헤메 산소효소

Heme oxygenase
산소효소를 헤메다
1twn.jpg
헤메 산소효소 I, 호모디머, 인간
식별자
EC 번호1.14.99.3
CAS 번호.9059-22-7
데이터베이스
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고
헤메 산소효소
PDB 1twr EBI.jpg
철과 철의 결정구조-인간 heme 산소효소-1: heme 갈라짐의 촉매적 함축적 함축적 함축성
식별자
기호헤메_산소화효소
PfamPF01126
Pfam 씨CL0230
인터프로IPR016053
프로사이트PDOC00512
SCOP21Q8 / SCOPe / SUPFAM
멤브라노메532

헤메산소효소, 즉 해혈산소효소(HMOX, 일반적으로 HO로 약칭)는 헤메의 열화를 촉진시켜 빌리버딘, 철이온, 일산화탄소를 생성하는 효소다.[1]

자연에는 많은 헤메를 분해하는 효소가 있다. 일반적으로 에어로빅 헤임 분해 효소만 HMOX 유사 효소라고 하는 반면 혐기성 효소는 HMOX 계열에 속하지 않는다.

헤메 산소효소

헤메 산소효소(Ham 또는 산화효소를 사용하여 대체 철자)는 빌리버딘/빌리루빈, 철 이온, 일산화탄소에 대한 헤메의 저하를 촉진한다. 인간 게놈은 HMOX의 세 가지 이소 형태를 인코딩할 수 있다.

헤메의 분해는 멍의 치유 사이클에서 볼 수 있는 세 가지 뚜렷한 크롬균을 형성한다. 이러한 반응은 거의 모든 세포와 혈소판에서 발생할 수 있다. 고전적인 예는 점차 치유되면서 다른 크롬균을 형성하는 압착의 치유 과정이다: 황달로 널리 알려진 (빨간색) 빌리루빈에 (녹색) heme to (녹색) 빌리루빈에 (노란색) 빌리루빈에 대한 것이다.[2] 일반적으로, 캐타볼라이징 헤메의 기능을 공유하는 것 외에도, 모든 HMOX ISOforms 공유는 효소 활동에 필수적인 것으로 간주되는 시그니처 24 residue 시퀀스다.[3]

HMOX는 몸 전체에 존재하지만 적혈구 재활용(일당 적혈구 풀의 약 0.8%) 동안 헤모글로빈의 저하를 촉진하는 비장에서 가장 활발하다.[4]

헤메 산소효소 1

헤메 산소효소 1(HMOX1, 보통 HO-1)은 HSP32로 확인된 열충격단백질(HSP) 계열의 성분이며, HO-1은 32kDa 효소로 HMOX1 유전자가 인코딩한 288개의 아미노산 잔류물을 함유하고 있다. HO-1은 헤메 보형물 그룹이 들어 있지 않기 때문에 헤모프로테인이 아니다.[5] HO-1의 활동은 NADPH-사이토크롬 P450 환원효소에 의존한다.[6]

HO-1은 비장, 간, 신장에 가장 높은 농도를 가진 전신에[7] 존재하는 스트레스로 인한 이소성형이며, 세포수위에서는 미토콘드리아, 세포핵, 혈장막에서도 보고되었음에도 불구하고 주로 소포체 망막에 위치한다.[8] HO-1의 수용성 변형이 설명되었다. HO-1은 또한 보호자 단백질 역할을 할 수 있으며 단백질과 단백질 상호작용을 하고 세포외 공간으로 분비되며 촉매 활성 이외의 다른 세포 기능에 참여할 수 있다.[9] HO-1은 또한 소량의 아산화 탄소를 발생시킬 수 있다.[10] HO-1 효소는 유비쿼터스화를 통해 분해된다.

그 효소는 그것의 규제 신호, 면역 조절, 그리고 극저온 방지 역할에 대한 광범위한 조사의 대상이 되어 왔다.[11] HMOX1은 필수 효소다. 인간 HMOX1-결함은 드물지만, 일반적으로 사망에 이르는 몇몇 사례가 보고되었다.[12]

어떤 질병에서는 HMOX가 문제가 된다.[13][14] 예를 들어 HMOX1은 특정 화학 요법 약물에 대항하여 세포독성 약물로부터 암세포를 구하여 암 진행을 가능하게 할 수 있다.[15] HMOX1 억제제가 개발 중이다.[16]

헤메 산소효소 2

헤메 산소효소 2(HMOX2 또는 HO-2)는 고환, 위장관, 내피세포, 뇌에서 동태상태로 발현되는 구성성 이소성형이다.[17] HO-2는 HMOX2 유전자에 의해 암호화된다. HO-2는 36 kDa이며 HO-1 아미노산 수열과 47% 유사성을 공유한다. 특히 HO-2는 20개의 아미노산 잔류물로 이루어진 N단자 스트레치를 추가로 가지고 있다.[5] HO-1과 달리 HO-2는 헤메 카타볼릭 사이트와는 독립적으로 헤메를 함유한 헤메 규제 모티브를 함유한 헤모프로테인이다.[3]

