고환결정인자

Testis-determining factor
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SRY
SRY .png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭SRY, SRXX1, SRXY1, TDF, TDY, Testis 결정 인자, 성별 결정 영역 Y, Y-크롬의 성별 결정 영역 Y, 성별 결정 영역 Y
외부 IDOMIM: 480000 MGI: 98660 HomoloGene: 48168 GeneCard: SRY
직교체
종인간마우스
엔트레스

6736

21674

앙상블

ENSG00000184895

ENSMUSG000069036

유니프로트

Q05066

Q05738

RefSeq(mRNA)

NM_003140

NM_011564

RefSeq(단백질)

NP_003131

NP_035694

위치(UCSC)Cr Y: 2.79 – 2.79MbCr Y: 2.66 – 2.66Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
인간에서 SRY 유전자는 위치 11.2의 Y 염색체의 짧은 (p) 팔에 위치한다.

성 결정 지역 Y(SRY) 단백질로도 알려진 고환 결정 인자(TDF)는 SRY 유전자에 의해 인코딩된 DNA 결합 단백질(유전자 조절 단백질/전송 인자라고도 함)으로, 이 포유류(플락틱 포유류 및 유대류)에서 남성 성 결정의 시작을 담당한다.[5] SRY는 Y염색체의 무변성 성결정유전자다.[6] 이 유전자의 돌연변이는 개인의 표현형과 유전자형에 다양한 영향을 미치는 성 발달 장애(DSD)로 이어진다.

TDF는 DNA 결합 단백질의 SOX(SRY 유사 상자) 유전자 계열의 일원이다. SF1 단백질과 복합적으로 결합될 경우 TDF는 다른 전사 인자, 가장 중요한 SOX9의 상향 조절을 유발하는 전사 인자 역할을 한다.[7] 그 표현은 1차 성대의 발달을 유발하고, 이후 반증성 관절로 발전한다. 이 코드들은 아직 구별되지 않은 고나드의 중심부에서 형성되어 고환으로 변한다. 이제 유도된 테스토스테론의 레이디그 세포는 테스토스테론을 분비하기 시작하고, 세르톨리 세포는 뮐러 호르몬을 분비한다.[8] SRY 유전자 영향은 일반적으로 태아가 형성된 후 6~8주 후에 발생하며, 이는 남성의 해부학적 구조 성장을 억제한다. 그것은 또한 지배적인 남성 특성을 발달시키는 데에도 효과가 있다.

유전자 진화 및 조절

진화

SRY는 Sox 계열의 멤버인 X염색체 결합 유전자 SOX3의 유전자 중복에서 발생했을 수 있다.[9][10] 이 중복은 단조로운 사람들과 종교인들 사이의 분열 후에 일어났다. 모노트리메스는 SRY가 부족하고 일부 성염색체는 새 성염색체와 동질감을 공유한다.[11] SRY는 빠르게 진화하는 유전자로, 성적인 판단은 동물의 왕국 내에서 보존도가 높은 현상이 아니기 때문에 그 규제는 연구하기가 어려웠다.[12] 성 결정 과정에 SRY를 사용하는 유대목과 태반 내에서도 SRY의 작용은 종마다 다르다.[10] 유전자의 염기서열도 변한다; 유전자의 핵심인 HMG 박스는 종들 사이에 보존되지만, 유전자의 다른 영역은 그렇지 않다.[10] SRY는 원래 Y 염색체에서 발생한 것으로 밝혀진 인간 Y 염색체에서 단 4개의 유전자 중 하나이다.[13] 인간 Y염색체의 다른 유전자는 원래 Y염색체와 융합된 자가용에서 생겨났다.[13]

