야누스키나제3길

Janus kinase 3
JAK3
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭JAK3, JAK-3, JAK3_인간, JACL, L-JACK, Janus kinase 3
외부 IDOMIM: 600173 MGI: 99928 HomoloGene: 181 GeneCard: JAK3
직교체
인간마우스
엔트레스
앙상블
유니프로트
RefSeq(mRNA)

NM_000215

NM_001190830
NM_010589

RefSeq(단백질)

NP_000206

NP_001177759
NP_034719

위치(UCSC)Cr 19: 17.82 – 17.85MbCr 8: 72.13 – 72.14Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

Tyrosine-단백질 키나아제 JAK3는 인간에서 JAK3 유전자에 의해 인코딩되는 타이로신 키나아제 효소다.[5][6]

야누스 키나세스

Janus kinase 3는 Janus kinases과에 속하는 tyrosine kinase이다.JAK1, JAK2, TYK2 등 야누스 계열의 다른 구성원은 약 1150개의 아미노산으로 비교적키나제이며 겉보기 분자량은 120-130kDa이다.[7]그것들은 사이토카인 수용체와 특별히 관련이 있는 세포질 타이로신 키나제들이다.사이토카인 수용체 단백질은 효소 활성이 없기 때문에, 그들은 그들의 리간드를 결합할 때 신호를 개시하기 위해 JAKs에 의존한다.사이토카인 수용체는 각기 다른 영역과 활성화 모티브를 바탕으로 5개의 주요 하위 그룹으로 나눌 수 있다.JAK3는 공통 감마 체인(cc)을 사용하는 타입 I 수용체 신호에 필요하다.연구는 Jack3가 면역 세포 생리학과 비면역 세포 생리학에 필수적인 역할을 한다는 것을 시사한다.상피 Jack3는 상피 전이, 세포 생존, 세포 성장, 발달, 분화의 규제에 중요하다.조혈모세포에서 생성되는 성장인자와 사이토카인은 면역세포와 비임문세포 모두에서 신호전달을 위해 Jak kinases를 사용한다.Jak3는 Jak3 중에서 인간과 쥐 모두의 면역세포와 장내 상피세포(IECs)에서 광범위하게 표현된다.Jak3 기능을 폐지하는 돌연변이는 자가합병 중증면역결핍증(SCID)을 유발하는 동시에 Jak3 돌연변이를 활성화하면 혈액암과 상피암이 발병한다.특정 만성 염증 조건에 대해 FDA가 승인한 선택적 Jak3 억제제 CP-690550(셀잔츠)은 류머티스 관절염, 건선, 장기이식 거부반응에서 면역억제 활성을 나타낸다.그러나 Jack3가 이끄는 약도 점막 상피 기능에 필수적인 역할을 하기 때문에 역효과를 낸다.면역세포 너머의 Jak3 도메인의 구조적 영향도 설명된다.위장 기능과 관련 질환에서 Jack3의 역할에 대한 정보가 막 등장하면서, 위장 손상 치료, 염증성 장질환, 비만 관련 대사증후군, 상피암 등에 대한 시사점은 문헌에서 밝혀지고 있다.[8]

일부 사이토카인 수용체 및 JAK 키나제와의[9] 관련성
유형 부분군 사이토카인 수용체 JAK 키나세
I 동음이의어 EPO, TPO, G-CSF JAK2
공통 베타 체인 사용(CSF2Rβ) IL-3, IL-5, GM-CSF JAK2
gp130 체인 사용 IL-6, IL-11 JAK1, JAK2, Tyk2
공통 감마 체인 사용(γc) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 JAK1, JAK3
II IFN-α, IFN-β, IFN-γ JAK1, JAK2, Tyk2

함수

JAK3는 조혈세포와 상피세포로 표현되기 때문에 사이토카인 신호에서 그 역할은 다른 JAK에 비해 제약이 많은 것으로 생각된다.T세포NK세포에서 가장 흔하게 표현되지만,[7] 장내상피세포에서도 발견되었다.[10][11][12]JAK3는 I형 사이토카인 수용체 계열의 공통 감마 체인(γc)을 사용하는 수용체에 의한 신호 전도에 관여한다(예: IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, IL-21R).[13]야누스키나제3의 기능을 상실한 돌연변이는 자가면역결핍증(중증 복합면역결핍증)을 유발하는 한편 [14]야누스키나제3 돌연변이를 활성화하면 백혈병 발병으로 이어진다.[15]

