생식선 돌연변이

Germline mutation
생식세포의 de novo 돌연변이가 자손에게 전달되는 것.

생식세포 돌연변이 또는 생식세포 돌연변이는 생식세포 내에서 감지할 수 있는 변이이다.[1]이 세포들의 돌연변이는 돌연변이된 정자나 난모세포가 접합자를 [2]형성하기 위해 함께 모일 때 자손에게 전해질 수 있는 유일한 돌연변이이다.이 수정 사건이 일어난 후, 생식 세포는 빠르게 분열하여 체세포와 생식세포를 모두 생산하게 되고, 이 돌연변이는 자손의 모든 체세포와 생식세포에 존재하게 됩니다; 이것은 또한 체질 [2]돌연변이라고도 알려져 있습니다.생식계 돌연변이는 체세포 돌연변이와 구별된다.

생식계 돌연변이는 다양한 내인성(내인성) 및 외인성(외인성) 요인에 의해 발생할 수 있으며 접합자 [3]발달 전반에 걸쳐 발생할 수 있습니다.생식 세포에서만 일어나는 돌연변이는 어느 부모에게도 존재하지 않는 유전적 조건을 가진 자손을 낳을 수 있다; 이것은 돌연변이가 부모의 몸의 나머지 [3]부분에만 존재하기 때문이다.

돌연변이 발생 시

생식계 돌연변이는 수정 전과 접합자 [3]발달의 다양한 단계에서 발생할 수 있다.돌연변이가 일어나면 그것이 자손들에게 미치는 영향이 결정될 것이다.만약 돌연변이가 발달하기 전에 정자나 난모세포 중 하나에서 일어난다면,[4] 그 돌연변이는 개인의 신체에 있는 모든 세포에 존재할 것이다.수정 직후에 발생하지만 생식세포와 체세포가 결정되기 전에 그 돌연변이는 생식세포나 체세포에 치우치지 않고 개인의 세포에 상당 부분 존재할 것이며, 이것은 또한 생식세포 [4]돌연변이라고도 불린다.접합자 발달에서 나중에 발생하는 돌연변이는 체세포나 생식세포의 작은 부분집합에 존재할 것이지만 둘 [3][4]다 존재할 수는 없다.

원인들

내인성 요인

생식계 돌연변이는 세포 복제 오류나 산화적 [5]손상과 같은 내인성 요인에 의해 종종 발생한다.이러한 손상은 불완전하게 복구되는 경우는 드물지만, 생식세포 분열 속도가 높기 때문에 [5]자주 발생할 수 있습니다.

내인성 돌연변이는 [6]난자보다 정자에서 더 두드러진다.이것은 정자세포가 남성의 일생 동안 더 많은 수의 세포 분열을 거치기 때문에, DNA [5]돌연변이를 일으킬 수 있는 더 많은 복제 주기를 초래하기 때문이다.모계 난자의 오류도 발생하지만, 부계 [5]정자보다 낮은 비율로 발생한다.발생하는 돌연변이의 종류 또한 [7]성별에 따라 달라지는 경향이 있다.산모의 난자는 산란 후 배란기에 활용될 때까지 정지 상태를 유지한다.이 긴 정지 기간은 더 많은 수의 염색체와 큰 배열 결실, 복제, 삽입 및 변환을 [7]초래하는 것으로 나타났다.반면, 아버지의 정자는 평생 동안 지속적인 복제를 겪으며, 복제의 오류로 인해 발생하는 많은 작은 점 돌연변이를 일으킨다.이러한 돌연변이에는 일반적으로 단일 염기쌍 치환, 삭제 및 [6]삽입이 포함됩니다.

