NFE2L2

NFE2L2
NFE2L2
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스NFE2L2, NRF2, HEBP1, 핵인자, 적혈구 2, IMDDHH, Nrf-2, NFE2 등 bZIP 전사인자 2
외부 IDOMIM : 600492 MGI : 108420 HomoloGene : 2412 GenCard : NFE2L2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4780

18024

앙상블

ENSG00000116044

ENSMUSG000015839

유니프로트

문제 16236

Q60795

RefSeq(mRNA)

NM_010902
NM_001399226

RefSeq(단백질)

NP_035032
NP_001386155

장소(UCSC)Chr 2: 177.23 ~177.39 MbChr 2: 75.51 ~75.53 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

핵인자 에리트로이드 유도 2-라이크 2(NRF2)라고도 하는 핵인자 에리트로이드 2 관련 인자 2(NRF2)는 사람에게 NFE2L2 [5]유전자에 의해 암호화되는 전사 인자이다.예비 [6]연구에 따르면, NRF2는 부상과 염증으로 인한 산화적 손상으로부터 보호하는 항산화 단백질의 발현을 조절할 수 있는 기본적인 류신 지퍼 단백질이다.체외에서 NRF2는 세포보호단백질을 [7]코드하는 유전자의 프로모터 영역에서 항산화반응요소(ARE)에 결합한다.NRF2는 시험관내 헴산소효소 1의 발현을 유도하여 II상 [8]효소의 증가를 유도한다.또한 NRF2는 NLRP3 [9]염증을 억제한다.

NRF2는 복잡한 조절 네트워크에 참여하는 것으로 보이며 대사, 염증, 자가 형성, 단백질 안정증, 미토콘드리아 생리 및 면역 반응 [10]조절에 다원적 역할을 한다.NFE2L2 경로를 자극하는 여러 약물이 산화 [6][11]스트레스에 의해 야기되는 질병의 치료를 위해 연구되고 있다.

Nrf2가 광범위한 화학 예방 [12]과정을 매개하는 호르몬 매개체 역할을 할 수 있는 호르몬 용량 반응을 위한 메커니즘이 제안된다.

구조.

NRF2는 캡 "n" 칼라(CNC)[5] 구조를 가진 기본적인 류신 지퍼(bZip) 전사 계수입니다.NRF2는 NRF2-ECH Homology(Neh) 도메인이라고 불리는7개의 고도로 보존된 도메인을 소유하고 있습니다.Neh1 도메인은 Nrf2가 작은 Maf 단백질(MAFF, MAFG, MAFK)[13]로 헤테로다이머화할 수 있는 CNC-bZIP 도메인입니다.Neh2 도메인은 NRF2의 세포 억제제 Keap1에 [14]대한 결합을 허용한다.Neh3 도메인은 NRF2 단백질 안정성에 역할을 할 수 있으며 전사 [15]장치의 구성요소와 상호작용하면서 트랜스활성화 도메인으로 작용할 수 있다.Neh4 도메인과 Neh5 도메인은 또한 트랜스활성화 도메인으로 작용하지만, 내재 히스톤 아세틸전달효소 [14]활성을 가진 cAMP Response Element Binding Protein (CREB; cAMP 반응 요소 결합 단백질)이라는 다른 단백질에 결합한다.Neh6 도메인은 NRF2의 redox-insensitive 프로세스에 관여하는 디게론을 포함할 수 있다.이는 스트레스 세포에서도 발생하며, 이는 일반적으로 다른 [16]분해 경로를 억제하여 비스트레스 조건에 대한 NRF2 단백질의 반감기를 연장한다."Neh7" 도메인은 두 [17]단백질 사이의 물리적 연결을 통해 레티노이드 X 수용체 α에 의한 Nrf2 전사 활성 억제에 관여한다.

현지화와 기능

NRF2 경로의 입력 및 기능 출력 활성화

NFE2L2 및 NFE2, NFE2L1 및 NFE2L3과 같은 다른 유전자는 염기성 류신 지퍼(bZIP) 전사 인자를 부호화한다.이들은 JUN이나 FOS 등 다른 bZIP 패밀리와는 구별되는 보존성이 높은 지역을 공유하지만 나머지 지역은 [18][19]서로 상당히 다릅니다.