JAK3는 T세포NK세포에서 잘 알려진 역할 외에도 인간 중성미자IL-8 자극을 중재하는 것으로 밝혀졌다.IL-8은 주로 중성미자림프구화학적 축을 유도하는 기능을 하며, JAK3는 IL-8 매개 화학적 축을 심하게 억제한다.[16]

장상피세포

jak3는 액틴 바인딩 단백질 빌린과 상호작용하여 세포골격계 리모델링과 점막 손상 수리를 촉진한다.[12]빌린/겔솔린 계열의 Jak3와 세포골격계 단백질 사이의 상호작용을 규제하는 구조적 결정요인 또한 특징지어졌다.Jak3-wt 또는 villin/gelsolin-wt를 기질로 사용하여 Jak3를 재조합하여 키나아제 활성을 기능적으로 재구성한 결과 Jak3와 세포골격계 단백질 사이의 상호작용 중 Jak3 자가인산화가 속도제한 단계임을 알 수 있었다.키네틱 파라미터는 인산화(P) Jak3가 23nM의 분해 상수(Kd)와 힐 계수 3.7의 P-빌린에 결합하는 것으로 나타났다. Jak3 돌연변이와 빌린 사이의 쌍방향 결합은 Jak3의 FERM 도메인이 K 40d.0nM의 P-빌린에 결합하기에 충분하다는 것을 보여주었다.그러나 Jak3의 SH2 영역은 P-villin이 비인산화 단백질의 FERM 영역과 결합하는 것을 막았다.비인산염 Jak3의 FERM 영역과 SH2 영역 사이의 분자 내 상호작용은 Jak3가 SH2 영역에서 Jak3의 villin과 tyrosine autophosphorylation에 바인딩되는 것을 막았고 이러한 분자 내 상호작용을 감소시키고 FERM 영역의 빌린으로의 바인딩을 촉진했다.이들은 Jak3와 SH2 영역의 티로신 인산화 작용이 Jak3와 세포골격계 단백질 간의 상호작용을 위한 분자 스위치 역할을 했던 세포골격계 단백질 사이의 분자 메커니즘을 입증한다.[10]

염증성 장질환(IBD) 환자의 점막 라이닝에 지속적인 손상을 입으면 장내 미생물이 만성 염증을 유발하는 면역세포로 번역을 촉진한다.IL-2는 IEC 증식과 세포 사멸에 대한 집중 의존적 규제를 통해 장내 상피세포(IEC)의 동태현상에 역할을 한다.IL-2에 의한 활성화는 Jak3와 p52ShcA 사이에 낮은 농도에서만 티로신 인산화 의존적 상호작용으로 이어졌다.고농도의 IL-2는 Jak3의 인산화 감소, p52ShcA와의 상호작용을 방해하고 Jak3를 핵에 재분배하며 IEC에서 사멸을 유도했다.또한 IL-2는 jak3-mRNA의 용량 의존적 하향규제를 유도하였다. 구성성적 ooverxpression 및 mir-shRNA 매개 녹다운 연구는 IEC의 IL-2 유도 확산에 Jak3의 표현이 필요하다는 것을 보여주었다.또한, IL-2 유도 jak3-mRNA의 하향 조정은 IEC에서 IL-2 유도 사멸의 더 높은 원인이 되었다.따라서 Jak3의 변환 후 및 전사적 규제에 의한 IL-2 유도 점막 동점근시술.[11]

