야누스인산화효소

Janus kinase

야누스 키나아제(JAK)는 세포 내 비수용체 티로신 키나제 계열로, JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달한다.그들은 처음에는 단지 또 다른 키나아제 [1]1과 2로 명명되었다(PCR 기반의 키나아제 스크린에서 발견된 많은 것 중 두 개에 불과했기 때문에). 그러나 결국 "야누스 키나제"로 출판되었다.이 이름은 시작, 끝, 이중성의 두 얼굴을 가진 로마의 신 야누스(JAKs)에서 따온 것입니다. 왜냐하면 JAKs는 거의 동일한 인산염 전달 도메인을 두 개 가지고 있기 때문입니다.한 도메인은 키나아제 활성을 보이는 반면, 다른 도메인은 첫 번째 도메인의 키나아제 활성을 부정적으로 조절한다.

가족

아포토시스와 관련된 신호 전달 경로의 개요

4개의 JAK 패밀리는 다음과 같습니다.

JAK1을 발현하지 않는 트랜스제닉 마우스는 간섭 감마와 [2]같은 일부 사이토카인에 대해 결함 반응을 보인다.JAK1과 JAK2는 타입 II의 간섭(인터페론-감마) 시그널링에 관여하고, JAK1과 TYK2는 타입 I의 간섭(interferon-gamma) 시그널링에 관여합니다.TYK2를 발현하지 않는 생쥐는 자연 킬러 세포 [3]기능에 결함이 있다.

기능들

JAK-STAT 시스템은 (1) 세포막을 관통하는 수용체(녹색), (2) 수용체에 결합하는 야누스 키나제(JAK)(노란색), (3) 핵과 DNA로 신호를 전달하는 신호 변환기 및 전사 활성화기(STAT)(파란색)의 세 가지 주요 요소로 구성됩니다.빨간 점은 인산염입니다.사이토카인이 수용체에 결합된 후 JAK는 수용체에 인산염을 첨가한다(인산염).이것은 또한 인산화되고 서로 결합되어 쌍(이합체)을 형성하는 STAT 단백질을 끌어당긴다.이합체는 핵으로 이동하여 DNA에 결합하고 유전자의 전사를 일으킨다.인산염기를 첨가하는 효소는 단백질 키나아제라고 불린다.

타입 I 및 타입 II 사이토카인 수용체 패밀리의 구성원들은 촉매인산화효소 활성을 가지지 않기 때문에, 그들은 신호 전달 경로에 포함된 하류 단백질을 인산화 및 활성화하기 위해 타이로신 키나아제 패밀리의 JAK 패밀리에 의존한다.수용체는 쌍으로 된 폴리펩타이드로 존재하며, 따라서 두 개의 세포 내 신호 전달 도메인을 나타낸다.

JAKs는 세포막과 인접하고 box1/box2 영역이라고 불리는 각 세포 내 도메인에서 프롤린이 풍부한 영역과 관련된다.수용체가 각각의 사이토카인/리간드와 연관된 후, 두 JAK가 서로 인산화될 수 있을 정도로 충분히 가까이 오면서, 구조 변화를 겪는다.JAK 자가인산화(JAK autophorialation)는 그 자체로 구조 변화를 유도하여, STATs(Signal Transducer and Activator of Transcription, 또는 Signal Transferation And Transcription)[4]라고 불리는 전사인자를 더욱 인산화 및 활성화함으로써 세포 내 신호를 전달하도록 한다.활성화된 STAT는 세포핵으로 이동하기 전에 수용체에서 분리되고 이합체를 형성하며, 여기서 선택된 유전자의 전사를 조절합니다.

JAK/STAT 신호 경로를 사용하는 분자의 예로는 콜로니 자극 인자, 프로락틴, 성장 호르몬 및 많은 사이토카인이 있습니다.야누스 키나아제 또한 X 염색체 [5]불활성화 유지에 역할을 하는 것으로 보고되었다.

