다.사람의 혈액형에 기여하는 많은 세포 수용체 중 하나인 P 항원(글로보사이드라고도 함)은 어린이에게 홍반 감염증(제5병)을 일으키는 파르보바이러스 B19의 세포 수용체이다.P항원에 대한 친화력의 결과로 적혈구를 감염시키기 때문에 파보바이러스는 적혈구 생성을 완전히 중단시킨다.대부분의 경우, 적혈구는 평균 120일 동안 살며, 생산량의 감소는 순환하는 세포의 총수에 큰 영향을 미치지 않기 때문에, 이것은 눈에 띄지 않는다.하지만, 세포가 일찍 죽는 조건을 가진 사람들에게서, 파르보 바이러스 감염은 심각한 [12][citation needed]빈혈로 이어질 수 있습니다.

더 자주, 파르보 바이러스 B19는 적혈구만을 포함하는 재생성 위기와 관련이 있다.재생불량성 빈혈은 모든 세포주를 포함한다.

재생불량성 빈혈의 발병과 관련이 있는 다른 바이러스로는 간염, 엡스타인 바, 사이토메갈로바이러스, HIV 이 있다.

몇몇 동물들에게 재생불량성 빈혈은 다른 원인이 있을 수 있다.를 들어 페렛(Mustela putorius furo)에서는 암컷 페렛이 유도 배란기이기 때문에 암컷을 열 밖으로 끌어내기 위해서는 짝짓기가 필요합니다.온전한 암컷은 짝짓기를 하지 않으면 발열 상태를 유지할 것이고, 얼마 후 높은 수준의 에스트로겐이 골수의 적혈구 [13][14]생성을 멈추게 할 것입니다.

진단.

재생불량성 빈혈은 순수 적혈구 무형성과 구별되어야 한다.재생불량성 빈혈에서 환자는 범세포감소증(, 백혈구감소증 및 혈소판감소증)을 가지고 있으며, 이로 인해 형성된 모든 요소가 감소한다.반면 순수 적혈구 무형성은 적혈구 감소만을 특징으로 한다.그 진단은 골수 [citation needed]검사를 통해서만 확인할 수 있다.

이 절차를 수행하기 전에, 환자는 일반적으로 완전한 혈액수, 신장기능전해질, 간 효소, 갑상선 기능 검사, 비타민12 B, 엽산 수치를 포함한 진단 단서를 찾기 위해 다른 혈액 검사를 받았다.

재생불량성 빈혈의 원인 파악에 도움이 될 수 있는 테스트는 다음과 같습니다.

  1. 세포독성 화학요법에 대한 이원성 피폭 이력: 일시적인 골수 억제
  2. 비타민12 B 및 엽산 농도: 비타민 결핍
  3. 간 검사: 간 질환
  4. 바이러스 연구: 바이러스 감염
  5. 흉부 X-ray: 감염
  6. X선, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 초음파 이미징 테스트: 확장된 림프절(림프종의 징후), 신장 및 팔과 손의 뼈(판코니 빈혈의 이상)
  7. 항체검사: 면역능력
  8. 발작성 야행성 헤모글로빈뇨 혈액검사
  9. 골수흡인 및 조직검사: 범세포감소증의 다른 원인(종양성 침윤 또는 심각한 골수섬유증)을 배제합니다.

병인 발생

수년 동안 후천성 재생불량성 빈혈의 원인은 명확하지 않았다.이제 자가면역 작용이 [15]원인이라고 생각됩니다.대부분의 경우 T세포 매개 자가면역 및 골수 파괴로 인해 조혈에 이상이 생기거나 거의 없는 것으로 가정된다.정체불명의 항원은 조절불량 CD4+ T세포의 폴리클로널 확장과 간섭기-γ, 종양괴사인자-α와 같은 소염성 사이토카인의 과잉 생산을 야기하는 것으로 제안되고 있다.생체외 골수 모델은 조절불량 CD8+ T 세포군[16]확장을 보여준다.활성화된 T세포는 또한 조혈모세포에서 [17]아포토시스를 유도한다.

