RNA 간섭

RNA interference
설계된 shRNA의 렌티바이러스 전달 및 포유류 세포의 RNA 간섭 메커니즘.

RNA 간섭(RNA interference, RNAi)은 RNA 분자가 번역적 또는 전사적 억제를 통해 이중 가닥 RNA에 의한 유전자 표현의 시퀀스별 억제에 관여하는 생물학적 과정이다.역사적으로 RNAi는 공동억제, PTGS(Post Transitional Gene silening), quireing을 포함한 다른 이름으로 알려져 있었다.이 겉으로 보기에 서로 다른 각각의 과정에 대한 상세한 연구는 이들 현상의 정체성이 모두 실제 RNAi라는 것을 증명했다.앤드류 파이어와 크레이그 C. 멜로는 지난 1998년 발표한 '신선충 해충 새너하브디트'에서 RNAi에 대한 연구로 2006년 노벨 생리의학상을 공동 수상했다.RNAi와 RNAi의 규제 잠재력이 발견된 이후, RNAi가 원하는 유전자를 억제하는데 엄청난 잠재력을 가지고 있다는 것이 명백해졌다.RNAi는 현재 유전자 억제를 위한 항이센스 치료법보다 정밀하고 효율적이며 안정적이며 더 나은 것으로 알려져 있다.[1]표현 벡터에 의해 세포내 생성되는 항이센스 RNA가 개발되어 새로운 치료제로서의 효용을 찾을 수 있다.[2]

소형 리보핵산(RNA) 분자, 즉 마이크로RNA(microRNA)와 소형 간섭RNA(siRNA)는 RNA 간섭의 중심이다.RNA는 유전자의 직접적인 산물이며, 이러한 작은 RNA는 효소 콤플렉스를 유도하여 전령 RNA(mRNA) 분자를 저하시키고, 따라서 변환을 방지하여 그 활동을 감소시킬 수 있다.게다가, 전사는 RNA 간섭의 사전전사적 침묵 메커니즘을 통해 억제될 수 있으며, 이를 통해 효소 복합체가 복잡한 siRNA 또는 miRNA를 보완하는 유전학적 위치에서 DNA 메틸화를 촉진한다. RNA 간섭은 기생 핵물질 시퀀스 - 바이러스와 트랜스프로부터 세포를 보호하는 중요한 역할을 한다.그것은 또한 발전에 영향을 미친다.

RNAi 경로로는 동물을 포함한 많은 진핵생물에서 발견되며, dsRNA(double stranded RNA) 분자를 ~21개의 뉴클레오티드 siRNA의 짧은 이중 가닥 조각으로 쪼개지는 효소 Dicer에 의해 시작된다.각 siRNA는 두 개의 단일 가닥 RNA(ssRNA), 승객 스트랜드 및 가이드 스트랜드로 분해된다.승객 스트랜드가 저하되고 가이드 스트랜드가 RNA 유도 소음 복합체(RISC)에 통합된다.가장 잘 연구된 결과는 전령 RNA 분자에서 가이드 스트랜드가 보완적 시퀀스와 짝을 지어 RISC의 촉매 성분인 아르고나우트 2(Ago2)에 의해 갈라짐을 유도할 때 발생하는 변환 후 유전자 침묵이다.일부 유기체에서, 이 과정은 처음에 제한된 어금니 농도의 siRNA에도 불구하고, 시스템적으로 퍼진다.

세포에 유입된 합성 dsRNA가 선택적이고 강력하게 관심 있는 특정 유전자의 억제를 유도할 수 있기 때문에 RNAi는 세포 배양과 살아있는 유기체 모두에서 귀중한 연구 도구다.RNAi는 세포 내의 각 유전자를 체계적으로 차단하는 대규모 스크린에 사용될 수 있으며, 이는 특정 세포 과정이나 세포 분열과 같은 사건에 필요한 성분을 식별하는 데 도움을 줄 수 있다.이 통로는 생명공학, 의학, 살충제에서도 실용적인 도구로 사용된다.[3]

세포 메커니즘

dsRNA의 갈라진 부분을 siRNA로 촉매하는 Giardia internalis의 디커 단백질.RNase 도메인은 녹색, PAZ 도메인 노란색, 플랫폼 도메인 빨간색, 커넥터 나선 파란색이다.[4]

RNAi는 RNA 유도 정음화 복합체(RISC)에 의해 제어되는 RNA 의존 유전자 정음화 과정으로, 세포 세포질 내에 있는 짧은 이중 가닥 RNA 분자에 의해 시작되며 촉매 RISC 성분 아르고네이트와 상호작용한다.[5]dsRNA가 외생성일 때(RNA 게놈이나 실험실 조작에 의한 바이러스에 의한 감염에서 오는 경우), RNA는 직접 세포질에 수입되어 디커에 의해 단편 조각으로 갈라진다.개시 dsRNA는 게놈의 RNA 부호화 유전자에서 발현된 미생물 이전에서와 같이 내생성(세포에서 기원)일 수도 있다.그러한 유전자의 1차적 성분은 먼저 핵에서 miRNA 이전의 특징적인 줄기-루프 구조를 형성하기 위해 처리된 후 세포질로 수출된다.따라서 외생적 경로와 내생적 경로인 두 dsRNA 경로는 RISC에 수렴한다.[6]

외생 dsRNA는 식물에서 이중 가닥 RNA(dsRNA) 또는 인간의 짧은 머리핀 RNA(shRNA)를 결합·분해하는 [7]리보누클리드 단백질 디케르를 활성화해 RNAi를 개시해 3㎛ 끝에서 2-뉴클레오티드 오버행으로 20–25 염기쌍의 이중 가닥 파편을 생산한다.[8]여러 유기체의 게놈에 대한 생물정보학 연구는 이 길이가 목표-게네 특이성을 최대화하고 비특정 효과를 최소화한다는 것을 시사한다.[9]이 짧은 이중 가닥 조각들은 작은 간섭 RNA라고 불린다.그런 다음 이러한 siRNA는 RISC-적재 복합체(RLC)에 의해 단일 가닥으로 분리되어 활성 RISC에 통합된다.RLC는 Dicer-2와 R2D2를 포함하며, Abo2와 RISC를 통합하는데 매우 중요하다.[10]TATA 결합 단백질 관련 인자 11(TAF11)은 siRNA에 대한 결합 친화력을 10배 증가시키는 DCR-2-R2D2 사선화를 촉진하여 RLC를 조립한다.TAF11과의 연관성은 R2-D2-이니티시에이터(RDI) 콤플렉스를 RLC로 변환할 [11]수 있다. R2D2는 siRNA 듀플렉스들의 열역학적으로 안정적인 종단부를 인식하기 위해 탠덤 이중 가닥 RNA 결합 도메인을 운반하는 반면 Dicer-2는 다른 덜 안정적인 종단부를 인식한다.로딩은 비대칭이다: Aby2의 MID 영역은 siRNA의 열역학적으로 안정된 끝을 인식한다.따라서 MID에 의해 5㎛ 끝부분이 버려지는 "승객"(감지) 가닥이 배출되고, 저장된 "가이드"(감지) 가닥은 AGO와 협력하여 RISC를 형성한다.[10]

RISC에 통합한 후, siRNA는 대상 mRNA에 베이스 페어를 맞추고 이를 세분화하여 번역 템플릿으로 사용하는 것을 방지한다.[12]miRNA가 탑재된 RISC 복합체는 잠재적인 보완성을 위해 세포질 mRNA를 스캔한다.miRNA는 파괴적인 갈라짐(Aby2) 대신 일반적으로 불완전한 보완성과 결합하는 mRNA의 310 미번역영역(UTR) 영역을 타깃으로 하여 번역을 위한 리보솜의 접근을 차단한다.[13]

외생 dsRNA는 디커 활동을 자극하는 엘레건에서는 RDE-4로 알려진 이펙터 단백질과 드로소필라에서는 R2D2로 알려져 있는 이펙터 단백질에 의해 검출되고 결합된다.[14]이 길이 특이성을 생성하는 메커니즘은 알려져 있지 않으며 이 단백질은 긴 dsRNA만 결합한다.[14]

