스몰 마프

Small Maf

작은마프(근육종) 단백질은 DNA와 결합하고 유전자 조절을 조절할 수 있는 기본적인 부위 르우신 지퍼형 전사인자다.[1][2]척추동물에는 3개의 작은 Maf(sMaf) 단백질, 즉 MaF, MafG, MafK가 있다.[3]MAFF, MAFG, MAFK의 HUGO Gene Nomenclature Committee(HGNC)가 승인한 유전자 명칭은 각각 "v-maf 조류 근육구균성 섬유종 종양 유전체 F, G, K"이다.

류신 지퍼 구조를 통해 sMafs는 CNC(cap 'n' carlar)[4][5][6][7]와 바흐 계열의 전사 계수 등 다른 특정 bZIP 전사 인자와 함께[2] 호모디머와 헤테로디머를 형성한다.[8]CNC와 바흐 단백질은 스스로 DNA에 결합할 수 없기 때문에 sMafs는 CNC와 바흐의 전사 인자의 필수적인 파트너다.이러한 전사 요소와의 상호작용을 통해 sMafs는 이질적 파트너의 성격에 따라 전사 활성화나 억제에 적극적으로 참여한다.

하위 유형

다음의 유전자들은 작은 Maf 단백질을 암호화한다.

  • MAFF (인간), Maff (마우스), maft 개명 (Zebrafish)
  • MAFG(인간), Mafg(쥐), Mafg(제브라피쉬)
  • MAFK(인간), Mafk(마우스), Mafk(제브라피쉬)

역사와 발견

그림.1. Maf 계열 단백질의 구조

sMaf 단백질은 Maf 계열 전사 인자의 구성원으로 확인되었다.[2]Maf 계열은 다음과 같이 두 개의 하위 계열로 나뉜다: 큰 Maf 하위 계열(c-Maf, MafA, MafB, NRL)과 작은 Maf 하위 계열(MaF, MafG, MafK)이다(그림 1).Maf과의 첫 번째 구성원은 c-Maf인데, 이는 조류 근육종에서 격리된 v-Maf 온코겐의 세포 대항제로서 복제되었다.[9]MafF, MafG, MafK 유전자는 후에 격리되었다.[1][2]MafF, MafG, MafK는 전사 활성화 영역이 부족한 18 kDa 단백질이 잘 보존되어 있기 때문에, 대형 Maf 하위 계열과 구조적으로 기능적으로 구별되는 소형 Maf 하위 계열로 분류된다.[1]

유전자 구조와 규제

3개의 sMaf 유전자는 미분전사 조절 하에서 다양한 세포 유형과 조직에서 광범위하게 표현된다.[10][11]마우스에서 각각의 sMaf 유전자는 그들의 조직별 또는 자극별 표현 패턴에 부분적으로 기여하는 여러 개의 첫 번째 exbon을 포함한다.[11][12][13][14]인간 MAFF는 소염증 시토카인에 의해 유도된다.[15]생쥐 Mafg 유전자는 산화 스트레스(예: 반응성 산소종 및 전기생성 화합물) 또는 담즙산의 존재에 의해 유도된다.[14][16]마우스 Mafk 유전자는 GATA 인자의 규제 하에 있다(조혈조직에서는 GATA-1과 GATA-2, 심장조직에서는 GATA-4와 GATA-6).[17]

단백질 구조

그림 2. 인간 sMafs의 아미노산 시퀀스 정렬

sMafs를 포함한 Maf 계열의 모든 구성원은 DNA 결합을 위한 기본 영역과 조광기 형성을 위한 류신 지퍼 구조로 구성된 bZIP 구조를 가지고 있다(그림 2).각 Maf 계열 단백질의 기본 부위는 티로신 잔류물을 함유하고 있으며, 이는 이러한 단백질의 고유한 DNA 결합 모드에 매우 중요하다(자세한 내용은 아래 참조).[18]또한 각 Maf 계열 단백질은 확장된 호몰로지 영역(EHR)을 가지고 있어 안정적인 DNA 결합에 기여한다.[19][20]sMaf의 C-단자 영역은 적절한 핵 지역화에 필요한 영역을 포함한다.[21]MafG에 대해 두 가지 수정이 보고되었다: N-단자 영역의 스모이플레이션 모티브를 통한 스모일레이션;[22] C-단자 영역의 ERK 인산화 사이트를 통한 인산화.[23]