HO-1은 무수한 유도체를 가지고 있는 반면, 부신 글루코코르티코이드만이 HO-2를[12] 유도하는 것으로 알려져 있는 반면, 다른 특정 분자는 그 촉매 속도를 증가시킬 수 있다.[9] 오피오이드는 HMOX2 활동을 억제할 수 있다.[9] HO-2를 활성화하고 억제하는 많은 약품들이 개발 중에 있다.[18]

헤메 산소효소 3

논란이 되고 있는 세 번째 헤메 산소효소(HO-3)는 촉매적으로 비활성화된 것으로 간주되며 헤메 감지 또는 해독에 효과가 있는 것으로 추측되고 있다. HO-3는 간, 전립선, 신장에 가장 많이 존재하는 33 kDa이다. 그러나 HO-3를 분리하려는 시도로 인해 HO-2 대본에서 파생된 유사 생성물이 생성되어 제3의 ISO 형식의 존재에 대한 의문이 제기되었다.[9]

미생물 헤메 산소효소

헤메 산소효소는 계통생성 왕국 전체에 보존된다.[19] 인간 마이크로바이옴에는 다음과 같이 예시된 많은 다른 약어를 사용하는 수십 개의 고유한 미생물 HMOX 호몰로어가 포함되어 있다.[9]

원핵 HMOX 시스템의 중요한 역할은 진핵 숙주로부터 영양 철분을 쉽게 획득하는 것이다.[20]

일부 헤메 디그레이드 원핵 효소는 CO가 아닌 포름알데히드 같은 제품을 생산한다. 예를 들어 대장균 O157과 같은 특정 병원체는 다음과 같다.H7은 CO가 아닌 ChuW ISO 형태를 표현할 수 있다. 많은 병원균은 CO 독성에 취약하기 때문에 CO가 생성되지 않는 헤메 분해 효소를 발현하면 영양 철의 필요를 충족시키면서 자해 독성을 회피한다. 균등 마이크로바이오타는 일반적으로 CO 신호를 생산하고 반응할 때 CO 허용오차를 가지고 있다. 마이크로베에서 배출되면 CO는 직접 숙주에게 이익을 주거나 병원균에 대해 선택 압력을 가하여 공생 통화의 역할을 한다.[9]

식물 헤메 산소효소

식물은 식물 생리학에서 중요한 역할을 하는 HMOX 동음이의어를 포함한다.[21] 엽록소는 구조적으로 헤메와 유사하지만, HMOX와 유사한 효소가 신진대사를 촉진할 수 있는지는 불분명하다.[9]

준정력 헤메 산화

헤메 산소효소는 헤메의 느린 자연 산화를 가속화하는 효소 촉매인 만큼, 이르면 1949년에 흔히 '커플링 산화'라고 불리는 헤메의 비응질 산화성 저하가 제안되었다. HMOX와 마찬가지로 알파메신교에서 결합 산화가 일어나 반응의 스토이치측정법은 다르지만 빌리버딘의 형성으로 이어진다.[22] 나카지마씨가 1962년에 처음으로 HMOX를 묘사하려 했던 시도는 비정전적인 경로로 판명되었다. 비정체적 경로의 복잡성은 준정체적 또는 유사정체적 경로로 만들어 졌다.[22] 다양한 메커니즘이 제안되었다.[22][23]

반응

HMOX1은 NADPH-사이토크롬 P450 환원효소와 산소에 의존하여 알파메테인 다리에서 헴/포피린 링을 클레이브하여 빌리버딘(또는 헴이 여전히 헤모글로빈으로 온전하다면 베르도글로빈)을 형성하는 헤메 카타볼리즘의 속도 제한 단계다. 반응은 다음과 같은 세 단계로 구성된다.[24]

헤메3+ b + O
2 + NADPH + H+
→ α-메소-하이드록시메3+ + NADP+
+ HO
2
α-meso-hydroxyhem3+ + H+
+ O
2 → verdohem4+ + CO + H2O
베르도헤메4+ + 7/2 NADPH + O
2+ 3/2 H → 빌리버딘+
 + Fe2+ + 7/2 NADP+
+ HO
2

이러한 반응의 합은 다음과 같다.

헤메 b3+ + 3O
2 + 9/2 NADPH + 7/2+
 H → 빌리버딘 + Fe2+ + CO + 9/2 NADP+
+ 3HO
2

처음에 철이 +2 상태일 경우, 반응은 다음과 같을 수 있다.