C. elegans에서 이 시작 반응은 디커에서 생산된 시작 또는 '주' siRNA를 템플릿으로 사용하는 '2차' siRNA 모집단의 합성을 통해 증폭된다.[15]이러한 '2차' siRNA는 구조적으로 디커에서 생산된 siRNA와 구별되며 RDRP(RNA 의존성 RNA 중합효소)에 의해 생성되는 것으로 보인다.[16][17]

마이크로RNA

Brassica olleracea의 microRNA 전(前)의 줄기-루프 2차 구조.
주요 기사:마이크로RNA

마이크로RNA(miRNA)는 유전적으로 부호화된 비코딩 RNA로, 특히 개발 중에 유전자 발현을 조절하는 데 도움을 준다.[18]RNAi의 현상은 광범위하게 정의되며 miRNA의 내생 유발 유전자 침묵 효과뿐만 아니라 외국 dsRNA에 의해 촉발된 침묵 효과를 포함한다. 성숙한 miRNA는 구조적으로 외생 dsRNA에서 생성된 siRNA와 유사하지만 성숙에 이르기 전에 miRNA는 먼저 광범위한 전환 후 수정을 거쳐야 한다.miRNA는 훨씬 더 긴 RNA 코딩 유전자에서 세포핵에서 처리되는 pri-miRNA로 알려진 1차 대본으로 마이크로프로세서 콤플렉스에 의해 pre-miRNA라고 불리는 70개의 뉴클레오티드 스템 루프 구조로 표현된다.이 복합체는 Drosha라고 불리는 RNAase III 효소와 dsRNA 결합 단백질 DGCR8로 구성되어 있다.이 사전 miRNA의 dsRNA 부분은 Dicer에 의해 결합되고 분해되어 RISC 복합체에 통합될 수 있는 성숙한 miRNA 분자를 생성하므로 miRNA와 siRNA는 동일한 다운스트림 셀룰러 기계를 공유한다.[19]첫째, 바이러스 인코딩 miRNA는 엡스타인-바르 바이러스(EBV)에서 설명되었다.[20]그 후, 점점 더 많은 수의 마이크로RNA가 바이러스로 설명되었다.VIRmiRNA는 바이러스성 마이크로RNA, 그 대상 및 안티바이러스 miRNA를 포함하는 포괄적인 카탈로그다(VIRmiRNA 리소스: http://crdd.osdd.net/servers/virmirna/) 참조).

긴 dsRNA 전구체에서 파생된 siRNA는 miRNA, 특히 동물에 있는 miRNA는 일반적으로 대상에 대한 불완전한 기본 쌍을 가지며 유사한 시퀀스를 가진 많은 다른 mRNA의 번역을 억제한다는 점에서 miRNA와 다르다.이와는 대조적으로, siRNA는 일반적으로 완벽하게 베이스 페어(base-pair)를 수행하며 mRNA 분할을 단일 특정 표적에서만 유도한다.[22]드로소필라와 씨엘레건에서 miRNA와 siRNA는 구별되는 아르고네이트 단백질과 디커 효소에 의해 처리된다.[23][24]

주요 미통보 지역 및 마이크로RNA 3개

주요 기사:3대 미통보 지역

전령 RNA(mRNA)의 세 가지 주요 미번역 영역(3utUTR)은 종종 전승 후 RNAi를 유발하는 규제 시퀀스를 포함하고 있다.그러한 3′-UTR은 종종 규제 단백질뿐만 아니라 miRNA(microRNA)를 위한 결합 사이트를 모두 포함한다.miRNA는 3′-UTR 내의 특정 사이트에 결합함으로써 번역을 억제하거나 성적서의 저하를 직접 유발하여 다양한 mRNA의 유전자 발현을 감소시킬 수 있다.또한 3′-UTR에는 mRNA의 발현을 억제하는 억제 단백질을 결합하는 소음기 영역이 있을 수 있다.

3′-UTR은 종종 마이크로RNA 대응 요소(MRE)를 포함한다.MRE는 miRNA가 바인딩하는 시퀀스다.이것들은 3′-UTR 내에 널리 퍼져 있는 모티브들이다.3′-UTR 내의 모든 규제 모티브(예: 소음기 지역 포함) 중에서 MRE는 모티브의 약 절반을 차지한다.

2014년 현재 miRNA 시퀀스와 주석을 보관하는 [25]miRBase 웹사이트에는 233종의 생물학적 종에 28,645개의 항목이 등록되어 있다.이 중 1,881개의 miRNA가 주석 처리된 인간 miRNA loci에 있었다. miRNA는 평균 약 400개의 표적 mRNA(수백 개의 유전자의 발현)를 가질 것으로 예측되었다.[26]프리드먼 외 연구진은 인간 mRNA 3′UTR 내 45,000 miRNA 표적 사이트가 배경 수준보다 높게 보존되고 있으며, 인간 단백질 코딩 유전자의 60% 이상이 miRNA와의 결합을 유지하기 위해 선택적 압력을 받아왔다고 추정한다.[26]

직접 실험에 따르면 miRNA 한 개가 수백 개의 고유한 mRNA의 안정성을 감소시킬 수 있다.[27]다른 실험에서는 하나의 miRNA가 수백 개의 단백질 생산을 억제할 수도 있지만, 이러한 억제는 비교적 온화(2배 미만)한 경우가 많다는 것을 보여준다.[28][29]

유전자 발현의 miRNA 이상 조절의 효과는 암에 있어서 중요한 것으로 보인다.[30]예를 들어, 위장암의 경우 9개의 miRNA가 후생유전적으로 변형되어 DNA 수리 효소를 다운 조절하는 데 효과가 있는 것으로 확인되었다.[31]

유전자 발현의 miRNA 조절장애의 영향은 조현병, 조울증, 주요 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 자폐스펙트럼장애 등 신경정신과 질환에서도 중요한 것으로 보인다.[32][33][34]

RISC 활성화 및 카탈루션

외생 dsRNA는 디커 활동을 자극하는 엘레건에서는 RDE-4로 알려진 이펙터 단백질과 드로소필라에서는 R2D2로 알려져 있는 이펙터 단백질에 의해 검출되고 결합된다.[14]이 단백질은 긴 dsRNA만 결합하지만, 이 길이 특이성을 생성하는 메커니즘은 알려져 있지 않다.[14]이 RNA 결합 단백질은 분해된 siRNA를 RISC 콤플렉스로 전달을 용이하게 한다.[35]

C. elegans에서 이 시작 반응은 디커에서 생산된 시작 또는 '주' siRNA를 템플릿으로 사용하는 '2차' siRNA 모집단의 합성을 통해 증폭된다.[15]이러한 '2차' siRNA는 구조적으로 디커에서 생산된 siRNA와 구별되며 RDRP(RNA 의존성 RNA 중합효소)에 의해 생성되는 것으로 보인다.[16][17]

소형 RNA 생물발생기: 1차 miRNA(priorial miRNA)는 핵에서 필사되어 마이크로프로세서 콤플렉스에 의해 핵에서 다듬어진 헤어핀으로 다시 접혀 약 60-70nt의 헤어핀 프리RNA를 형성한다.이 사전 miRNA는 핵 모공 콤플렉스(NPC)를 통해 세포질(Cytoplasm)으로 운반되며, 여기서 Dicer는 ~20nt miRNA 듀플렉스(이 단계에서는 사전 siRNA도 경로로 진입한다)로 추가 트림한다.이후 이 듀플렉스는 Abo에 로딩되어 "사전 RISC(RNA 유도 음소거 콤플렉스)"를 형성하고, 승객 스트랜드가 방출되어 능동형 RISC를 형성한다.
Left : 고대의 피로코쿠스 후리오수스의 전신 아르고네이트 단백질.오른쪽: 이중 가닥 RNA가 있는 복합 아르고뉴트 단백질의 PIWI 영역.