함수

sMaf proteins form homodimers by themselves and heterodimers with two other bZIP families of transcription factors, namely CNC (cap 'n' collar) proteins (p45 NF-E2 (NFE2), Nrf1 (NFE2L1), Nrf2 (NFE2L2), and Nrf3 (NFE2L3) – not to be confused with Nuclear Respiratory factors)[4][5][6][7] and Bach proteins (Bach1 and Bach2).[8]이러한 단백질들은 스스로 DNA를 결합시킬 수 없기 때문에 sMaf 단백질은 CNC와 바흐 전사 인자의 필수적인 파트너 분자들이다.

그림.3 CNC/Bach 및 sMafs로 인식되는 바인딩 모티브.

sMaf 호모디머는 Maf 인식 요소(MARE: TGCTGATCA)라고 불리는 팔린드로믹 DNA 염기서열과 관련 염기서열에 결합한다.[2]구조 해석은 Maf 인자의 기본 영역이 측면 GC 시퀀스를 인식한다는 것을 입증했다.[20]반대로 CNC-sMaf 또는 Bach-sMaf 헤테로디메이터는 MARE(그림 3)와 약간 다른 DNA 시퀀스(RTGA(C/G)NNGC: R=A 또는 G)에 우선 바인딩한다.[24][25][26]후자의 DNA 염기서열은 항산화/전기 반응 요소 또는[27][28] NF-E2 바인딩 모티브로 인식되었으며,[29][30] Nrf2-sMaf 헤테로디메이터와 p45 NF-E2-sMaf 헤테로디메이터가 각각 결합한다.후자의 시퀀스를 CNC-sMaf 바인딩 요소(CsMBE)로 분류하는 것이 제안되었다.[26]

또한 sMafs는 c-Jun, c-Fos와 같은 다른 bZIP 전사 인자와 함께 헤테로디머를 형성하는 것으로 보고되었다.[31]그러나 이들 이단자(異團者)의 생물학적 의의는 아직 밝혀지지 않고 있다.

sMaf 호모디머

sMafs는 표준 전사 활성화 도메인이 없기 때문에 sMaf 호모디머는 음의 조절기 역할을 한다.MafG의 과도한 압착은 혈소판 생산 과정을 반영하는 것으로 생각되는 프롤레트 형성을 억제하는 것으로 알려져 있다.[32]MafG 호모디머 매개 전사 억제에 스모이플레이션이 필요하다.[22]

p45 NF-E2-sMaf 헤테로다이머

p45 NF-E2-sMaf 헤테로디메이터는 혈소판 생산에 매우 중요하다.녹아웃 생쥐 연구는 MafG 녹아웃 생쥐가 가벼운 혈소판감소판감소를 보이는 반면,[33] MafG와 MafK 이중 돌연변이 생쥐는 심각한 혈소판감소판감소를 보인다는 것을 보여주었다.[34]유사한 결과가 p45 NF-E2 녹아웃 마우스에서도 관찰되었다.[35]p45 NF-E2-sMaf 헤테로다이머는 혈소판 생성과 기능을 담당하는 유전자를 조절한다.[36]

Nrf1-sMaf 헤테로다이머

Nrf1-sMaf 헤테로디메이터는 뉴런의 근거리 전시에 매우 중요하다.녹아웃 생쥐 연구는 Mafg 녹아웃 생쥐가 가벼운 아탁시아를 보인다는 것을 보여주었다.[33]Mafg와 Mafk 돌연변이 쥐(Mafg−/−::Mafk+/−)는 진행성 뉴런 퇴화로 더 심한 아탁시아를 보인다.[37]Nrf1 중추신경 특이적 녹아웃 생쥐에서도 유사한 결과가 관찰되었다.[38][39]Nrf1-sMaf 이성애자들은 단백질 유전자와 신진대사 유전자를 담당하는 유전자를 조절한다.[40]

Nrf2-sMaf 헤테로다이머

Nrf2-sMaf 헤테로디머는 산화 및 전기영동 응력 반응에 매우 중요하다.Nrf2는 항산화효소 및 유전생물 대사 효소 유전자의 마스터 조절기로 알려져 있다.[6]Nrf2 녹아웃 생쥐에서는 이러한 세포보호 유전자의 유도가 손상된다.[6]MafG, MafK, MafF 트리플 녹아웃 생쥐는 배아 단계에서 죽지만, 트리플 녹아웃 배아에서 파생된 배양 세포는 자극에 반응하여 Nrf2 의존 세포 보호 유전자를 유도하지 못한다.[41]