산화적 손상은 생식계 돌연변이를 일으킬 수 있는 또 다른 내인성 요인이다.이러한 유형의 손상은 세포 [8]호흡의 부산물로 세포에 축적되는 활성산소에 의해 발생합니다.이 활성 산소 종들은 전자가 없고, 그들은 매우 전기음성적이기 때문에 다른 [8]분자로부터 전자를 떼어낼 것입니다.이것은 핵산 구아닌이 8-옥소구아닌으로 전환되도록 하기 때문에 DNA 손상을 일으킬 수 있다.이 8-oxoG 분자는 복제 중에 DNA 중합효소에 의해 티민으로 오인되어 한쪽 DNA 가닥에 G>T 변환이 발생하고 [9]다른 한쪽 DNA 가닥에 C>A 변환이 발생합니다.

외인자

생식계 돌연변이는 외인자에 의해서도 발생할 수 있다.체세포 돌연변이와 마찬가지로 생식계 돌연변이는 생식세포의 DNA를 손상시키는 유해물질에 노출되어 발생할 수 있다.이 손상은 완벽하게 복구될 수 있으며 돌연변이가 존재하지 않거나 불완전하게 복구되어 다양한 [10]돌연변이가 발생합니다.외인성 돌연변이는 해로운 화학 물질과 이온화 방사선을 포함한다. 생식계 돌연변이와 체세포 돌연변이의 주요 차이점은 생식세포가 자외선에 노출되지 않기 때문에 종종 [11][12]이러한 방식으로 직접 변이되지 않는다는 것이다.

임상적 영향

다른 생식계 돌연변이는 게놈의 나머지 부분에 따라 개인에게 다르게 영향을 미칠 수 있다.우성 돌연변이는 질병 표현형을 생성하기 위해 단 하나의 돌연변이 유전자를 필요로 하는 반면, 열성 돌연변이는 [13]질병 표현형을 생성하기 위해 두 대립 유전자 모두를 돌연변이를 필요로 한다.예를 들어 배아가 아버지로부터 이미 돌연변이된 대립 유전자를 물려받아 어머니로부터 같은 대립 유전자가 [13]내인성 돌연변이를 일으켰을 경우, 아이는 돌연변이 유전자를 가진 부모 1명만 가지고 있어도 그 돌연변이 유전자와 관련된 질환을 나타낸다.이것은 돌연변이 유전자가 한 [13]부모에 의해서만 유전되는 동안 아이가 어떻게 열성 질환을 보일 수 있는지를 보여주는 하나의 예에 불과하다.염색체 이상 검출은 양수천자술과 같은 침습적 시술뿐만 아니라 혈액 샘플이나 초음파를 통해 특정 질환의 자궁에서 발견될 수 있다.나중에 게놈 검사를 통해 발견될 수 있다.

암

종양억제유전자 또는 원핵유전자의 돌연변이는 개인이 종양을 [14]발달시키는 경향이 있다.유전 유전자 돌연변이는 암의 5~10%에 관여하는 것으로 추정된다.[15] 이러한 돌연변이는 종양 유전자의 다른 복사본이 무작위로 변이될 경우 사람이 종양 발생에 민감하게 만든다.이 돌연변이는 생식세포에서 발생할 수 있고,[14] 유전될 수 있게 해준다.TP53에서 생식계 돌연변이를 유전하는 개인은 이 유전자에 의해 생성된 단백질이 종양을 억제하기 때문에 특정 암 변종에 걸리기 쉽다.이 돌연변이를 가진 환자들은 Li-Fraumeni [15]증후군에 걸릴 위험도 있다.다른 예로는 유방암과 난소암을 유발하는 BRCA1 및 BRCA2 유전자의 돌연변이 또는 유전성 비폴리포시스 대장암을 유발하는 MLH1의 돌연변이가 있다.