RNA 유도 음소거 복합체(RISC)의 활성 성분은 아르고뉴트 단백질이라 불리는 엔도뉴클레아제로서, 대상 mRNA 가닥은 그들의 결합한 siRNA와 보완적으로 갈라진다.[5]디커가 생산한 파편들은 이중 가닥이기 때문에 이론상 각각 기능적인 siRNA를 생산할 수 있다.그러나 가이드 스트랜드로 알려진 두 가닥 중 한 가닥만이 아르고네이트 단백질을 결합시키고 유전자 음소화를 지시한다.RISC 활성화 중에 다른 안티-가이드 스트랜드 또는 조수석 스트랜드가 성능 저하됨.[36]처음에는 ATP 의존성 헬리코아제가 이 두 가닥을 분리했다고 믿었지만,[37] 이 과정은 ATP 독립적이며 RISC의 단백질 성분에 의해 직접 수행된다는 것이 증명되었다.[38][39]단, ATP 유무에서 RNAi의 시험관내 운동학적 분석을 통해 ATP가 강직투석 후 RISC 복합체에서 분해된 mRNA 가닥을 풀고 제거해야 할 수 있음을 알 수 있었다.[40]가이드 스트랜드의 경우 5㎛의 끝부분이 보어에 안정되게 짝지어지지 않는 경향이 있지만,[41] 스트랜드 선택은 DICer가 RISC를 통합하기 전에 dsRNA를 분할하는 방향에 영향을 받지 않는다.[42]대신에, R2D2 단백질은 승객 스트랜드의 안정성이 높은 5인치 끝을 결합함으로써 차별화 요소로 작용할 수 있다.[43]

RNA를 아르고뉴트 단백질에 결합하기 위한 구조적 기초는 RNA 결합 아르고뉴트 단백질의 결합 영역의 X선 결정학에 의해 검사되었다.여기서 RNA 가닥의 인산화 5′ 끝은 보존된 기본 표면 주머니에 들어가 마그네슘과 같은 이분법(양전하가 두 개 있는 원자)과 방향제 스택(둘 이상의 원자가 앞뒤로 전달하여 전자를 공유할 수 있는 과정)을 통해 SIRNA와 SiRNA의 5′ 뉴클레오티드 사이에 접촉한다.보존된 티로신 잔여물이 부위는 mRNA 표적과의 siRNA 결합을 위한 핵 부지를 형성하는 것으로 생각된다.[44]가이드 스트랜드의 5' 또는 3' 끝에서 불일치의 억제 효과를 분석한 결과, 가이드 스트랜드의 5' 끝은 대상 mRNA를 일치시키고 결합하는 데 책임이 있는 반면, 3' 끝은 대상 mRNA를 분할-호호감 RISC 영역으로 물리적으로 배열하는 데 책임이 있는 것으로 나타났다.[40]

활성화된 RISC 콤플렉스가 셀 내에서 보완 mRNA를 어떻게 위치시키는지 이해할 수 없다.갈라짐 과정이 번역과 연계될 것을 제안했지만, RNAi 매개 분해에 mRNA 대상의 번역은 필수적이지 않다.[45]실제로 RNAi는 번역되지 않은 mRNA 표적에 대해 더 효과적일 수 있다.[46]아르고나우트 단백질은 p-beades(역시 세포질체 또는 GW body)라고 불리는 세포질 내의 특정 부위에 국부화되며,[47] miRNA 활동도 p-beades로 군집화된다.[48]P-bodies의 붕괴는 RNAi의 효율을 떨어뜨려 RNAi 공정에서 중요한 부위임을 시사한다.[49]

전사 음소거

효소 디커는 두 번 좌초된 RNA를 다듬어 작은 간섭 RNA나 마이크로RNA를 형성한다.이러한 처리된 RNA는 RNA 유도 음소거 콤플렉스(RISC)에 통합되어 전령 RNA를 대상으로 하여 번역을 방지한다.[50]

RNAi 경로의 구성요소는 그들의 게놈의 조직과 구조를 유지하는데 많은 진핵생물에서 사용된다.히스톤의 수정과 헤테로크로마틴 형성의 관련 유도는 유전자를 사전 전치적으로 하향 조절하는 역할을 한다.[51] 이 과정을 RITS(Reconomic silencing)라고 하며, RITS complex라고 불리는 단백질의 복합체에 의해 수행된다.핵분열 효모에서 이 복합체는 아르고네이트, 크로모도메인 단백질 Chp1, 알 수 없는 기능의 Tas3라는 단백질을 함유하고 있다.[52]그 결과, 이질 색소의 유도와 확산은 아르고네이트와 RdRP 단백질을 필요로 한다.[53]실제로 핵분열 효모 S. 퐁베에서 이러한 유전자를 삭제하면 히스톤 메틸레이션과 센트로미르 형성을 방해하여 세포 분열 중에 느리거나 정지된 아나파아제를 유발한다.[54][55]어떤 경우에는 히스톤 수정과 관련된 유사한 과정이 유전자를 전사적으로 상향 조절하는 것으로 관찰되었다.[56]

RITS 콤플렉스가 헤테로크로마틴 형성과 조직을 유도하는 메커니즘은 잘 이해되지 않는다.대부분의 연구는 핵분열 효모에서 짝짓기 형태의 영역에 초점을 맞췄으며, 다른 게놈 영역/기관에서의 활동을 대표하지 않을 수 있다.기존 이형색체 부위의 유지보수에 있어 RITS는 국소 유전자를 보완하는 siRNA로 콤플렉스를 형성하고 국소 메틸화 히스톤을 안정적으로 결합하며, RNA 중합효소에 의해 개시된 초기 mRNA 전 성질을 저하시키는 공동전송 작용을 한다.이러한 이형색체 부위의 형성은 유지관리는 아니지만 디커 의존적이며, 아마도 디커가 후속 대본을 대상으로 하는 siRNA의 초기 보완을 생성하기 위해 필요하기 때문일 것이다.[57]RdRP가 지역 RITS 단지에 편입하기 위해 가끔씩 초기 기록에서 새로운 siRNA가 형성되기 때문에 헤테로크롬화질 유지관리는 자가 보강 피드백 루프로서 기능할 것을 제안했다.[58]핵분열 효모 교미형 영역과 중심에서 포유류에 이르는 관찰의 관련성은 명확하지 않다. 포유류 세포의 이질색질 유지관리는 RNAi 경로의 구성요소와 무관할 수 있기 때문이다.[59]

RNA 편집이 있는 크로스스토크

상위 진핵생물에서 가장 많이 나타나는 RNA 편집의 유형은 아데노신 뉴클레오티드를 아데노신 디아미나아제(ADAR) 효소를 통해 dsRNA에서 이노신(inosine)으로 변환한다.[60]RNAi와 A→I RNA 편집 경로가 공통 dsRNA 기질을 놓고 경쟁할 수 있다는 것은 당초 2000년에 제안된 바 있다.[61]일부 사전 miRNA는 A→I RNA 편집을[62][63] 거치고 이 메커니즘은 성숙한 miRNA의 처리와 발현을 조절할 수 있다.[63]또한 적어도 한 마리의 포유류 ADAR은 RNAi 경로 성분으로부터 siRNA를 분리할 수 있다.[64]이 모델에 대한 추가 지원은 A→I RNA 편집이 내생 유전자와 트랜지젠의 RNAi 음소거에 대항할 수 있다는 것을 나타내는 ADAR-null C. elegans 변종에 대한 연구에서 나온다.[65]

식물과 동물의 유전자 음소거 사이의 주요 차이점 그림.고유하게 표현된 마이크로RNA 또는 외생적으로 작은 간섭 RNA는 디커에 의해 처리되어 RISC 콤플렉스에 통합되어 유전자 음소거를 매개한다.[66]

유기체간의 변화

유기체는 외국 dsRNA를 차지하고 그것을 RNA 경로에 사용하는 능력에 있어서 다양하다.RNA 간섭의 영향은 비록 드로소필라나 포유류는 아니지만 식물과 선충류에서 전신과 유전 둘 다 될 수 있다.식물에서 RNA는 플라스모드마타(통신과 이송이 가능한 세포벽의 채널)를 통해 세포간 siRNA의 전달에 의해 전파되는 것으로 생각된다.[37]유전성은 RNAi가 목표로 하는 프로모터의 메틸레이션에서 나온다. 새로운 메틸레이션 패턴은 세포의 새로운 세대마다 복제된다.[67]식물과 동물의 광범위한 구별은 내생적으로 생성된 miRNA를 목표로 하는 것에 있다; 식물에서 miRNA는 대개 목표 유전자와 완벽히 또는 거의 완벽하게 상호 보완적이며 RISC에 의한 직접 mRNA 분열을 유도하는 반면, 동물의 miRNA는 순서가 더 다양하고 변환적 억압을 유도하는 경향이 있다.[66]이 번역 효과는 메신저 RNA의 폴리아데닌 꼬리와 번역 개시 인자의 상호작용을 억제함으로써 발생할 수 있다.[68]