재생불량성 빈혈은 소염성 사이토카인 IL-17을 생성하는 Th17 세포의 수치 증가와 말초 혈액과 골수에서 인터페론을 생성하는 세포와 관련이 있다.Th17 세포군은 또한 조절 T 세포군과 음의 상관관계를 가지며,[18] 골수를 포함한 정상 조직에 대한 자동 반응을 억제한다.조절 T세포의 심층 표현형은 특정한 표현형, 유전자 발현 시그니처 및 [19]기능을 가진 두 개의 하위 집단을 보였다.

면역억제치료에 반응한 환자의 연구에서 HLAdrDR2 HLAdrDR15(두 그룹의 평균 연령: 34세와 21세),[20] FOXP3, CD95, CCR4, CD45RA(평균 연령: 45세)[19]의 낮은 발현과 IL/STAT2의 발현으로 특징지어지는 지배적 하위집단이 발견되었다.HLAdrDR2 및 HLAdrDR15의 빈도가 높으면 CD4+T세포에 항원이 증강되어 면역 매개로 줄기세포가 [21]파괴될 수 있다.또한 HLAlaDR2 발현세포는 질병병리학에 [22]관여하는 종양괴사인자α의 방출을 증가시킨다.

재생불량성 빈혈의 개시자로서 비정상적이고 무질서한 T세포 집단이 있다는 가설은 T세포에 대한 면역억제 치료(예: 항갑상구 글로불린시클로스포린)가 심각한 재생불량성 빈혈 환자의 최대 80%에 대한 반응을 초래한다는 연구 결과에 의해 뒷받침된다.[23]

골수의 CD34+ 전구 세포와 림프구는 아포토시스 시그널링의 주요 요소인 Fas 수용체를 과잉 발현시킨다.재생불량성 빈혈 환자의 골수에서 아포토시스 세포의 비율이 유의하게 증가하는 것으로 입증되었다.이는 CD34+ 전구세포의 사멸이 조혈모세포 [24]결핍으로 이어지기 때문에 사이토카인 유도 및 Fas-mediated apoptosis가 골수부전에 관여한다는 것을 시사한다.

자주 검출되는 자동 항체

18명의 재생불량성 빈혈 환자로부터 얻은 혈액 및 골수 샘플에 대한 연구는 8명의 환자로부터 혈청을 가진 태아 간 라이브러리의 혈청학적 검사 후 30개 이상의 잠재적 특이적 후보 자가항체를 발견했다.인간 태아 간 cDNA 라이브러리(CD34+ 세포의 고농축성 때문에 선택됨)는 말초혈액 또는 골수와 비교하여 가능한 줄기세포 자가항원 검출 가능성을 유의하게 증가시켰다.

ELISA Western Blot 분석 결과 자기항체 후보 중 하나인 키넥틴에 대한 IgG 항체 반응이 상당수의 환자(39%)에서 나타났다.반면 건강한 지원자 35명에서는 항체가 검출되지 않았다.수혈 및 수혈 순응 환자 모두에서 항체가 검출되었으며, 이는 항균 자가항체 발달이 수혈 관련 알로레액티비티에 의한 것이 아님을 시사한다.다른 자가면역질환(시스템성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증)을 가진 환자의 음성 혈청은 재생불량성 빈혈과 항균 항체의 특이적 연관성을 보였다.이러한 결과는 키넥틴에 대한 면역 반응이 질병의 병태생리학에 관여할 수 있다는 가설을 뒷받침한다.

키넥틴은 CD34+ 세포에 의해 발현되는 큰 분자(아미노산 잔기 1,300개)이다.여러 키넥틴 유래 펩타이드HLA I에 의해 처리 및 제시될 수 있으며 항원 특이적 CD8+ T세포 [25]반응을 유도할 수 있다.

골수 미세 환경

건강한 줄기세포 생산을 위한 중요한 요소는 골수 미세 환경이다.중요한 구성 요소는 간질 세포, 세포외 매트릭스, 국소 사이토카인 구배이다.골수의 조혈 및 비조혈 요소는 서로 밀접하게 상호 작용하여 조혈의 균형을 유지 및 유지합니다.