NRF2는 정상 또는 비압박 조건에서 빠르게 분해되는 단백질 클러스터에 의해 세포질 내에 유지된다.산화 스트레스 하에서 NRF2는 분해되지 않고 대신 핵으로 이동하여 DNA 프로모터에 결합하고 항산화 유전자와 그 단백질의 전사를 시작합니다.

NRF2는 Kelch like-ECH 관련 단백질 1(KEAP1) 및 Cullin 3에 의해 세포질 내에 유지되며, 이는 유비쿼티화에 [20]의해 NRF2를 분해한다.Cullin 3은 NRF2를 유비쿼터스화하며, Keap1은 반응을 촉진하는 기질 어댑터 단백질이다.NRF2가 유비쿼터스화되면 프로테아솜으로 운반되어 분해되고 성분이 재활용됩니다.통상적인 상황에서는 NRF2의 반감기는 20분밖에 [21]되지 않습니다.산화응력 또는 친전자응력은 Keap1의 중요한 시스테인 잔기를 교란시켜 Keap1-Cul3 유비퀴티네이션 시스템을 교란시킨다.NRF2가 유비쿼터스화되지 않을 때, [22][23]NRF2는 세포질에 축적되어 핵으로 전이된다.핵에서 그것은 작은 Maf 단백질(MAFF, MAFG, MAFK) 중 하나와 결합(헤테로다이머를 형성)하고 많은 항산화 유전자의 상류 프로모터 영역에서 항산화 반응 요소(ARE)에 결합하여 [24]전사를 개시한다.

표적 유전자

NRF2의 활성화는 세포보호단백질을 코드하는 유전자의 전사를 유도한다.여기에는 다음이 포함됩니다.

  • NAD(P)H 퀴논산화환원효소 1(Nqo1)은 산화환원 및 산화스트레스를 [25]일으킬 수 있는 반응성이 높은 퀴논의 환원 및 해독을 촉매하는 프로토타입 NRF2 표적 단백질이다.
  • 글루탐산시스테인리가수분해효소촉매서브유닛(GCLC)과 글루탐산시스테인리가수분해효소조절서브유닛(GCLM)은 헤테로디머를 형성하며, 이는 매우 강력한 내인성 항산화물질인 글루타티온(GSH) 합성의 속도제한 단계이다.Gclc와 Gclm은 모두 특징적인 NRF2 표적 유전자이며,[26] 이는 신체에서 가장 중요한 항산화제 중 하나인 글루타티온의 조절제로서 NRF2를 확립한다.
  • 술피레독신1(SRXN1) 및 티오레독신환원효소1(TXND1)은 과산화수소 및 과산화니트라이트를 [27][28]포함한 고반응성 과산화물의 해독에 중요한 단백질인 과산화물의 환원 및 회수를 지원한다.
  • 헴산소가수분해효소-1(HMOX1, HO-1)은 헴을 항산화 빌리베르딘, 항염증제 일산화탄소 및 철로 분해하는 효소이다.HO-1은 패혈증, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 급성 폐 손상, 신장 손상 [29]및 통증을 포함한 다양한 병리학으로부터 보호하는 것으로 보여지는 NRF2 표적 유전자이다.그러나 최근 연구에서 HO-1의 유도는 뇌출혈 [30]후 초기 뇌손상을 악화시키는 것으로 나타났다.
  • 글루타치온 S-전달효소(GST) 패밀리는 GSH와 내인성 및 이생성 전자 친위체와의 결합을 촉매하는 세포질, 미토콘드리아 및 마이크로솜 효소를 포함한다.GST에 의해 촉매된 글루타치온(GSH) 결합에 의한 해독 후, 신체는 잠재적으로 유해하고 독성 있는 화합물을 제거할 수 있다.GST는 NRF2 활성화에 의해 유도되며 [31]해독의 중요한 경로를 나타냅니다.
  • UDP-글루쿠로노실전달효소(UGT) 패밀리는 글루쿠론산 부분과 다양한 내인성 및 외인성 물질의 결합을 촉매하여 수용성을 높이고 쉽게 배출되도록 합니다.글루쿠론화를 위한 중요한 기질에는 빌리루빈과 아세트아미노펜이 포함된다.NRF2는 UGT1A1과 UGT1A6를 [32]유도하는 것으로 나타났습니다.
  • 다제내성관련단백질(Mrps)은 다양한 장기와 담즙 또는 혈장으로 다양한 화합물을 배출하여 각각 대변 또는 소변에 배설하는 중요한 막전달체이다.Mrps는 NRF2에 의해 상향 조절되는 것으로 나타났으며, 그 표현의 변화는 [33][34]화합물의 약동학과 독성을 극적으로 변화시킬 수 있다.
  • Kelch형 ECH 관련 단백질 1도 NFE2L2의 주요 타깃이다.NRF2 규제에서 이 숨겨진 회로를 식별한 흥미로운 연구도 몇 가지 있습니다.마우스 Keap1(INRf2) 유전자에서 Lee와 동료들은 음의 가닥에 위치한 ARE가 Nrf2 활성화를 Keap1 전사에 미묘하게 연결할 수 있다는 것을 발견했다.인간 림프구에서 NRF2 점유율을 검사했을 때, Chorley와 동료들은 KEAP1 프로모터 영역 내에서 약 700bp 궤적이 전체 유전자 [36]규모에서도 일관되게 최상위 농도로 농축되었음을 확인했다.이러한 기본적인 연구결과는 NRF2와 KEAP1 사이의 상호 영향 패턴을 나타냈다. NRF2 주도 KEAP1 표현은 인간 암, 특히 인간 편평상피 세포암에서 [37]특징지어졌으며, NRF2 신호 조절을 이해하는 데 새로운 관점을 포함했다.