라이슈마니아 장조나 트라이파노소마 크루지 같은 일부 진핵 원생동물들은 RNAi 통로가 완전히 부족하다.[69][70]대부분의 혹은 모든 성분은 일부 곰팡이에서도 사라지는데, 특히 모델 유기체인 사카로마이오스 세레비시아아에서 가장 두드러지게 나타난다.[71]사카로마이시스 카스텔리, 칸디다 알비칸과 같은 다른 싹트고 있는 효모종에서 RNAi의 존재는 S. 카스텔리로부터 RNAi 관련 단백질을 2개 유도하는 것이 S. 세레비시아에서 RNAi를 촉진한다는 것을 더욱 잘 보여준다.[72]특정 아스코마이케트와 기저귀엽균이 RNA 간섭경로가 누락되어 있다는 것은 RNA 음소거에 필요한 단백질이 많은 진균선으로부터 독립적으로 손실되었다는 것을 나타내며, 유사한 기능을 가진 새로운 경로의 진화 또는 특정 틈새의 선택적 우위 부족 때문일 수 있다.[73]

관련 원핵 계통

원핵생물의 유전자 발현은 RNAi와 유사한 RNA 기반 시스템의 영향을 받는다.여기서 RNA 인코딩 유전자는 mRNA로 분해하는 보완 RNA를 생성하여 mRNA 풍부함이나 번역을 제어한다.그러나 이러한 규제 RNA는 디커 효소가 관여하지 않기 때문에 일반적으로 miRNA와 유사한 것으로 간주되지 않는다.[74]프로카리오테의 CRISPR 간섭 시스템은 진핵 RNA 간섭 시스템과 유사하다고 제안되었지만, 단백질 성분은 모두 직교하지 않는다.[75]

생물학적 함수

면역

RNA 간섭은 바이러스와 다른 이질적인 유전 물질에 대한 면역 반응의 중요한 부분이며, 특히 트랜스포존의 자기 전개를 막을 수 있는 식물에서 더욱 그러하다.[76]아라비도피스탈리아나 같은 식물은 식물이 다른 바이러스에 노출되었을 때 다르게 반응하도록 특화된 다중 디커 호몰로그를 표현한다.[77]RNAi 경로가 완전히 이해되기 전부터 식물에서 유도된 유전자 음소거가 식물 전체에 전신적 효과로 퍼질 수 있고, 이식술을 통해 재고에서 사이온 식물로 전이될 수 있다고 알려져 있었다.[78]이 현상은 이후 식물 면역 체계의 특징으로 인식되어 초기 국지적 접촉 후 식물 전체가 바이러스에 반응할 수 있게 되었다.[79]이에 대응하여, 많은 식물 바이러스는 RNAi 반응을 억제하기 위한 정교한 메커니즘을 진화시켰다.[80]여기에는 디커가 생산하는 것과 같이 짧은 이중 가닥 RNA 파편을 단일 가닥 오버행 끝으로 묶는 바이러스성 단백질이 포함된다.[81]어떤 식물 게놈들은 또한 특정 박테리아에 의한 감염에 반응하여 내생적인 siRNA를 표현하기도 한다.[82]이러한 영향은 감염 과정에 도움이 되는 숙주의 대사 과정을 하향 조정하는 병원균에 대한 일반적인 반응의 일부일 수 있다.[83]

비록 동물들은 일반적으로 식물보다 더 적은 변종의 디커 효소를 표현하지만, 일부 동물의 RNAi는 항바이러스 반응을 일으킨다.청소년과 성인 드로필라 모두에서 RNA 간섭은 항바이러스 선천성 면역력에서 중요하며 드로필라 X 바이러스와 같은 병원균에 대해 활발히 활동한다.[84][85]RNAi 경로의 구성요소가 바이러스 감염에 내성을 갖는 바이러스와 벌레에 반응하여 아르고네이트 단백질이 상향 조정되기 때문에 면역력에서 유사한 역할이 C. 엘레간에서도 작동할 수 있다.[86][87]

포유류 선천성 면역에서 RNA 간섭의 역할은 잘 이해되지 않으며, 이용 가능한 데이터는 상대적으로 적다.그러나, 포유류 세포에서 RNAi 반응을 억제할 수 있는 유전자를 인코딩하는 바이러스의 존재는 RNAi 의존적인 포유류 면역 반응을 지지하는 증거가 될 수 있지만,[88][89] 이 가설은 입증되지 않은 것으로 도전을 받아왔다.[90]포유류 세포에 기능 항바이러스 RNAi 경로의 존재에 대한 증거가 제시되었다.[91][92]

포유류 바이러스의 RNAi에 대한 다른 기능도 존재한다. 예를 들어 헤르페스 바이러스에 의해 표현되는 miRNA는 바이러스 지연을 중재하기 위해 이질 색소 침착 조직으로 작용할 수 있다.[93]

유전자의 하향 조절

내생적으로 표현되는 miRNA는 전자적 및 유전자간 miRNA 모두를 포함하여 변환적 억제와[66] 개발 규제에 있어서 특히 형태생식의 시기 및 줄기세포와 같은 미분화 또는 불완전하게 분화된 세포형의 유지에 있어서 가장 중요하다.[94]유전자 발현을 하향 조절하는 과정에서 내생적으로 표현된 miRNA의 역할은 1993년 C. elegans에 처음 설명되었다.[95]식물에서 이 기능은 아라비독시스의 "JAW microRNA"가 식물 모양을 조절하는 여러 유전자의 조절에 관여하는 것으로 나타났을 때 발견되었다.[96]식물에서는 miRNA에 의해 조절되는 유전자의 대다수가 전사인자여서 miRNA 활동은 특히 광범위하며 F-box 단백질뿐만 아니라 전사인자를 포함한 주요 규제 유전자의 발현을 조절함으로써 개발 중 전체 유전자 네트워크를 조절한다.[97][98]인간을 포함한 많은 유기체에서 miRNA는 종양의 형성과 세포주기의 조절불능과 연관되어 있다.여기서 miRNA는 종양 억제기와 종양 억제기의 기능을 모두 할 수 있다.[99]

진화

파시모니 기반 계통학적 분석에 기초하여, 모든 진핵생물의 가장 최근의 공통 조상은 이미 초기 RNA 간섭 경로를 가지고 있었을 가능성이 가장 높다; 특정 진핵생물에 진로가 없는 것은 파생된 특성이라고 생각된다.[100]이 조상 RNAi 시스템은 아마도 적어도 하나의 디커 유사 단백질, 하나의 아르고나이트, 하나의 PIWI 단백질, 그리고 다른 세포 역할을 했을지도 모르는 RNA 의존성 RNA 중합효소를 포함하고 있었을 것이다.대규모 비교 유전체학 연구는 마찬가지로 진핵 왕관 집단이 이미 이러한 성분들을 보유하고 있었으며, 이는 엑소솜과 같은 일반화된 RNA 분해 시스템과 더 가까운 기능적 연관성을 가졌을 수 있다는 것을 보여준다.[101]이 연구는 또한 진핵생물, 대부분의 고고학, 그리고 적어도 일부 박테리아(아쿠리펙스 aeolicus 등) 사이에 공유되는 RNA 결합 아르고노네이트 단백질군은 번역 개시 시스템의 구성 요소로부터 동질적이고 원래부터 진화했음을 시사한다.