재생불량성 빈혈 환자는 조혈 줄기세포의 수가 적을 뿐만 아니라 조혈 [citation needed]틈새도 변화했다.

  • 세포독성 T세포(조절불량 CD4+T세포의 폴리클론 확장)는 골수세포에서 아포토시스를 일으킨다.
  • 활성화된 T세포는 조혈모세포에서 아포토시스를 유도한다
  • 간섭체, 종양괴사인자α 및 변형성장인자의 비정상적인 생산이 있다
  • Fas 수용체의 과잉 발현이 조혈모세포의 아포토시스(apoptosis로 이어지다
  • 조절 T셀의 품질과 양이 낮으면 자가반응을 억제하지 못해 비정상적인 T셀 확장을 초래한다.
  • 더 많은 양의 인터페론 호르몬 때문에 대식세포는 재생불량성 빈혈 환자의 골수에서 더 자주 발생한다; 조혈모세포의 인터페론 호르몬 손실은 대식세포가 존재하는 경우에만 발생한다.
  • 인터페론 매개체는 골수 미세환경의 일부인 세포를 통해 조혈모세포의 직접적인 소진과 고갈을 야기하고 간접적인 기능 감소를 야기할 수 있다(예: 대식세포와 중간엽 줄기세포).
  • B세포의 수가 증가하여 조혈줄기세포에 대한 자가항체를 생성한다
  • 지방세포의 증가와 주변세포의 감소는 또한 조혈 억제에도 작용한다

치료

면역 매개 재생불량성 빈혈을 치료하는 것은 면역 시스템의 억제, 매일의 약에 의해 달성되는 효과, 더 심각한 경우에는 골수 이식, 잠재적 [26]치료제를 포함한다.이식된 골수는 고장난 골수 세포를 일치하는 기증자의 새로운 세포로 대체한다.골수에 있는 다기능 줄기세포는 환자에게 새로운 면역 체계, 적혈구, 혈소판을 제공하면서 세 개의 혈구 라인을 모두 재구성합니다.그러나 이식 부전의 위험 외에도, 새로 생성된 백혈구가 신체의 다른 부분을 공격할 위험도 있다.

HLA와 일치하는 형제 기증자가 있는 젊은 환자에서는 골수 이식을 첫 번째 치료법으로 고려할 수 있다.일치하는 형제 기증자가 없는 환자는 일반적으로 첫 번째 치료법으로서 면역 억제를 추구하며, 일치하는, 관련이 없는 기증자 이식은 두 번째 치료법으로 간주됩니다.

치료는 종종 항혈구글로불린(ATG) 과정과 면역 체계를 조절하기 위해 시클로스포린을 사용한 수개월의 치료를 포함한다.시클로포스파미드와 같은 약물에 의한 화학요법도 효과적일 수 있지만 ATG보다 독성이 더 강하다.ATG와 같은 항체 치료는 골수를 공격하는 것으로 여겨지는 T세포를 대상으로 한다.코르티코스테로이드는 ATG로 인한 혈청 질환을 개선하는데 사용되지만 일반적으로 효과가 [27]없다.일반적으로 ATG를 [28]사용한 초기 치료 후 6개월 후에 골수 생검을 통해 성공 여부를 판단합니다.

시클로포스파미드와 관련된 한 선행 연구는 장기 호중구 [28]감소의 결과로 심각한 감염으로 인한 사망률이 높기 때문에 조기 종료되었다.

위의 치료법이 사용 가능해지기 전에, 백혈구 수가 낮은 환자들은 종종 (감염 위험을 줄이기 위해) Ted DeVita[29]경우처럼 멸균실이나 거품에만 국한되었다.

폴로업

환자가 아직 차도를 보이는지 여부를 판단하기 위해서는 정기적으로 전혈 카운트가 필요하다.