바흐1-sMaf 헤테로디메르

바흐1-sMaf 헤테로디메르는 헤메 신진대사에 매우 중요하다.녹아웃 생쥐 연구는 헤메 산소효소-1 유전자 발현이 바흐1 녹아웃 생쥐에서 조절된다는 것을 보여주었다.[42]MafG와 MafK 이중 돌연변이 생쥐(Mafg−/−::Mafk+/−)에서도 비슷한 결과가 관찰됐다.[37]이 데이터는 바흐1-sMaf 헤테로디메르가 헤메 산소효소-1 유전자를 부정적으로 조절한다는 것을 보여준다.

바흐2-sMaf 헤테로디메르

Bach2-sMaf 헤테로디메이터는 B세포 분화에 매우 중요하다.[43]바흐2 녹아웃 생쥐 연구는 면역글로불린 유전자의 클래스 전환과 체질의 과대 교정에 바흐2가 필요하다는 것을 입증했다.[44]그러나 이러한 표현형은 sMaf kockout 생쥐에서 검사되지 않았다.

복합 파트너 또는 알 수 없는 파트너와 함께 sMaf 기능

MafG와 MafK 이중 돌연변이 생쥐(Mafg−/−::Mafk+/−)는 백내장이 있다.[45]그러나 이러한 맥락에서 CNC 파트너와 sMafs의 상호 작용은 결정되지 않은 상태로 남아 있다.MafG, MafK, MafF 트리플 녹아웃 생쥐는 태아 발생 시 사망하며, sMafs가 배아 발달을 위해 필수 불가결한 존재임을 입증한다.[46]Nrf1과 Nrf2 이중 돌연변이 생쥐도 발생 중에 죽으므로 Nrf1-sMaf와 Nrf2-sMaf의 기능 상실은 치사율의 원인이 될 수 있다.[47]

표. 작은 Maf 단일 돌연변이 생쥐와 복합 돌연변이 생쥐의 표현형
유전자형 표현형
마프 마프그 마프크
−/− 실험실 조건에서 명백한 표현형 없음
−/− 가벼운 운동성 아탁시아, 가벼운 혈소판감소증
−/− 실험실 조건에서 명백한 표현형 없음
−/− +/− 심한 운동성 아탁시아, 진행성 뉴런 퇴화, 심한 혈소판감소증, 백내장
−/− −/− 더 심한 뉴런 표현형, 그리고 치사율
−/− +/− −/− 심각한 이상 없음(임신)
−/− −/− −/− 성장지연, 태아간 히포플라시아, 배아일 전후 치사율 13.5
+/-(제모형), -/-(호모형), 공백(제모형)

질병 연관성

sMafs는 CNC와 바흐 단백질의 이질적 동반자로서 다양한 질병에 관여하는 것이 제안되어 왔다.Nrf2-sMaf 헤테로디메이터는 항산화 효소와 유전생물 대사 효소의 전지를 규제하기 때문에 sMafs의 기능 저하로 세포가 각종 스트레스에 취약해지고 암 등 각종 질병의 위험도 높아질 것으로 예상된다.[6][41]암 발병과 관련된 SNP는 MAFF와 MAFG 유전자에서 보고되었다.[48][49]또 Nrf2는 항염증 반응에 중요한 것으로 알려져 있다.[50][51]따라서 sMaf 부족은 신경퇴행성경화증 등 질병을 유발할 수 있는 염증을 장기화할 것으로 예상된다.

반대로, sMafs는 또한 암의 악성 종양에 기여하는 것으로 보인다.특정 암은 Nrf2의 구성적 활성화를 유발하고 세포 증식을 촉진하는 NRF2(NFE2L2) 또는 KEAP1에 체성 돌연변이를 포함한다.[52]바흐1-MafG 이단자(heethodimer)가 종양 억제기 유전자를 억제해 암의 악성코드에 기여한다는 사실도 보고됐다.[23]따라서 Nrf2와 바흐1의 파트너로서 sMafs는 암세포에서 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.

참조

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