적용들

유전자 녹다운을 위한 RNAi

RNA 간섭 경로는 종종 실험 생물학에서 세포 배양과 모형 유기체에서 유전자의 기능을 연구하기 위해 이용된다.[5]이중 가닥 RNA는 관심 유전자를 보완하는 염기서열로 합성되어 세포나 유기체에 유입되며, 여기서 외생 유전물질로 인식되어 RNAi 경로를 활성화한다.이 메커니즘을 사용하면, 연구자들은 표적 유전자의 발현을 급격하게 감소시킬 수 있다.이 감소의 효과를 연구하면 유전자 생산물의 생리학적 역할을 보여줄 수 있다.RNAi가 유전자의 발현을 완전히 폐지하지는 않을 수 있기 때문에, 유전자 발현이 제거되는 "노크아웃" 절차와 구별하기 위해 이 기법을 "노크다운"이라고 부르기도 한다.[102]유전자 배열 데이터를 이용한 RNAi 음소거 효율의 최근 연구에서 429개의 독립 실험에서 18.5%의 고장률을 보였다.[103]

계산 생물학에 대한 광범위한 노력은 유전자 녹다운을 최대화하지만 "오프 타깃" 효과를 최소화하는 성공적인 dsRNA 시약의 설계를 지향했다.오프 타겟 효과는 도입된 RNA가 쌍을 이룰 수 있는 염기서열을 가지고 있어 복수의 유전자의 발현을 감소시킬 수 있을 때 발생한다.이러한 문제는 dsRNA가 반복 시퀀스를 포함할 때 더 자주 발생한다.인간의 게놈인 씨엘레건과 에스퐁을 연구한 결과, 가능한 siRNA의 약 10%가 상당한 오프타깃 효과를 가지고 있는 것으로 추정되었다.[9]가능한 교차 반응성을 자동으로 확인하는[104][105] 일반 포유류 [106]및 바이러스별[107] siRNA의 설계를 위한 알고리즘을 구현하는 다수의 소프트웨어 도구가 개발되었다.

유기체와 실험 시스템에 따라, 외생 RNA는 디커에 의해 분해되도록 설계된 긴 가닥이거나, siRNA 기판 역할을 하도록 설계된 짧은 RNA일 수 있다.대부분의 포유류 세포에서는 긴 이중 가닥 RNA 분자가 이질적인 유전 물질에 비특이적으로 반응하는 선천적 면역의 한 형태인 포유류 인터페론 반응을 유도하기 때문에 RNA가 더 짧아진다.[108]쥐 난모세포와 초기 쥐 배아의 세포는 외생 dsRNA에 대한 이러한 반응이 없으므로 포유류 유전자 녹다운 효과를 연구하기 위한 일반적인 모델 시스템이다.[109]전문 실험실 기술은 또한, 플라스미드의 siRNAs이나 보다 정교한lentiviral 벡터 시스템은 induc을 허용함으로써 transcribed,[110] 수 있는 적절한 순서 인코딩과 안정된 형질 주입에 의해 siRNA의 예를 들어 직접적인 도입을 피함으로써 RNAi의 포유류의 시스템의 효용을 향상시키기 위해 개발되었다.ible조건부 RNAi로 알려진 전사의 활성화 또는 비활성화.[111][112]

기능유전체학

RNAi 실험에 사용되는 일반적인 모델 유기체인 정상적인 성인 드로필라 플라이.

게놈 범위 RNAi 라이브러리 설계에 대한 접근방식은 정의된 실험 조건 집합에 대한 단일 siRNA 설계보다 더 정교함을 요구할 수 있다.인공신경망은 종종 siRNA 라이브러리를[113] 설계하고 유전자 녹다운에서 그것의 가능한 효율성을 예측하는 데 사용된다.[114]질량 게놈검사는 게놈 주석으로 유망한 방법으로 널리 알려져 있으며, 마이크로레이를 기반으로 한 고투과 선별 방법의 개발을 촉발시켰다.[115][116]그러나 이러한 화면들의 효용성과 심지어 밀접하게 연관된 종에까지 일반화하는 모델 유기체에서 개발된 기법의 능력은 예를 들어, C. 에글레건에서 관련 기생성 네마토드에 이르기까지 의문시되어 왔다.[117][118]

약

의학에서의 RNAi 사용의 역사

1996년에서 2017년 사이의 의학에서의 RNAi 사용 연표

동물에서 RNA 음소거의 첫 사례는 1996년에 기록되었는데, 궈와 켐푸스는 선충의 파-1mRNA에 감각과 항이센스 RNA를 도입함으로써 파-1 메시지의 저하를 초래한다고 관찰했다.[119]이러한 열화는 단일 가닥 RNA(ssRNA)에 의해 촉발된 것으로 생각되었으나, 2년 뒤인 1998년 파이어와 멜로는 이 파-1 유전자 발현을 침묵시키는 능력이 실제로 이중 가닥 RNA(dsRNA)에 의해 촉발된 것임을 발견했다.[119]그들은 결국 이 발견으로 노벨 생리의학상을 공유하게 될 것이다.[120]Fire and Mello의 획기적인 발견 직후, Elbashir 외 연구진은 합성적으로 만들어진 작은 간섭 RNA(smidual interference RNA)를 사용함으로써 전체 유전자를 침묵시키는 것이 아니라 유전자의 특정 시퀀스의 음소화를 목표로 하는 것이 가능하다는 것을 발견했다.[121]불과 1년 후, McCaffrey와 동료들은 이 염기서열별 음소거가 유전자이전 생쥐의 C형 간염 바이러스의 염기서열을 목표로 하여 치료적 응용을 했다는 것을 증명했다.[122]그 이후 여러 연구자들이 RNAi의 치료적 응용을 확대하려고 시도하고 있으며, 특히 다양한 종류의 암을 유발하는 유전자를 목표로 하고 있다.[123][124]2006년까지 임상시험에 도달하기 위한 첫 번째 적용은 황반변성과 호흡기 시냅스 바이러스의 치료였다.[125]4년 후 나노입자 전달 시스템을 이용하여 고체 종양을 목표로 하는 1단계 임상시험이 시작되었다.[126]비록 대부분의 연구가 현재 암 치료에서 RNAi의 적용을 연구하고 있지만, 가능한 적용의 목록은 광범위하다.RNAi는 바이러스,[127] 박테리아 질병,[128] 기생충,[129] 부적응 유전자 돌연변이를 치료하고 [130]약물 소비를 통제하며 [131]통증 완화를 제공하며 [132]심지어 수면 조절에도 사용될 수 있다.[133]

치료적 응용

바이러스 감염

항바이러스 치료는 RNAi 기반 의료 애플리케이션 중 가장 먼저 제안된 것으로, 두 가지 유형이 개발되었다.첫 번째 유형은 바이러스성 RNA를 대상으로 하는 것이다.바이러스성 RNA를 대상으로 하면 HIV,[134] HPV,[135] A형 간염,[136] B형 간염,[137] 인플루엔자 바이러스,[138][139][140][141] 호흡기세포융합바이러스(RSV),[141] 사스 코로나바이러스([141]SARS-CoV), 아데노바이러스[141], 홍역 바이러스 등 수많은 바이러스의 복제를 억제할 수 있다는 연구결과가 많다.[142]또 다른 전략은 숙주 세포 유전자를 대상으로 하여 초기 바이러스 입력을 차단하는 것이다.[143]예를 들어 호스트 세포에서 케모킨 수용체(CXCR4 및 CCR5)의 억제는 HIV 바이러스 유입을 막을 수 있다.[144]

암

기존 항암화학요법은 암세포를 효과적으로 죽일 수 있지만 정상세포와 암세포를 구별할 수 있는 특이성이 부족하면 부작용이 심각하다.RNAi가 암 관련 유전자(즉, 종양 유전자)를 대상으로 하여 종양 성장을 억제하는 보다 구체적인 접근법을 제공할 수 있음을 수많은 연구들이 입증했다.[145]또한 RNAi가 화학요법 요법에 의한 결합 치료 접근법을 제공함으로써 화학요법 요법에 대한 암세포의 민감도를 높일 수 있다는 제안이 제기되었다.[146]또 다른 잠재적 RNAi 기반 치료법은 세포의 침입과 이주를 억제하는 것이다.[147]

신경병

RNAi 전략은 또한 신경퇴행성 질환의 치료 가능성을 보여준다.세포와 생쥐의 연구는 RNAi가 특별히 아밀로이드 베타 생성 유전자(예: BACE1과 APP)를 대상으로 하는 것이 알츠하이머병의 원인과 상관관계가 있는 Aβ 펩타이드의 양을 현저하게 줄일 수 있다는 것을 보여주었다.[148][149][150]또한 이러한 소음 기반 접근법은 파킨슨병과 폴리글루타민병 치료에서도 유망한 결과를 제공한다.[151][152][153]