헤메 b2+ + 3O2 + 4 NADPH + 4+ H → 빌리버딘 + Fe2+ + CO + 4 NADP+ + 3HO2
heme의 분해는 멍의 치유 사이클에서 볼 수 있는 세 가지 뚜렷한 크롬균형을 형성한다(참고: heme의 표준 구조가 이 이미지에서 미러링되고, 알파-메틴 브리지 탄소(c5)는 구조물의 상단에 있고, 베타 메틴 브리지 탄소(c10)는 왼쪽과 시계 반대방향에 있다).

이 반응은 거의 모든 세포에서 발생할 수 있다; 고전적인 예는 압전의 형성이며, 이것은 점차 치유되면서 다른 크롬균을 형성한다: (적색) heme to (녹색) 빌리루빈(노란색) 빌리루빈. 분자 메커니즘의 측면에서, 효소는 heme에서 하나의 메소 탄소중심의 분자내 히드록시화를 촉진한다.[25]

변조기

인덕서스

HMOX1은 중금속, 스타틴, 팩리탁셀, 라파마이신, 프로부콜, 질소산화물, 실데나필, 일산화탄소, 일산화탄소 방출 분자, 특정 포르피린 등 수많은 분자에 의해 유도된다.[26]

HO의 피토케미컬 인덕터는 쿠르쿠민, 레스베라트롤, 피케아타놀, 카페인산 페네틸 에스테르, 디메틸 후마레이트, 후마산 에스테르, 플라보노이드, 찰콘, 은행빌로바, 안트로시아닌, 프롤로로타닌, 카노솔, 로솔산 등 수많은 천연물을 포함한다.[26][27]

내인성 유도제로는 i) 리판신, 에폭시쵸사타리에노산 등의 지질과 ii) 아드레노메둘린, 아폴리포프로테인과 같은 펩타이드, 그리고 iii) 헤민 등이 있다.[26]

NRF2 inducers with downstream HO-1 induction include: genistein, 3-hydroxycoumarin, oleanolic acid, isoliquiritigenin, PEITC, diallyl trisulfide, oltipraz, benfotiamine, auranofin, acetaminophen, nimesulide, paraquat, ethoxyquin, diesel exhaust particles, silica, nanotubes, 15-deoxy-Δ12,14 prostaglandin J2, nitro-oleic acid, hydrogen peroxide, and 수시닐아세톤[28]

억제제

HMOX1은 아연 프로토폴피피린과 같은 특정 포르피린에 의해 억제된다.[29]

생리학에서의 역할

HMOX는 수많은 세포작전에 관여하고 있다.[30][31] HMOX의 세포 보호적 이점은 그것의 치료적 및 의약품 잠재력에 대한 중요한 연구를 자극했다.[32] 이러한 효과는 임상시험에서 검증되지 않았다.[33][8]

일산화탄소

주요기사: 가스트랜스미터
참고 항목: 카복시헤모글로빈

HMOX는 내생적인 CO 생산의 주요 원천이지만,[33] 다른 작은 기여자들은 최근 몇 년 동안 확인되었다. CO는 인체에서 시간당 16.4μmol의 비율로 형성되며, 헤메산소화효소를 통해 헤메에서 발생되는 약 86%, 광옥시드화, 지질 및 케토산 과산화, 마이크로바이옴, 유전바이오틱스 등을 포함한 비헤메에서 생성되는 약 14%의 CO이다.[9] 비흡연자의 평균 카복시헤모글로빈(CO-Hb) 수준은 유전학, 지리적 위치, 직업, 건강 및 행동이 원인이 되긴 하지만 0.2~0.85% CO-Hb(흡연자가 4%~10% CO-Hb를 가질 수 있는 경우)이다.

비장의 에리스로시테 재활용은 헤메에서 유래한 내생성 CO 생산의 80%를 차지한다. 헤메이드 CO 생산의 나머지 20%는 헤모프로테인(미오글로빈, 사이토크롬, 카탈라아제, 과산화물, 수용성 구아닐산염, 질산염 신타제)의 간상성 카타볼리즘과 골수에 비효율적인 에리트로피시스(Erythropoies)에 기인한다.[4]

heme는 일산화탄소의 발생원일 뿐만 아니라 일산화탄소 감지에 관련된 중요한 신호 변환기다.[34][35] 신호제로서 일산화탄소는 정상생리에 관여하고 있으며 염증 개선, 저산소증 등 많은 징후에서 치료상의 이점을 가지고 있다.[33][36] 그것은 조사 중, 산소의 3몰 등가물 헴 이화 작용에서 일산화 탄소를 생산할 필요가 있지만, 어느 정도까지 HMOX 저산소증에 대한 일산화 탄소의 보호 효과에, 헴 bioavailability,[37]고 느리HMOX1의 유도는 몇시간(예를 들어, 느린 healin가 취할 수 있는 질문과 함께 관련된 크기로 남아 있다.g는 o멍이 [38]들다