헌팅턴병

헌팅턴병은 HTT 유전자의 상염색체 우성 돌연변이이다.이 장애는 뇌의 기능 저하를 일으켜 걷잡을 수 없는 움직임과 [16]행동을 일으킨다.이 돌연변이는 헌팅턴 단백질의 반복이 확대되어 크기가 커지게 됩니다.40회 이상 반복하는 환자는 대부분 영향을 받을 수 있습니다.질병의 시작은 돌연변이에 존재하는 반복의 양에 의해 결정됩니다. 반복 횟수가 많을수록 질병의 초기 증상이 나타납니다.[16][17]이 돌연변이의 지배적인 성질 때문에, 그 질병이 효력을 발휘하기 위해서는 하나의 돌연변이 대립 유전자가 필요하다.이는 부모 중 한 명이 감염되면 아이가 [18]병을 물려받을 확률이 50%에 이른다는 것을 의미한다.이 질병에는 보균자가 없다. 왜냐하면 환자가 하나의 돌연변이를 가지고 있다면, 그들은 영향을 받을 것이기 때문이다.이 질병은 일반적으로 늦게 발병하기 때문에 많은 부모들이 돌연변이를 일으키기 전에 아이를 갖게 된다.HTT 돌연변이는 게놈 검사를 통해 검출할 수 있다.

트리소미 21

트리소미 21([19]일명 다운 증후군)은 21번 염색체의 복사본이 3개 있는 아이에게서 발생한다.이 염색체 복제는 생식세포 형성 중에 발생하는데, 21번 염색체의 두 복사본이 어머니나 아버지 중 어느 한쪽에서 같은 딸세포에 들어가게 되고, 이 돌연변이 생식세포는 접합자의 [19]수정에 참여하게 된다.이것이 발생할 수 있는 또 다른 보다 일반적인 방법은 접합자 [19]형성 후 첫 번째 세포 분열 사건이다.Trisomy 21의 위험은 산모 연령에 따라 증가하며, 위험은 20세의 1/2000(0.05%)에서 [20]40세의 1/100(1%)으로 증가한다.이 질환은 비침습적 시술뿐만 아니라 사전 침습적 시술로도 발견될 수 있습니다.비침습적 시술에는 혈액 [21]샘플을 통한 모체 혈장을 통한 태아 DNA 스캔이 포함됩니다.

낭포성 섬유증

낭포성 섬유증은 다양한 증상과 합병증을 일으키는 상염색체 열성 질환으로 염분 교환이 잘못돼 폐상피조직에 점액이 두껍게 쌓이는 것이 가장 일반적이지만 췌장, 장, 간, [22][23]신장에도 영향을 미칠 수 있다.이 질병의 유전적인 특성 때문에 많은 신체 과정이 영향을 받을 수 있습니다; 만약 질병이 정자와 난자의 DNA에 존재한다면, 그것은 근본적으로 신체의 모든 세포와 장기에 존재할 것입니다; 이러한 돌연변이는 초기에 생식 세포에서 일어날 수 있고, 모든 부모 [22]세포에 존재할 수 있습니다.이 질환에서 가장 흔한 돌연변이는 δF508로,[24] 이는 508 위치에서 아미노산이 결실됨을 의미한다.만약 양쪽 부모가 돌연변이 CFTR(낭포성 섬유화 경막 전도도 조절기) 단백질을 가지고 있다면, 그들의 자녀들은 25%의 질병을 [22]물려받는다.아이가 CFTR의 돌연변이 복사를 1개 가지고 있으면 병이 발병하는 것이 아니라 질병의 [22]매개체가 된다.이 돌연변이는 출생 전 양수천자를 통해 또는 출생 후 태아 유전자 검사를 통해 발견될 수 있다.[25]

현재의 치료법

많은 멘델 장애는 낭포성 섬유증, 베타 시상하부혈증, 겸상적혈구 빈혈, 테이 [13]삭스병을 포함한 유전자 내 우성 지점 돌연변이에 기인한다.분열세포는 질병원인점 돌연변이를 둘러싼 배열에 이중가닥 절단을 유도함으로써 무변환 가닥을 템플릿으로 사용하여 새롭게 파괴된 DNA 가닥을 복구하여 질병원인 [26]돌연변이를 제거할 수 있다.게놈 편집, 특히 생식세포에서의 생식계 돌연변이 편집과 접합자 개발에 많은 다른 게놈 편집 기술이 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 치료법이 광범위하게 연구되어 왔지만, 인간 생식계 편집에서의 사용은 [27]제한적이다.