Jak3는 또한 점막 분화와 생쥐 모델에서 염증성 장 질환을 유발하는 경향이 있다.이러한 연구는 Jak3가 쥐의 결장 점막으로 표현되고, Jak3의 점막 발현 상실로 인해 장내세포와 분비선 모두의 세포에 대한 분화 표지의 발현이 감소한다는 것을 보여준다.Jack3 KO 생쥐는 대장균 빌린, 탄산화 무수화물, 분비 뮤신 뮤2의 발현이 감소했고, 대장내 프로염증 시토카인 IL-6과 IL-17A의 증가와 함께 대장내 염증이 증가했다.KO 생쥐의 염증은 대장 길이의 단축, 체크 길이 감소, 암호 높이 감소, 덱스트란 황산나트륨 유도 대장염에 대한 심각도 증가와 관련이 있었다.차별화된 인간 대장상피세포에서 Jak3는 근측면으로 재분배하여 아데렌스접합(AJ) 단백질 β-카테닌과 상호작용했다.이들 셀의 Jak3 표현은 β-카테닌의 AJ 국산화 및 상피 장벽 기능의 유지에 필수적이었다.이러한 결과는 종합하여 β-카테닌의 AJ 국산화 등을 통해 분화표지의 발현과 강화된 대장 장벽 기능을 촉진하여 점막 분화를 촉진하는 대장 내 Jak3의 필수적인 역할을 입증한다.[17]

Janus kinase 3 (Jak3)의 구성 활성화가 다른 암을 유발하지만 Jak3 활성화의 분자간 조절 메커니즘은 최근에야 보고되었다.이 연구는 Jak3 자동인산화가 Shc의 Jak3 트랜스인산화 중 속도 제한 단계로, Jak3는 SH-2 도메인에서 2개의 티로신 잔류물을 직접 인산화(P)하고, CH-1과 Shc의 PID 도메인에서 각각 1개의 티로신 잔류물을 인산화했다.Jak3와 Shc의 돌연변이들 사이의 직접적인 상호작용은 Jak3의 FERM 도메인이 Shc에 바인딩하기에 충분하지만, Shc의 CH-1과 PID 도메인은 Jak3에 바인딩하는 것에 대한 책임이 있다는 것을 보여주었다.기능적으로 Jak3는 상피세포에서 IL-2 자극에 의해 자동인산화되었다.그러나 Shc는 Tyrosine phosphatase SHP-2와 PTP-1B를 Jak3에 영입하여 탈인산화 Jak3를 채용하였다.따라서 이 연구는 Jak3와 Shc와의 상호작용을 특징 지을 뿐만 아니라, Jak3와 Tyrosine phosphatase 둘 다와 Shc의 직접적인 상호작용을 통해 Jak3 탈인산화 조절기의 역할을 하는 Jak3 활성화의 세포내 조절 메커니즘을 입증했다.[18]

만성 저급 염증(CLGI)은 비만 인구의 대사 악화에 핵심적인 역할을 한다.jak3 표현과 활성화는 CLGI 및 관련 건강 합병증의 발생에 대한 보호를 제공한다.설치류 모델에 관한 연구들은 Jak3의 손실이 체중 증가, 기저 전신 CLGI, 손상된 당혈성 근위축증, 고이신설리혈증, 그리고 간 기질증 초기 증상을 초래한다는 것을 보여준다.Jak3가 부족하면 서양의 고지방 식단에 의해 대사증후군의 과장된 증상이 나타나기도 한다.기계학적으로 Jak3가 어댑터 단백질 인슐린 수용체 기질(인슐린 수용체)의 티로신 인산화(Tyrosine phosphylation)를 통해 PI3K의 규제 하위 단위인 p85와 상호작용하고 활성화한 머린장 점막 및 인간 장내 상피세포에서 TLR(Toreseacles)의 발현과 활성화가 필수적인 것으로 나타났다.IRS1. 이러한 상호작용은 PI3K-Akt 축을 활성화시키는 결과를 낳았는데, 이는 TLR 표현식 감소와 TLR 관련 NF-Akb 활성화에 필수적이었다.전체적으로 Jak3는 TLR의 억제된 발현과 활성화를 제한하여 장내 및 전신 CLGI 및 관련 비만과 MetS를 예방하는 데 필수적인 역할을 한다.[19]