규정

SRY는 다른 모델 유기체의 성 결정 유전자와는 거의 공통점이 없기 때문에 쥐는 연구에 활용할 수 있는 주요 모델 연구 유기체다. 포유류 사이에서도 단백질 염기서열 보존이 거의 없기 때문에 이 규제의 이해는 더욱 복잡하다. 쥐와 다른 포유류에서 유일하게 보존된 집단은 DNA 결합을 담당하는 HMG(High-Mobility Group) 박스 영역이다. 이 지역에서 돌연변이가 일어나면 이성이 생성되는 성역전이 일어난다.[14] 보존이 거의 없기 때문에 SRY 추진자, 규제 요소 및 규제는 잘 이해되지 않는다. 관련 포유류 그룹 내에는 변환 시작 사이트에서 업스트림하는 첫 번째 400-600 기본 쌍 내에 동어가 있다. 인간 SRY 추진자에 대한 시험관내 연구는 SRY 추진자 기능에 대해 적어도 310 bp 업스트림에서 변환 시작 사이트까지의 지역이 필요하다는 것을 보여주었다. 스테로이드 유발 인자 1(SF1)과 특이성 단백질 1(Sp1 전사 인자) 및 Wilms 종양 단백질 1(WT1) 등 3가지 전사 인자의 결합이 인간 프로모터 시퀀스에 영향을 미치는 것으로 나타났다.[14]

추진 지역에는 규제 사이트로 기능하는 -150과 -13의 두 개의 Sp1 결합 사이트가 있다. sp1은 GC가 풍부한 컨센서스 시퀀스를 결합하는 전사 인자로, SRY 결합 부위의 돌연변이는 유전자 전사의 90% 감소로 이어진다. SF1에 대한 연구는 덜 확실한 결과를 낳았다. SF1의 돌연변이는 성역전환을 초래할 수 있고 삭제는 불완전한 생식기 발달을 초래할 수 있다. 그러나 SF1이 SR1 프로모터와 직접 어떻게 상호작용하는지는 명확하지 않다.[15] 프로모터 지역도 ATG 코돈에서 -78 및 -87bp에 2개의 WT1 바인딩 사이트를 가지고 있다. WT1은 C단자 아연 손가락 4개와 N단자 프로/글루가 풍부한 부위를 가진 전사 인자로 주로 활성제 역할을 한다. 아연 손가락의 돌연변이나 WT1의 불활성화로 수컷의 생식기 크기가 감소한다. 유전자를 삭제한 결과 완전한 성역전이 일어났다. WT1이 SRY를 상향 조절하는 데 어떤 기능을 하는지는 명확하지 않지만, 일부 연구에서는 메시지 처리의 안정화에 도움이 된다는 것을 시사한다.[15] 그러나 이 가설에는 복잡한 문제가 있는데, WT1은 남성발달의 적수를 나타내는 역할도 하기 때문에 유전자 1인 X 염색체에 대해 도사지 감수성 성역전, 즉 아드레날린 히포플라시아 임계영역을 나타내는 DAX1이다. 생쥐에 DAX1을 추가로 복사하면 성역전이 일어난다. DAX1이 어떻게 기능하는지는 명확하지 않으며, SRY 전사 불안정화 및 RNA 결합을 포함한 많은 다른 경로가 제시되었다. 남성발달 억제에 관한 연구에서 DAX1이 SF1의 기능을 방해할 수 있고, 다시 코어프레스기를 채용하여 SRY를 전사할 수 있다는 증거가 있다.[14]

또한 GATA 결합 단백질 4(GATA4)와 FOG2가 프로모터와 연계하여 SRY 활성화에 기여한다는 증거도 있다. 이러한 단백질이 SRY 전사를 어떻게 조절하는지는 분명하지 않지만, FOG2와 GATA4 돌연변이는 SRY 전사의 수준이 현저히 낮다.[16] 포그에는 DNA를 결합시킬 수 있는 아연 손가락 모티브가 있지만, SRY와의 FOG2 상호작용의 증거는 없다. 연구는 FOG2와 GATA4가 그것의 활성화를 이끌 수 있는 뉴클레오솜 리모델링 단백질과 연관되어 있다고 제안한다.[17]

함수

잉태하는 동안, 우로젠탈 능선을 따라 놓여 있는 원시 생식선의 세포는 두발성 상태에 있는데, 이는 그들이 남성 세포(서톨리와 레이디그 세포)나 여성 세포(민속 세포와 카페 세포)가 될 수 있는 능력을 가지고 있다는 것을 의미한다. TDF는 이러한 양전위 세포가 분화 및 증식할 수 있는 남성 고유 전사 인자를 활성화함으로써 고환 분화를 개시한다. TDF는 이를 위해 TDF와 매우 유사한 DNA 결합 부위를 가진 전사 인자 SOX9를 상향 조정한다. SOX9는 섬유성 성장 인자 9(Fgf9)의 상향 조정으로 이어지며 SOX9의 추가 상향 조정으로 이어진다. 적절한 SOX9 레벨에 도달하면, 고나드의 양전위 세포는 세르톨리 세포로 분화되기 시작한다. 또한 TDF를 발현하는 세포는 원시 고환을 형성하기 위해 계속 증식할 것이다. 이것이 기본적인 일련의 사건들을 구성하지만, 성차별화에 영향을 미치는 요소들이 더 많이 있기 때문에 이 간단한 검토는 신중해야 한다.