치료 적용의 어려움

RNAi의 임상적 잠재력을 달성하기 위해서는 siRNA를 대상 조직의 세포로 효율적으로 운반해야 한다.그러나 임상적으로 사용할 수 있으려면 반드시 고쳐야 하는 여러 가지 장벽이 있다.예를 들어, "벌거벗은" siRNA는 치료 효과를 감소시키는 몇 가지 장애물에 취약하다.[154]또한 일단 siRNA가 혈류로 들어가면 벌거벗은 RNA가 혈청 핵에 의해 분해되어 선천적인 면역체계를 자극할 수 있다.[154]그것의 크기와 높은 다항생성(여러 부위에서 음전하를 포함하는) 특성 때문에, 수정되지 않은 siRNA 분자는 세포막을 통해 세포 안으로 쉽게 들어갈 수 없다.따라서 인조 또는 나노입자 캡슐화된 siRNA를 사용해야 한다.그러나 세포막을 가로질러 siRNA를 운반하는 것은 여전히 고유의 난제를 안고 있다.세포막을 가로질러 siRNA가 전달될 경우 치료 선량이 최적화되지 않으면 의도하지 않은 독성이 발생할 수 있으며, siRNA는 표적 밖의 효과(예: 부분 시퀀스 보완성을 가진 유전자의 의도하지 않은 하향 조절)를 나타낼 수 있다.[155]세포에 들어간 후에도 각 세포분할에서 효과가 희석되기 때문에 반복 투여가 필요하다.앞에서 설명한 것처럼 dsRNA를 전송하는 벡터의 일부도 규제 효과를 가질 수 있다.따라서 특정되지 않은 부작용을 고려하고 통제해야 한다.[156]

암치료

화학요법이나 다른 항암제와 비교하면 siRNA 약의 장점이 많다.[157]SiRNA는 유전자 발현의 변환 후 단계에 작용하므로 유해한 효과에서 DNA를 수정하거나 변경하지 않는다.[157]또한 SiRNA는 유전자 발현 억제를 다운그레이드하는 것과 같은 특정 유형의 특정 반응을 생성하는 데 사용될 수 있다.[157]단일 암세포에서 siRNA는 단지 몇 개의 복사본으로 유전자 발현을 극적으로 억제할 수 있다.[157]이것은 RNA로 암을 촉진하는 유전자를 침묵시킬 뿐만 아니라 mRNA 염기서열을 표적화함으로써 일어난다.[157]

RNAi 약물은 특정 암을 촉진하는 유전자를 침묵시킴으로써 암을 치료한다.[157]이는 RNA 약물에 따라 mRNA 시퀀스를 유지하는 등 RNA로 암 유전자를 보완함으로써 이루어진다.[157]이상적으로는 RNAi가 암세포에 더 효율적으로 도달할 수 있도록 RNAi를 주입 및/또는 화학적으로 수정해야 한다.[157]RNAi 흡수와 조절은 신장에 의해 감시된다.[157]

면역반응 자극

인간의 면역 체계는 선천적 면역 체계와 적응적 면역 체계라는 두 개의 분리된 부류로 나뉜다.[158]선천적 면역체계는 감염에 대한 최초의 방어체계가 되며 병원균에 일반적인 방식으로 반응한다.[158]반면 선천성보다 늦게 진화한 시스템인 적응면역체계는 병원성 분자의 특정 부분에 반응하도록 훈련된 고도로 전문화된 B세포와 T세포로 구성돼 있다.[158]

오래된 병원균과 새로운 병원균 사이의 도전은 안전한 프레임워크라고 불리는 보호 세포와 입자의 시스템을 만드는 데 도움을 주었다.[158]이 프레임워크는 인간에게 병원균, 미세한 유기체, 기생충, 감염과 같은 침입자 입자를 찾아 파괴하는 군대 시스템을 제공했다.[158]포유류 안전 프레임워크는 바이러스 오염을 나타내는 도구로 siRNA를 통합하기 위해 개발되었으며, 이를 통해 siRNA는 강렬한 선천적 면역 반응을 일으킬 수 있었다.[158]

siRNA는 선천적인 면역체계에 의해 조절되는데, 급성 염증 반응과 항바이러스 반응으로 나눌 수 있다.[158]염증 반응은 작은 신호 분자, 즉 사이토카인의 신호로 만들어진다.[158]여기에는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-12(IL-12), 종양 괴사 인자 α(TNF-α)가 포함된다.[158]선천적인 면역 체계는 염증과 항바이러스 반응을 일으켜 방출 패턴 인식 수용체(PRR)를 유발한다.[158]이러한 수용체들은 어떤 병원균이 바이러스, 곰팡이, 또는 박테리아인지 표시하는데 도움을 준다.[158]더욱이 siRNA와 선천적 면역체계의 중요성은 서로 다른 RNA 구조를 인식하도록 돕기 위해 더 많은 PRR을 포함하는 것이다.[158]따라서 siRNA는 병원체 발생 시 면역항암제 반응을 일으킬 가능성이 더 높아진다.[158]

치료 기법으로서의 전망

2015년과 2017년 사이에 시행된 siRNA 치료제의 임상 1상 및 2상 연구는 임상 개선의 일부 징후와 허용할 수 없는 독성 없이 간에 강력하고 내구성 있는 유전자 녹다운을 입증했다.[155]TTR(트랜스히레틴)의 돌연변이로 인한 가족성 신경퇴행성 및 심장증후군을 치료하기 위한 2단계 연구가 진행 중이다.[155]수많은 간행물은 체내 전달 시스템이 매우 유망하고 특성이 다양하여 수많은 응용이 가능하다는 것을 보여주었다.나노입자 전달체계는 가장 유망하지만 이 방법은 의약품의 일관된 품질을 달성하기 위해 혼합 과정을 엄격하게 제어해야 하는 등 제조 공정의 스케일업에서 추가적인 난제를 제시한다.[154]

아래 표는 RNA 간섭을 이용한 여러 가지 약물과 2013년 현재 임상시험에서 그 위상과 상태가 무엇이었는지를 보여준다.[154]

마약 대상 배달 시스템 병 위상 상태 회사 식별자
ALN-PSP02 KSP와 VEGF LNP 고체 종양 I 완료된 알닐람 제약 NCT01158079
SiRNA-EphA2-DOPC 에파2 LNP 고도암 I 모집 MD 앤더슨 암 센터 NCT01591356
아투027 PKN3 LNP 고체 종양 I 완료된 사일런스 테라피틱스 NCT00938574
TKM-080301 PLK1 LNP 암 I 모집 테크미라 제약 NCT01262235
TKM–100201 VP24, VP35, 자이레 에볼라 L-폴리메라아제 LNP 에볼라 바이러스 감염 I 모집 테크미라 제약 NCT01518881
ALN-RSV01 RSV 핵캡시드 나체 siRNA 호흡기세포융합바이러스감염 II 완료된 알닐람 제약 NCT00658086
PRO-040201 아포비 LNP 초콜레스테롤라혈증 I 종료됨 테크미라 제약 NCT00927459
ALN-PCS02 PCSK9 LNP 초콜레스테롤라혈증 I 완료된 알닐람 제약 NCT01437059
ALN-TTR02 TTR LNP 트란스티레틴 매개 아밀로이드증 II 모집 알닐람 제약 NCT01617967
CALAA-01 RRM2 사이클로덱스트린 NP 고체 종양 I 활동적인 칼란도 제약 NCT00689065
TD101 K6a(N171K 돌연변이) 나체 siRNA 파치요니치아성향 I 완료된 파치요니키아 콘티티타 프로젝트 NCT00716014
AGN 211745 VEGFR1 나체 siRNA 연령관련 황반변성, 맥락막신분자화 II 종료됨 앨러간 NCT00395057
QPI-1007 CASP2 나체 siRNA 시신경 위축, 비아테리틱 전방 등전방 시신경증 I 완료된 쿼크 제약 NCT01064505
I5NP p53 나체 siRNA 신장손상, 급성신부전 I 완료된 쿼크 제약 NCT00554359
이식 기능 지연, 신장 이식 합병증 III. 모집 쿼크 제약 NCT00802347
PF-655(PF-04523655) RTP801(수용 대상) 나체 siRNA 맥락막신근화, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반성 외데마 II 활동적인 쿼크 제약 NCT01445899
SiG12D 로더 크라스 로더 폴리머 췌장암 II 모집 실렌세이드 NCT01676259
베바시리아닙 VEGF 나체 siRNA 당뇨병성 황반성 외데마, 황반변성 II 완료된 오프코 헬스 NCT00306904
실1001 TRPV1 나체 siRNA 안구통, 안구건조증후군 III. 모집 실렌티스 NCT01776658
실040012 ADRB2 나체 siRNA 안구 고혈압, 개방각 녹내장 II 모집 실렌티스 NCT01739244
CEQ508 CTNB1 대장균 운반 shRNA 가족성 아데노마토스 다종증 III. 모집 마리나 바이오테크 알 수 없는
RXi-109 CTGF 자가 전달 RNAi 화합물 시카트릭스 흉터 예방 I 모집 RXi 제약 NCT01780077
ALN-TTRSC TTR SiRNA-Gal국가 조치계획(NAc conjitate) 트란스티레틴 매개 아밀로이드증 I 모집 알닐람 제약 NCT01814839
ARC-520 HBV 보존 지역 DPC HBV I 모집 애로우헤드 리서치 NCT01872065