AJ(Adherenes junction)의 절충은 몇 가지 만성 염증성 질환과 관련이 있다.기능적 특성화에서는 Jak3 자동인산화가 β-카테닌의 Jak3 트랜스인산화 중 속도 제한 단계였으며, 여기서 Jak3는 세 개의 티로신 잔류물인 viz를 직접 인산화하였다.β-catenin의 N-terminal 도메인(NTD)에 있는 Tyr30, Tyr64, Tyr86.그러나 Jak3에 의한 β-catenin의 추가 인산화에는 Tyr654에서 β-catenin의 사전 인산화가 필수적이었다.Interaction studies indicated that phosphorylated Jak3 bound to phosphorylated β-catenin with a dissociation constant of 0.28 μm, and although both the kinase and FERM (Band 4.1, ezrin, radixin, and moesin) domains of Jak3 interacted with β-catenin, the NTD domain of β-catenin facilitated its interactions with Jak3.생리학적으로 β-카테닌의 Jak3 매개 인산염은 EGF 매개 상피-메신클 전환(EMT)을 억제하고 α-카테닌과의 상호작용을 통해 AJ의 인산염 β-카테닌의 국산화 작용에 의해 상피 장벽 기능을 촉진시켰다.더욱이 β-catenin에서 Jak3 매개 인산화 부위의 손실은 AJ의 국산화 및 상피 장벽 기능을 손상시켰다.이 연구는 함께 Jak3와 β-catenin과의 상호작용을 특징으로 할 뿐만 아니라, β-catenin의 Jak3 매개 NTD 인산화에 의한 AJ 역학과 EMT 사이의 분자 상호작용을 메커니즘으로 입증했다.[20]

유방암 저항성 단백질(BCRP)은 ATP 결합 카세트(ABC) 트랜스포터 단백질의 구성원으로, 혈장막에 결합된 기판을 배출하는 것이 주된 기능이다.만성 저급염증(CLGI) 관련 비만에 대해서는 장내장벽 기능이 손상된 것이 큰 역할을 하지만, 비만 시 BCRP의 규제와 CLGI 관련 비만 시 장벽 기능을 유지하는 역할은 알려지지 않았다.최근 연구에 따르면 비만한 개인이 장내 BCRP 기능에 손상을 입었으며 식이요법에 의해 유발되는 것으로 나타났다.비만 쥐는 이러한 결과를 재현한다.또한 비만 중 BCRP 기능이 손상된 것은 BCRP의 Janus kinase 3 (JAK3) 매개 타이로신 인산염의 손실 때문이라는 것이 입증되었다.연구 결과는 BCRP의 JAK3 매개 인산염은 BCRP 발현과 표면 국산화뿐만 아니라 BCRP 매개 장내 약물 유출 및 장벽 기능의 유지에 있어 막 국부화 β-카테닌 필수와의 상호작용을 촉진한다는 것을 보여주었다.인간 비만 중 장내 JAK3 발현 감소 또는 마우스 또는 인간 장내 상피세포의 siRNA 매개 β-카테닌 노크다운은 모두 장내 BCRP 발현에 상당한 손실을 초래하고 대장내 약물 유출 및 장벽 기능을 손상시키는 것으로 관찰되었다.이러한 결과는 BCRP 매개 장내 약물 유출 및 장벽 기능의 메커니즘을 밝혀내고 인간과 생쥐 모두에서 CLGI 관련 비만을 예방하는 BCRP의 역할을 확립한다.이러한 연구는 장내 장벽 기능과 CLGI와 관련된 만성 염증성 질환의 생리학적 및 병태생리학적 메커니즘에 대한 우리의 이해뿐만 아니라 구강 약물 형성의 단백질 매개 약물-Efflux 약동학 및 약동학적 특성에도 광범위한 영향을 미친다.[21]