재생불량성 빈혈의 많은 환자들은 또한 혈소판 감소 및/또는 혈전증으로 빈혈을 일으키는 희귀 질환인 발작성 야행성 헤모글로빈뇨(PNH)의 특징적인 세포 클론을 가지고 있으며, 때로는 AA/PNH로 언급되기도 한다. 간혹 PNH는 혈관용혈의 주요 징후와 함께 시간에 걸쳐 지배적이다.AA와 PNH의 중복은 면역 체계에 의한 파괴에 대한 골수에 의한 탈출 메커니즘으로 추측되어 왔다.이전에 재생불량성 빈혈이 있었던 사람에게서 PNH의 [citation needed]발생을 모니터링하기 위해 흐름 세포측정 검사를 정기적으로 수행한다.

예후

치료하지 않으면 심각한 재생불량성 빈혈은 [30]사망의 위험이 높다.현대적 치료법은 85%가 넘는 5년 생존율을 보이며, 젊은 연령은 [31]더 높은 생존율과 관련이 있습니다.

줄기세포 이식의 생존율은 적합한 기증자의 나이와 사용 가능 여부에 따라 다르다.형제자매와 일치하는 기증자가 있는 환자에게는 더 좋으며, 혈연관계가 [32]없는 기증자로부터 골수를 기증받는 환자에게는 더 좋지 않습니다.전체적으로 혈수이식 [33]대상자의 5년 생존율은 75% 이상이다.

노약자(일반적으로 골수이식을 받기에는 너무 약한 사람)와 좋은 골수일치를 찾지 못하는 사람은 면역 억제를 [34]받을 때 5년 생존율이 최대 35%에 이른다.

재발은 흔하다.ATG/시클로스포린 사용에 따른 재발은 때때로 반복적인 치료 과정으로 치료될 수 있다.또한 심각한 재생불량성 빈혈의 10~15%가 골수이형성증후군[34]백혈병으로 발전한다.한 연구에 따르면 면역억제요법에 반응한 어린이 중 15.9%가 결국 [35]재발했다.

가벼운 병은 저절로 [34]나을 수 있다.

어원

플라스틱은 두 개의 고대 그리스 요소인 a- ("아니다"라는 뜻)와 -plasis ("[36]모양으로 형성됨")의 조합입니다.빈혈은 고대 그리스 요소 an-("not")[37]-emia의 합성어이다.

역학

재생불량성 빈혈은 혈액 골수가 [38][39]생존에 필요한 혈액세포를 적절하게 생성하지 못하는 희귀한 비암성 질환이다.재생불량성 빈혈의 발병률은 전 세계 인구 100만명당 0.7-4.1명으로 추정되며, 남성과 여성 사이의 발병률은 거의 동일하다.[40]아시아의 재생불량성 빈혈 발생률은 서양의 2-3배이며, 미국의 [39][40]발생률은 연간 300~900건이다.이 질병은 가장 일반적으로 15-25세와 60세 이상의 성인들에게 영향을 미치지만,[39] 모든 연령층에서 관찰될 수 있다.

그 병은 보통 일생 동안 발병하며 [38]유전되지 않는다.후천적 사례는 종종 골수를 손상시키고 새로운 혈액 [40]세포를 생성하는 능력을 손상시키는 화학 물질, 약물, 그리고 전염성 물질과 같은 환경 노출과 관련이 있다.그러나 많은 경우 질병의 근본 원인을 찾을 수 없습니다.이것은 특발성 재생불량성 빈혈이라고 불리며 [39]사례의 75%를 차지한다.이는 질병의 치료가 종종 근본적인 [33]원인을 목표로 하기 때문에 치료의 효과를 떨어뜨린다.

재생불량성 빈혈의 위험이 높은 사람은 고용량 방사선이나 독성 화학물질에 노출되거나, 특정 처방약을 복용하거나, 기존의 자가면역장애나 혈액질환이 있거나,[41] 임신한 사람을 포함한다.재생불량성빈혈의 [39]조기발견을 위한 선별검사는 현재 존재하지 않는다.

주목할 만한 경우

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레퍼런스

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