생명공학

RNA 간섭은 생명공학의 응용에 사용되어 왔으며 다른 분야에서도 상용화에 가까워지고 있다.RNAi는 니코틴 프리 담배, 디카페인 커피, 영양 강화 식물, 저자극 작물 등 새로운 작물을 탄생시켰다.유전공학으로 만들어진 북극 사과는 2015년에 FDA 승인을 받았다.[159]사과는 PPO(폴리페놀 산화효소) 유전자의 RNAi 억제에 의해 생산돼 얇게 썰어도 갈색이 되지 않는 사과 품종을 만들었다.PPO 침묵 사과는 클로로젠산을 표준 퀴노네 제품으로 변환할 수 없다.[1]

RNAi의 스트레스 내성과 강화된 영양 수준과 같은 개선을 위해 RNAi를 농작물 과학에 적용할 수 있는 몇 가지 기회가 있다.RNAi는 C3공장의 생산성을 높이기 위해 광자극 억제 가능성을 입증한다.이 녹다운 기술은 조기 개화, 숙성 지연, 노쇠 지연, 숙면 파괴, 스트레스 없는 식물, 자가 멸균 극복 등을 유도하는 데 유용할 수 있다.[1]

음식

RNAi는 향후 식품 생산에 활용될 가능성을 보여주지만 장단점에 대한 이해도가 상대적으로 부족한 젊은 기술이다.그러므로 그것은 더 잘 이해될 필요가 있고 오해는 해소될 필요가 있다.[160]RNAi는 이미 더 낮은 수준의 천연 식물 독소를 생산하기 위해 유전자를 조작하는 데 이용되었다.그러한 기술은 식물 재고에서 안정적이고 유전적인 RNAi 표현형을 이용한다.면 씨는 식이성 단백질이 풍부하지만 독성이 강한 테르페노이드 제품인 고시폴을 자연적으로 함유하고 있어 사람이 섭취하기에 부적합하다.RNAi는 고시폴 생산의 핵심 효소인 델타-카디넨 신타아제(delta-cadinene synthase)를 씨앗에 함유하고 있는 목화 육수를 생산하는데 사용되어 왔으며, 고시폴 그 자체가 식물 해충으로부터의 피해를 막는 데 중요한 역할을 한다.[161]카사바 공장에서 시안 유발 천연물 리나마린의 감소를 위한 유사한 노력이 기울여져 왔다.[162]

RNAi 기반의 유전자 공학을 사용하는 식물 생산물은 아직 실험 단계를 벗어나지 못했다.개발 노력은 토마토 식물의[163] 알레르겐 수치를 감소시키고 토마토와 같은 식물의 강화에 성공하였다.[164]플라브르 사브르 토마토와 링스팟 저항성 파파야 두 품종을 포함한 이전 상업용 제품은 원래 항산화 기술을 사용하여 개발되었지만 RNAi 경로를 이용했을 가능성이 있다.[165][166]알파-아밀라아제의 RNAi 음소화는 또한 위험한 아플라톡신들로 알맹이를 오염시켰을 maize에서 아스페르길루스 플라보스 균의 성장을 감소시키는데 사용되었다.[167]양파의 음소거 라흐트리메트리 인자 싱타제는 눈물 없는 양파를 만들어냈고, RNAi는 광합성을 개선하기 위해 유채류의 BP1 유전자에 사용되었다.[168]위해 amylose의 더 높은 수준의 주문 대장 function,[169]과 Travella을 향상시키기 위해 생산하는virus-induced 유전자(VIGS, RNAi의 하위 유형)침묵하게 스코필드가(알. 2005년에 사용되었기 때문에 밀 SBEIIa과 SBEIIb 유전자 밀에서 알이다. 2006년 기능 유전체학 6배체 빵의 조사를 위해, RNAi을 채용했다 목표가 되고 있습니다. inveLr21이 제공한 저항의 메커니즘을 육각 밀의 밀 잎 녹에 대해 고정시킨다.[170]

기타작물

또 다른 노력은 담배 식물에서 발생할 수 있는 발암물질의 전구체를 감소시켰다.[171]실험실에서 개발된 다른 식물 특성으로는 아편 양귀비에[172] 의한 비나트륨 천연물의 생산과 일반 식물 바이러스에 대한 내성이 있다.[173]

살충제

RNAi는 살충제로 개발 중에 있으며, 유전자 공학 및 국소 응용을 포함한 여러 가지 접근법을 채택하고 있다.[3]일부 곤충의 중간굿에 있는 세포는 환경 RNA라고 불리는 과정에서 dsRNA 분자를 차지한다.[174]어떤 곤충에서는 신호가 곤충의 몸 전체로 확산될 때 그 효과가 전신적이다(전통 RNAi라고도 한다).[175]

예상 인간 피폭 수준보다 수백만 배 높은 선량으로 RNAi에 피폭된 동물들은 어떠한 부작용도 보이지 않는다.[176]

RNAi는 다양한 종류의 레피도프테라(버터파리와 나방)에서 다양한 영향을 미친다.[177]아마도 그들의 침과 내장즙이 RNA를 분해하는데 더 뛰어나기 때문에 면봉충, 비트군충, 그리고 반달가슴살은 지금까지 먹이를 먹임으로써 RNAi에 취약하다는 것이 입증되지 않았다.[3]

최근의 증거는 RNAi에 대한 저항이 넓은 스펙트럼일 수 있다는 것을 시사하며, 이는 한 시퀀스에 대한 저항이 다른 dsRNA 시퀀스에 대한 저항을 부여할 수 있다는 것을 의미한다.서부 옥수수 뿌리벌레의 한 실험실 개체군에서 내장을 통해 DvSnf7 dsRNA를 흡수하지 못해 저항이 발생했다.[178]다른 dsRNA 시퀀스를 DvSnf7에 대해 테스트했을 때, 다른 시퀀스는 더 이상 효과적이지 않았으며, 이는 저항 관리가 단순히 dsRNA 시퀀스를 전환하는 것보다 더 어려울 것임을 시사한다.바실러스 튜링겐시스(Bt)라는 박테리아에서 파생된 단백질 크라이(Cry)를 엔지니어링하는 등 여러 전략을 결합하면 한 식물에서 RNAi가 저항의 시작을 지연시킨다.[3][179]

드로소필라 spp, 봄비x모리, 메뚜기 spp, 스포도프타 spp, 트리볼륨 카스타네움, 닐라파타 루겐스, 헬리코버파 아미게라, 아피스 멜리페라 등은 RNAi가 곤충의 특정 타사에서 어떻게 작용하는지를 배우기 위해 널리 사용되어 온 모델이다.Musca koreana는 Lewis et al. 2016과 Hain et al. 2010에 의해 발견된 2개의 Abor2 유전자와 글로시나 모르시탄 3개를 가지고 있다.[180][181]miRNA 경로길 diuraphis noxia의 경우 Abor1s 2개, M. koreana 2개, Acyrthosiphon pisum 2개, Acyrthosiphon pisum 2개, Pasha 4개가 있다.PIRNA에 있는 동안, G. 모르시탄과 A. 피섬은 각각 2-3 Abor3s를 가지고 있다.[181]이를 통해 향후 살충제 개발 대상을 파악하고, 다른 살충제의 작용 방식과 내성 이유를 파악할 수 있게 되었다.[181]