신호 전달 모델

공통 감마 체인(γc)을 포함하는 사이토카인 수용체에 의한 JAK3 활성화

JAK3는 수용체가 공통 감마 체인(γc) 하위 단위인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15IL-21을 포함하는 사이토카인에 의해서만 활성화된다.사이토카인 결합은 분리된 사이토카인 수용체 서브유닛의 연관성과 수용체 관련 JAK의 활성화를 유도한다.사이토카인이 없는 상태에서 JAKs는 단백질 타이로신 키나아제 활동이 부족하다.일단 활성화되면, JAKs는 사이토카인 수용체 서브유닛에 있는 특정 티로신 잔여물의 인산화를 통해 STAT 전사 인자에 대한 도킹 사이트를 만든다.STAT(전사의 신호 전달 및 전사 활성제)는 전사 인자 계열의 구성원이며, 이러한 인광 티로신 잔류물에 결합할 수 있는 src homology 2(SH2) 도메인을 가지고 있다.JAC 매개 인산화 과정을 거친 후 STAT 전사 인자는 디머라이징, 핵으로 변환, 특정 원소에 DNA를 결합하고 특정 유전자의 발현을 유도한다.[7]사이토카인 수용체는 특정 JAC-STAT 경로를 선택적으로 활성화하여 다른 유전자의 전사를 유도한다.IL-2IL-4는 JAC1, JAC3, STAT5를 활성화한다.[22]

질병 관련성

JAK3 활성화 돌연변이는 T세포 급성 림프성 백혈병(T-ALL) 환자의 16%에서 발견된다.[23]또한 급성 메가카리오블라스틱 백혈병, T세포 프롤림포시성 백혈병, 청소년 골수성 백혈병 및 자연살인자 T-세포 림프종(NK/T-림프종)에서도 종양 유발 JAK3 돌연변이가 확인되었다.대부분의 돌연변이는 JAK3 단백질의 유사균과 키나아제 영역에 위치한다.대부분의 JAK3 돌연변이는 변환 용량에 대한 JAK1 키나제 활동에 의존한다.[15]

JAK3의 돌연변이를 불활성화하는 것은 면역 결핍의 원인으로 알려져 있다.[24]공통 감마 체인(γc)의 돌연변이는 X 연계 중증 결합 면역결핍증(X-SCID)을 초래한다.γc는 특별히 JAK3와 관련되기 때문에, JAK3의 돌연변이도 SCID를 초래한다.[25]JAK3 블록의 부족은 다음과 같은 사이토카인의 신호와 그 효과:[9]

전체적으로 JAK3 결핍은 T세포NK세포의 부재를 나타내는 TBNK로+ 특징지어지는 SCID의 표현형을 초래한다.[26]B세포가 존재하지만 B세포 활성화 불량과 항체 등급 전환 장애로 기능이 없다.

면역세포 개발에 JAK3가 필요하기 때문에 JAK3를 대상으로 하는 것은 새로운 종류의 면역억제제를 생성하는 유용한 전략이 될 수 있다.더욱이, 다른 JAKs와는 달리 JAK3는 주로 조혈모세포로 표현되므로, 매우 구체적인 JAK3 억제제는 면역세포에 대한 정확한 영향과 최소한의 늑막성 결함을 가져야 한다.[9]JAK3 억제제의 선택성은 또한 풍부한 표적과 다양한 부작용을 가지고 있는 현재 널리 사용되는 면역억제제에 비해 장점을 가질 수 있다.JAK3 억제제는 특히 특정 사이토카인 수용체가 질병 병원생식에 직접적인 역할을 하는 자가면역질환 치료에 유용할 수 있다.예를 들어, IL-15 수용체를 통한 신호는 류머티스 관절염의 발달에 중요한 것으로 알려져 있으며,[27] IL-4IL-9 수용체는 알레르기 반응의 발달에 역할을 한다.[28]

CP-690550으로 지정된 선택적 JAK3 억제제가 개발되어 임상시험에서 유망한 것으로 나타났다.이 약은 JAK3에 대한 나노극성 효능이 있으며, 비인간 영장류 신장 이식 모델에서 이식 거부반응을 예방하는 효과가 있는 것으로 나타났다.[9]CP-690550은 또한 류마티스 관절염, 건선, 장기이식 거부반응의 1단계와 2단계 임상시험에서도 면역억제 활성을 입증했다.[29]CP-690550(토파시티닙)은 현재 화이저가 류마티스 관절염 치료를 위해 젤잔츠로 시판하고 있다.[30]

상호작용

Janus kinase 3은 CD247,[31] TIAF1[32] 및 IL2RG와 상호작용하는 것으로 나타났다.[33][34]

참조

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