CRISPR/Cas9 편집

CRISPR 편집 시스템은 특정 DNA 서열을 목표로 할 수 있으며 기증자 DNA 템플릿을 사용하여 이 유전자 내의 돌연변이를 복구할 수 있습니다.

이 편집 시스템은 유도 RNA와 이펙터 단백질 Cas9을 사용하여 특정 표적 [26]배열에서 DNA 백본을 파괴함으로써 DNA의 이중 가닥 절단을 유도합니다.이 시스템은 [26]절단할 부위를 둘러싼 DNA 단면에 상동(상보적) 배열을 포함하는 Cas9 단백질로 인해 TALENs 또는 ZFNs보다 높은 특이성을 보였다.이 끊어진 가닥은 크게 두 가지 방법으로 복구할 수 있습니다: DNA 가닥이 템플릿(상동 또는 기증자)으로 사용되는 경우 HDR(상동 방향 복구)과 그렇지 않은 경우, 배열은 비상동 끝 결합(NHEJ)[26]을 거칩니다.NHEJ는 무딘 가닥 끝의 처리로 인해 관심 유전자 내에 삽입 또는 결실을 일으키는 경우가 많으며, 실험실 [28]환경에서 유전자 녹아웃을 연구하는 방법이다.이 방법은 자매 염색체를 템플릿으로 사용하거나 복구 [26]템플릿으로 사용하는 CRISPR/Cas9 기계와 함께 이중 가닥 DNA 템플릿을 제공함으로써 포인트 돌연변이를 복구하는 데 사용할 수 있다.

이 방법은 인간과 동물 모델(Drosophila, Mus musculus, Arabidopsis)에서 모두 사용되어 왔으며, 현재 연구는 표적에서 벗어난 균열 [29]부위를 최소화하기 위해 이 시스템을 보다 구체화하는 데 초점을 맞추고 있다.

TALEN 편집

TALEN(전사활성화제 유사 이펙터 핵산가수분해효소) 게놈 편집 시스템은 게놈의 특정 궤적에서 이중 가닥 DNA 파괴를 유도하기 위해 사용되며, 이는 DNA 염기서열을 [30]돌연변이 또는 복구하는 데 사용될 수 있다.그것은 길이가 [30]33-34 아미노산인 아미노산의 특정한 반복 배열을 사용함으로써 기능을 한다.DNA 결합 부위의 특이성은 이 탠덤 반복의 위치 12와 13(반복 가변 디레시듀(RVD)라고도 함)에 있는 특정 아미노산에 의해 결정되며, 일부 RVD는 다른 [31]것보다 특정 아미노산에 대해 더 높은 특이성을 보인다.일단 DNA 파괴가 시작되면, 말단은 돌연변이를 유도하는 NHEJ와 결합되거나 [26]돌연변이를 고칠 수 있는 HDR에 의해 결합될 수 있다.

ZFN 편집

TALEN과 유사하게, 아연 핑거 뉴클라아제(ZFNs)는 [30]게놈의 특정 위치에 DNA의 이중 가닥 절단을 생성하기 위해 사용된다.ZFN 편집 복합체는 아연 핑거 단백질(ZFP)과 제한 효소 절단 [32]도메인으로 구성됩니다.ZNP 도메인은 제한 효소가 절단하는 DNA 서열을 변경하도록 변경될 수 있으며, 이 분열 이벤트는 CRISPR/Cas9 DNA [32]편집과 유사하게 세포 복구 과정을 시작합니다.

CRISPR/Cas9에 비해 이 기술은 각 ZFN을 원하는 [32]시퀀스에 고유하게 만드는 데 광범위한 엔지니어링이 필요하기 때문에 치료 적용이 제한됩니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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