핵 내의 작용

TDF 단백질은 3개의 주요 영역으로 구성된다. 중심 지역은 핵 지역화 시퀀스를 포함하고 DNA 결합 도메인의 역할을 하는 HMG(고이동성 그룹) 도메인을 포괄한다. C-단자 영역은 보존된 구조가 없으며, N-단자 영역은 인산염화하여 DNA 결합을 강화할 수 있다.[15] 이 과정은 핵 지역화 신호 영역의 아세틸화에 의한 TDF의 핵 국산화로부터 시작되는데, TDF에 대한 임베딘 β와 칼모듈린을 결합하여 핵으로의 수입을 용이하게 한다. 핵, TDF 및 SF1(스테로이드 유발 인자 1, 또 다른 전사 조절기) 콤플렉스에 들어가 Sox9 유전자 전사 시작 지점의 업스트림에 위치한 Sertoli 세포 전구체에서 Sox9 유전자의 고환 고유 증진제 요소인 TESCO(Sox9 core의 고환 고유 증진제)에 바인딩한다.[7] 구체적으로는 DNA 표적 시퀀스의 마이너 홈에 결합하여 DNA가 구부러지고 이완되는 것이 TDF의 HMG 영역이다. 이 특별한 DNA "건축학"의 확립은 Sox9 유전자의 전사를 용이하게 한다.[15] 서톨리 세포의 핵에서 SOX9는 amh 유전자는 물론 프로스타글란딘 D신타아제(Ptgds) 유전자를 직접 대상으로 한다. Amh 프로모터 근처의 Enhancer에 SOX9 바인딩은 Am의 합성을, SOX9는 Ptgds 유전자에 바인딩하면 Prostaglandin D2(PGD2)의 생산이 가능하다. SOX9의 핵 재진입은 PGD에2 의해 자분비 또는 파라신 신호에 의해 촉진된다.[18] 그런 다음 SOX9 단백질은 SOX9가 자체 전사 인자로 작용하여 많은 양의 SOX9를 합성하는 양 피드백 루프를 개시한다.[15]

SOX9 및 차별화 테스트

SF1 단백질은 그 자체로 요로겐 능선을 따라 XX와 XY 양피성 임질세포 모두에서 SOX9 유전자의 최소 전사로 이어진다. 단, TDF-SF1 콤플렉스를 SOX9의 고환 특정 증진제(TESCO)에 결합하면 XY 곤나드에서만 유전자의 유의미한 상향 조절이 이루어지며, XX 고나드에서의 전사는 무시할 수 있다. 이러한 상향 조정의 일부는 TDF, SOX9 콤플렉스와 SF1이 있고 TESCO Enhancer에 바인딩되어 XY Gonad에 SOX9가 추가적으로 표현되는 긍정적인 피드백 루프를 통해 SOX9가 자체적으로 달성된다. FGF9(Fibroblast 성장 인자 9)와 PDG2(Prostaglandin D2)라는 다른 두 단백질도 이 상향 조절을 유지한다. 정확한 경로는 정확히 파악되지 않지만, 테스트 개발에 필요한 수준에서 SOX9를 지속적으로 표현하는데 필수적인 것으로 입증되었다.[7]

SOX9와 TDF는 고환 개발의 시작인 세르톨리 세포로 생식선 내 지지 세포 전구체의 세포 자율 분화를 담당하는 것으로 생각된다. 이러한 초기 세르톨리 세포는, 고나드의 중심에 있는, 개발 중인 XY 고나드 전체에 퍼지는 FGF9의 파동의 출발점이 되어 SOX9의 상향 조절을 통해 세르톨리 세포의 분화를 더욱 촉진시키는 가설을 세우고 있다.[19] SOX9와 TDF는 정확한 메커니즘은 아직 불분명하지만, 후기 고환 발달 과정(라이디그 세포 분화, 성 코드 형성, 고환 특이 혈관 형성 등)의 많은 부분을 담당한다고 여겨진다.[20] 그러나 SOX9은 PDG2가 있는 상태에서 Amh(반 뮐러 호르몬을 부호화)에 직접 작용하며 XX 생쥐 고나드에서 고환 형성을 유도할 수 있어 발달을 테스트하는 것이 필수적이라는 것을 알 수 있다.[19]