조직 분포

NRF2는 신장, 근육, 폐, 심장, 간 및 [5]뇌에서 가장 높은 농도(내림차순)로 널리 발현됩니다.

임상 관련성

바이오겐 아이덱이 테키데라로 시판한 디메틸 푸마르산염은 다발성 경화증 [6]환자의 재발률을 줄이고 장애 진행 시간을 증가시킨다는 것을 입증한 3상 임상시험의 결론에 따라 2013년 3월 식품의약국에 의해 승인되었다.푸마르산디메틸의 작용 메커니즘은 잘 알려져 있지 않다.디메틸 푸마르산염(및 그 대사물, 모노메틸 푸마르산)은 NRF2 경로를 활성화하고 니코틴산 수용체 작용제로 [38]체외에서 확인되었다.라벨에는 무지외반증 및 혈관부종, 진행성 다초점백혈증(PML), 림프감소증 및 간 손상의 위험에 대한 경고가 포함되어 있으며, 다른 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 상복부통 [38]등의 홍조와 위장장애가 포함됩니다.

디티올레티온은 유기황 화합물의 한 종류로, NRF2 유도물질인 올티프라즈가 가장 [39]잘 알려져 있다.올티프라즈는 방광, 혈액, 대장, 신장, 간, 폐, 췌장, 위, 기관, 피부, 유방 조직 [40]등 설치류 장기의 암 형성을 억제한다.그러나 올티프라즈 임상시험에서는 효능이 입증되지 않았으며 신경독성,[40] 위장독성 등 유의미한 부작용이 나타났다.올티프라즈는 또한 [41]독성이 있을 수 있는 초산화기를 생성한다.

관련 병리학

NRF2의 유전자 활성화는 [44]간에서 혈장 콜레스테롤 수치와 콜레스테롤 함량을 높임으로써 신생암[42][43] 종양뿐만 아니라 아테롬성 경화증의 발달을 촉진할 수 있다.후자의 효과는 NRF2 [44][45]활성화에 의해 제공되는 항산화 유도의 잠재적 이점을 무색하게 할 수 있다고 제안되었다.

상호 작용

NFE2L2는 MAFF, MAFG, MAFK, C-jun,[46] CREBBP,[47] EIF2AK3,[48] KEAP1 [49][48][50][51]및 UBC와 [50][52]상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

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