유전자이전 식물

유전자 변형 작물은 dsRNA를 표현하기 위해 만들어졌으며, 목표 해충의 중요한 유전자를 잠재우기 위해 신중하게 선택되었다.이러한 dsRNA는 특정 유전자 배열을 표현하는 곤충에만 영향을 미치도록 설계되었다.원칙의 증거로, 2009년에 한 연구는 다른 세 종에게 해를 끼치지 않으면서 네 종의 초파리 중 한 종을 죽일 수 있는 RNA를 보여주었다.[3]

2012년 승엔타는 벨기에 RNAi 기업 데브겐을 5억2200만 달러에 인수했고 몬산토는 알닐람 제약회사로부터 지적재산권 독점권을 위해 2920만 달러를 지불했다.페루 리마에 있는 국제감자센터는 유충이 고구마를 전 세계적으로 파괴하는 딱정벌레인 고구마 베블을 공략할 유전자를 찾고 있다.다른 연구원들은 개미, 애벌레, 꽃가루 딱정벌레의 유전자를 잠재우려고 노력하고 있다.몬산토는 서부 옥수수 뿌리벌레의 유전자 Snf7을 기반으로 dsRNA를 표현한 유전자 변형 옥수수 씨앗으로 미국에서만 연간 10억 달러의 유충 피해를 내는 딱정벌레가 출시될 것으로 보인다.2012년 한 논문은 Snf7을 침묵시키는 것이 애벌레 성장을 저해하고 며칠 안에 그들을 죽이게 한다는 것을 보여주었다.2013년에 같은 팀은 RNA가 거의 다른 종에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다.[3]

주제어

대안으로 dsRNA는 유전공학 없이 공급될 수 있다.한 가지 접근법은 관개수에 그것들을 첨가하는 것이다.이 분자들은 식물의 혈관 계통에 흡수되어 식물을 먹고 사는 곤충들을 독살한다.또 다른 접근방식은 기존의 살충제처럼 dsRNA를 살포하는 것이다.이것은 저항성에 더 빨리 적응할 수 있게 해 줄 것이다.그러한 접근법은 현재 존재하지 않는 dsRNA의 저비용 소스를 필요로 할 것이다.[3]

게놈 척도 검사

게놈 스케일 RNAi 연구는 고투과 스크리닝(HTS) 기술에 의존한다.RNAi HTS 기술은 게놈 전반에 걸친 기능상실 검사를 가능하게 하며 특정 표현형과 관련된 유전자의 식별에 널리 사용된다.이 기술은 유전자 발현 마이크로어레이(microarray)와 단일 뉴클레오티드 다형성 발견 플랫폼의 첫 번째 유전체학 파동에 이어 잠재적 제2의 유전체학 파동이라는 찬사를 받아왔다.[182]게놈 스케일 RNAi 검사의 한 가지 큰 장점은 수천 개의 유전자를 동시에 심문할 수 있다는 것이다.실험당 대량의 데이터를 생성하는 능력으로, 게놈 스케일 RNAi 검사에 의해 데이터 생성 속도가 폭발적으로 증가하였다.이러한 대규모 데이터 세트를 활용하는 것은 기본적인 난제로서 적절한 통계/생물정보학 방법이 필요하다.세포 기반 RNAi 검사의 기본 과정은 RNAi 라이브러리의 선택, 강력하고 안정적인 세포 유형, RNAi 작용제와의 전이, 치료/삽입, 신호 검출, 분석 및 중요 유전자 또는 치료 대상의 식별을 포함한다.[183]

역사

색소 침착을 위한 유전자가 RNAi에 의해 침묵되는 페튜니아 식물의 예.왼쪽 식물은 야생형식물로, 오른쪽 식물은 트랜스젠과 내생 유전자 발현 모두를 억제하도록 유도하는 트랜스젠을 함유하고 있어 꽃의 백색 부위가 오염되지 않았다.[184]

RNAi의 과정은 RNA 관련 메커니즘의 지식 이전에 관찰되었을 때 "공동 억제"와 "정량화"라고 불렸다.RNAi의 발견은 먼저 유전자변형식물에 표현된 항산화 RNA에 의한 전사억제의 관찰이 선행되었고,[185] 1990년대 초 미국과 네덜란드의 식물과학자들에 의해 수행된 실험에서 예기치 않은 결과에 대한 보고가 더 직접적으로 이루어졌다.[186]페투니아에서 꽃 색깔을 바꾸기 위한 시도로, 연구원들은 꽃 색소 침착의 핵심 효소인 찰코네 신타아제를 보통 분홍색이나 보라색 꽃색의 페투니아 식물에 추가적으로 인코딩하는 복제품을 소개했다.과도하게 압축된 유전자는 꽃을 더 어둡게 할 것으로 예상되었지만, 대신 몇몇 꽃들은 자주색 색소가 덜 보이도록 만들었고, 때로는 얼룩덜룩한 무늬로 나타나 샬코네 신타제의 활동이 문맥 특유의 방식으로 현저히 감소하거나 억제되었음을 나타낸다.이는 나중에 트랜스젠이 일부 변환제의 게놈 전체에 걸쳐 다양한 위치에서 반대 방향으로 프로모터 가까이에 삽입되어 이러한 프로모터들이 활동할 때 항산화 증상과 유전자 음소거의 발현으로 이어진 결과로 설명될 것이다.RNAi에 대한 또 다른 초기 관찰은 비록 즉시 관련성이 있는 것으로 인식되지는 않았지만,[187] 곰팡이 Neurospora crassa에 대한 연구에서 나왔다.식물에서 일어나는 현상에 대한 추가 조사는 하향 조절이 mRNA 분해의 증가율을 통한 유전자 발현의 사후 전달 억제에 기인한다는 것을 보여주었다.[188]이러한 현상을 유전자 발현의 공동 억제라고 불렀지만 분자 메커니즘은 여전히 알려지지 않았다.[189]

얼마 지나지 않아 바이러스성 질병에 대한 식물 내성 개선에 힘쓰는 식물 바이러스학자들이 이와 비슷한 예기치 않은 현상을 관찰했다.바이러스 특이 단백질을 발현하는 식물이 바이러스 감염에 대한 내성이나 내성을 강화한 것으로 알려져 있지만, 바이러스 RNA 염기서열의 짧고 부호화되지 않은 영역만 가지고 있는 식물이 유사한 보호 수준을 보일 것으로 예상되지는 않았다.연구원들은 유전자 변형에서 생성된 바이러스성 RNA도 바이러스 복제를 억제할 수 있다고 믿었다.[190]식물 유전자의 짧은 염기서열이 바이러스에 유입된 역실험은 대상 유전자가 감염된 식물에서 억제된다는 것을 보여주었다.[191]이 현상은 "바이러스유발 유전자 침묵"(VIGS)이라는 꼬리표가 붙었고,[170] 그러한 현상들의 집합을 일괄적으로 후전사 유전자 침묵이라고 불렀다.[192]

식물에서 이러한 초기 관찰 후에, 실험실은 다른 유기체에서 이러한 현상을 찾아냈다.[193][194]크레이그 C. 멜로와 앤드류 파이어의 1998년 네이처 페이퍼는 쌍방향 좌초된 RNA를 C.엘레건에게 주입한 후 강력한 유전자 침묵 효과를 보고했다.[195]근단백질 생성의 조절을 조사하면서, 그들은 mRNA나 항이센스 RNA 주사 모두 단백질 생성에 영향을 미치지 않는다고 관찰했지만, 이중 가닥 RNA가 표적 유전자를 성공적으로 침묵시켰다.이 연구의 결과로, 그들은 RNAi라는 용어를 만들었다.이 발견은 그 현상에 대한 원인 물질의 첫 번째 식별을 나타낸다.파이어와 멜로는 2006년 노벨 생리의학상을 받았다.[5]

참고 항목

참조

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