성 표현에 미치는 SRY 장애의 영향

배아는 고환 결정 요인이 남성 성기 발달을 유발하는 특정 발달 시점까지 유전적 성별에 관계없이 만성적으로 동일하다. 전형적인 수컷 카리오타입은 XY이고 암컷은 XX이다. 그러나 SRY가 주요 역할을 하는 예외도 있다. 클라인펠터 증후군을 가진 개인은 일반 Y 염색체와 다중 X 염색체를 물려받아 XXY의 카리아형을 준다. 이 사람들은 남성으로 간주된다.[21] 정자 세포가 발달하고 있을 때 교차하는 동안 비정형적인 유전적 재조합은 표현적 표현과 일치하지 않는 카리아형을 초래할 수 있다.

대부분의 경우, 발달한 정자 세포가 감수분열 중에 교차될 때, SRY 유전자는 Y 염색체에 머무른다. 만약 SRY 유전자가 Y염색체에 머무르지 않고 X염색체로 전이된다면, 고환 발육은 더 이상 일어나지 않을 것이다. 이것은 Swyer 증후군으로 알려져 있는데 XY 카리오타입과 여성표현형이 특징이다. 이 증후군을 가진 사람들은 보통 자궁과 나팔관을 형성했지만, 생식선은 기능적이지 않다. Swyer 증후군 개인은 일반적으로 여성으로 양육되며 여성 성 정체성을 가지고 있다.[22] 다른 스펙트럼에서 XX남성증후군은 신체에 여성 염색체가 있고 그 중 하나에 SRY가 번역을 통해 붙을 때 발생한다. XX남성증후군을 가진 사람들은 여성의 유전자형이 있지만 남성의 신체적 특징이 있다.[23] 이러한 신드롬 중 하나를 가진 개인은 그들이 동일시하는 이성들의 지연된 사춘기, 불임, 성장 특징을 경험할 수 있다. XX남성증후군 익스프레서는 젖가슴이 생길 수 있고, 스와이어증후군을 가진 사람들은 얼굴털이 생길 수 있다.[22][24]

클라인펠터 증후군
  • 일반 Y 염색체 및 다중 X 염색체를 상속받아 사람에게 XXY의 카리오타입(karyotype of XXY)을 부여한다.
  • 이것을 가진 사람은 남성으로 간주된다.
스와이어 증후군
  • SRY 유전자는 Y염색체에 머무르지 않고 X염색체에 전달되며, 고환발생은 더 이상 일어나지 않는다.
  • XY 카리오타입과 여성표현형으로 특징지어짐
  • 개인은 보통 자궁과 나팔관을 형성했지만, 생식선은 기능하지 않는다.
XX남성증후군
  • 여성 염색체를 가진 몸체와 그 중 하나에 SRY가 번역을 통해 부착되는 것이 특징이다.
  • 개인은 여성의 유전자형이 있지만 남성의 신체적 특징이 있다.

SRY의 유무는 일반적으로 고환 개발의 발생 여부를 결정했지만, SRY의 기능성에 영향을 미치는 다른 요인이 있다고 제안되었다.[25] 따라서 SRY 유전자를 갖고 있으면서도 유전자 자체가 결함이 있거나 변이된 탓인지, 또는 기여 요인 중 하나가 불량이어서 여성으로 발전하는 개인이 있다.[26] 이는 XY, XXY 또는 XX SRY 양성 카리오타입의 개인에게서 발생할 수 있다.