임상적 의의

JAK 억제제는 아토피와 류마티스 관절염 치료에 사용된다.건선, 다세포증 베라, 탈모증, 필수혈소판혈증, 궤양성대장염, 골수섬유증을 동반한 골수화생증, 백반증 [6][7]등도 연구되고 있다.예를 들어 topfacitinib, baricitinib, upadacitinib 및 filgotinib(GLPG0634)[8]가 있습니다.

2014년 연구진은 경구 JAK 억제제를 경구 투여하면 일부 피험자의 모발 성장을 회복시킬 수 있고 피부에 바르면 모발 [9]성장을 효과적으로 촉진할 수 있다는 사실을 발견했다.

구조.

Janus kinase의 도메인 구조, JH = JAK 호몰로지 도메인

JAK의 크기는 120~140kDa이며, 야누스 호몰로지 도메인 1~7(JH1-7)이라고 불리는 7개의 정의된 호몰로지 영역이 있다.JH1은 JAK의 효소 활성에 중요한 키나제 도메인이며, JAK1의 Y1038/Y1039, JAK2, Y980/Y981의 Y1007/Y1008과 같은 티로신 키나제의 전형적인 특징을 포함한다.이러한 이중 티로신의 인산화 작용은 기질의 결합을 촉진하기 위해 JAK 단백질의 구조 변화를 이끈다.JH2는 티로신 키나제와 구조적으로 유사하고 정상적인 키나제 활성에 필수적인 도메인인 "pseudokinase 도메인"이지만 효소 활성은 결여되어 있다.이 도메인은 JH1의 활성 조절에 관여할 수 있으며, 복제 후 돌연변이 과정을 거친 JH1 도메인의 복제일 가능성이 있습니다.JAK의 JH3-JH4 도메인은 Src-homology-2(SH2) 도메인과 호몰로지를 공유합니다.Jaks의 아미노 말단2(NH4-JH7)은 FERM 도메인(밴드 4.1에즈린, 라디신 및 모신의 줄임말)이라고 불리며, 이 도메인은 초점 접착 키나제([4]FAK) 제품군에서도 발견되며 사이토카인 및 기타 수용체/또는 키나아제와의 JAKs의 연관성에 관여한다.

레퍼런스

  1. ^ Wilks (1989). "Two putative protein-tyrosine kinases identified by application of the polymerase chain reaction". PNAS. 86 (5): 1603–7. Bibcode:1989PNAS...86.1603W. doi:10.1073/pnas.86.5.1603. PMC 286746. PMID 2466296.
  2. ^ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses". Cell. 93 (3): 373–83. doi:10.1016/S0092-8674(00)81166-6. PMID 9590172.
  3. ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V (2004). "TYK2 is a key regulator of the surveillance of B lymphoid tumors". J. Clin. Invest. 114 (11): 1650–8. doi:10.1172/JCI22315. PMC 529282. PMID 15578097.
  4. ^ a b Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. (2002-02-20). "Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges". Gene. 285 (1–2): 1–24. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0. PMID 12039028.
  5. ^ Lee, Hyeong-Min; Kuijer, M. Bram; Ruiz Blanes, Nerea; Clark, Ellen P.; Aita, Megumi; Galiano Arjona, Lorena; Kokot, Agnieszka; Sciaky, Noah; Simon, Jeremy M.; Bhatnagar, Sanchita; Philpot, Benjamin D. (2020-11-10). "A small-molecule screen reveals novel modulators of MeCP2 and X-chromosome inactivation maintenance". Journal of Neurodevelopmental Disorders. 12 (1). doi:10.1186/s11689-020-09332-3. ISSN 1866-1947.
  6. ^ 약리학의 원리:약물치료의 병태생리학 기반: D.Golan et al. LWW. 2007
  7. ^ Craiglow, B. G.; King, B. A. (2015). "Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo: A Pathogenesis-Directed Therapy". JAMA Dermatology. 151 (10): 1110–2. doi:10.1001/jamadermatol.2015.1520. PMID 26107994.
  8. ^ "Search of: GLPG0634 - List Results - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov.
  9. ^ "FDA-approved drugs show promise for rapid and robust hair regrowth". www.gizmag.com. 26 October 2015. Retrieved 2015-10-29.