또한 XY를 넘어 SRY/TDF에 의존하는 다른 성별 결정 시스템은 SRY가 배아의 발달에 존재하거나 존재하지 않은 후에 발생하는 과정이다. 정상적인 시스템에서 XY에 대한 SRY가 존재하는 경우, TDF는 생식선을 고환으로 개발하기 위해 Medulla를 활성화한다. 그 후 테스토스테론이 생산되어 다른 남성 성적인 특징의 개발을 시작할 것이다. 이에 비해 XX에 대한 SRY가 존재하지 않을 경우 Y 염색체가 없는 것에 기초한 TDF가 부족하게 된다. TDF가 부족하면 배아 생식기의 피질이 난소에까지 발달할 수 있게 되고, 난소는 에스트로겐을 생성하게 되며, 다른 여성 성적인 특성의 발달로 이어질 것이다.[27]

다른 질병에서의 역할

SRY는 안드로겐 수용체와 상호작용하는 것으로 나타났으며 XY 카리오타입과 기능성 SRY 유전자는 기저 안드로겐 불감증후군(AIS)으로 인해 외견상 여성표현형을 가질 수 있다.[28] AIS를 가진 개인은 안드로겐 수용체 유전자의 결함으로 인해 안드로겐에 제대로 반응하지 못하고, 영향을 받은 개인은 완전하거나 부분적인 AIS를 가질 수 있다.[29] SRY는 남성이 여성보다 조현병, 파킨슨병 등 도파민 관련 질환에 걸릴 확률이 높다는 점도 연관이 있다. SRY는 움직임과 조정을 조절하는 뇌로부터 신호를 전달하는 신경전달물질인 도파민의 농도를 조절하는 단백질을 암호화한다.[30] 쥐에 대한 연구는 SRY로 부호화된 전사 인자인 SOX10의 돌연변이가 마우스에서 지배적인 메가콜론의 조건과 연관되어 있다는 것을 보여주었다.[31] 이 마우스 모델은 SRY와 Hirschsprung 질병, 즉 인간의 선천성 메가콜론 사이의 연관성을 조사하는 데 사용되고 있다.[31] 또한 SRY 인코딩된 전사 인자 SOX9와 캠포멜릭 이형성증(CD) 사이에 연관성이 있다.[32] 이 실조 돌연변이는 연골 형성 과정인 결손증(chondrogenesis)을 유발하고 골격 CD로 발현된다.[33] CD로 진단된 46,XY 개인들 중 3분의 2가 남성과 여성의 성역전증의 양에 변동이 있다.[32]

올림픽 심사에서 사용

추가 정보: 스포츠에서의 성검증

이 발견의 가장 논란이 되는 용도 중 하나는 1992년 국제올림픽위원회가 시행한 제도로 올림픽 게임에서 성별을 검증하는 수단이었다. 1996년 하계 올림픽에서 SRY 유전자를 가진 선수들은 여성으로 참가할 수 없었지만, 이것이 "검출된" 모든 선수들은 거짓 양성 판정을 받았고 실격되지 않았다. 구체적으로 이들 게임의 여성 참가자 8명(총 3387명 중)이 SRY 유전자를 갖고 있는 것으로 나타났다. 하지만, 그들의 유전적 상태를 더 조사한 후에, 이 모든 운동선수들은 여성으로 검증되었고, 경기에 참가할 수 있게 되었다. 이들 선수들은 SRY 유전자를 갖고 있음에도 불구하고 부분적 또는 전체 안드로겐 불감증이 있어 표현적으로 여성으로 만들고 다른 여성 경쟁자들에 비해 유리하지 않은 것으로 나타났다.[34] 1990년대 후반, 미국의 여러 관련 전문 학회는 사용된 방법이 불확실하고 비효율적이었다며 미국 의학 협회를 포함한 성 검증의 철폐를 요구했다.[35] 염색체 검사는 2000년 하계 올림픽을 기점으로 없어졌지만,[35][36][37] 이후 호르몬 수치를 바탕으로 한 다른 형태의 검사가 뒤따랐다.[38]

진행 중인 연구

성 결정, SRY 유전자, TDF 단백질에 대한 연구에서 지난 수십 년 동안 이루어진 진보에도 불구하고, 이러한 분야에서 우리의 이해를 증진시키기 위한 작업이 여전히 행해지고 있다. 성 결정 분자망에서 규명해야 할 요인들이 남아 있고, 다른 많은 인간의 성역할 사례에 관여하는 염색체 변화는 여전히 알려져 있지 않다. 과학자들은 다양한 발달 단계에서 생식기 능선 유전자의 미세배열 선별, 성역전 표현형 생쥐의 돌연변이 유발 화면, 전사 인자가 염색체 면역복귀에 작용하는 유전자를 규명하는 등의 기법을 사용하여 추가적인 성 결정 유전자를 계속 찾고 있다.[15]

참고 항목

참조

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