빌리버딘 / 빌리루빈

주요 기사: 빌리루빈과 빌리버딘

내생 빌리루빈에 대한 고대의 문서는 히포크라테스가 쓴 의학 유머로 거슬러 올라간다.[39]

대부분의 경우 HMOX는 α-메틴 교량에서 헤메(철 프로토폴포피린 IX)를 선택적으로 절단한다. 결과 빌리루빈은 상위 분자가 알파 위치에서 분해된 프로토폴피린 IX를 나타냄으로써 구조물의 구성을 식별하기 위한 접미사 IXα를 포함한다(Fischer 명명 시스템에 대한 자세한 정보는 프로토폴피린 IX 참조). 드로필라 멜라노가스터는 빌리버딘 IXα, IXβ, IXΔ의 형성을 초래하는 알파 특이하지 않은 독특한 HMOX를 함유하고 있다.[5] 헤메의 비정질 산화 역시 마찬가지로 비특이적이어서 [22]α, β, Δ 위치에서 링이 개방된다.

빌리버딘 IXα는 빌리루빈 IXα를 형성하기 위해 빌리버딘 환원효소를 통해 생체 분해를 겪는다.[2] 빌린은 계통생성 왕국 전반에 걸쳐 중요한 역할을 한다.[40][41]

철 이온

주요 기사: 철(II)

철 이온은 철(HMOX)의 HMOX 분야에서 사용되는 일반적인 명명법이다.II) PubChem에 나타나는 것.[42] HMOX에서 해방된 철은 페리틴에 의해 급속히 격리되는 것으로 생각된다. 그러나 펜턴이나 하버위스 반응을 통해 생성된 활성 산소 종은 다운스트림 신호를 가능하게 할 수 있다.[43][44]

역사

HMOX1은 처음에 텐후넨과 루디 슈미드가 heme에서 빌리루빈으로 바이오트랜스 형성을 촉진하는 효소로서 그것을 증명하면서 특징지어졌다.[12]

수용성 "헤메 α-메테닐 산소아제"를 특징으로 한 1962년 나카지마 외 연구소와 같이 빌리버딘에 대한 헤메의 생물학적 변형을 설명하려고 했지만, 그 발견은 재현될 수 없었고 그들의 관찰에 대한 대체적인 비전도적 설명이 등장했다. 헴이 바이린으로 산화 효소 생환되는 초기 증거는 1942년 한스 플라이닝거와 한스 피셔에 의해 입증되었다.[45] HMOX의 발견은 피셔가 세실 왓슨의 학술 고문이었고 왓슨은 루디 슈미드의 고문이었기 때문에 독특한 학문적 라인이다.

펠릭스 호페-세일러는 "해모글로빈"이라는 이름을 만들었다. 해모는 피를 의미하는 그리스어에서 유래되었고, 지구빈은 둥근 물체를 의미하는 라틴 글로부스에서 유래되었다. (또한: 카르복시헤모글로빈 어원 참조) 헤모글로빈은 1840년대에 프리드리히 루드비히 후네펠트에 의해 처음 발견되었다.[46][47] 헤메(염소와 조화된 헤민)는 1853년 루드윅 카롤 테이히만이 특징이었다. 많은 실험실에서 1930년대 내내 게오르크 바칸의 연구로 대표되는 heme의 빌린으로의 체외 변형을 연구했고,[48] 1940년 사이비헤모글로빈(바칸이 만든 구식 바이린 용어)과 상관관계가 있는 일산화탄소의 존재를 인정한 에스더 킬릭이 그 뒤를 이었다.[12] 빌리루빈에 대한 헤메의 내생 생물학적 형성에 대한 내생적 생물학적 형성은 1950년 어빙 런던에 의해 실험적인 증거로 확실히 입증된 것으로 생각되지만 [49]빌리루빈의 내생적 형성에 대한 미량적 증거는 수 많은 세계적 기여와 함께 황달의 맥락에서 수 세기 전의 기원을 가지고 있다(또한 다음을 참조). 빌리루빈의 역사).[2][45]

1869년 호흡에서 CO가 검출되었다.[12] 펠릭스 호페-세일러는 최초의 질적 카르복시헤모글로빈 테스트를 개발했고, 요제프 폰 포더는 카복시헤모글로빈에 대한 정량적 분석 테스트를 최초로 개발했다.[12] 인간 혈액에서 자연적으로 발생하는 CO를 최초로 발견한 것은 1923년 Royd Ray Sayers 등이 데이터를 무작위 오류로 폐기했음에도 불구하고 발생했다.[12] 알렉산더 게틀러는 1933년 CO가 혈액 속에 정상적으로 존재한다는 것을 확인했지만, 그는 이 발견이 불가피하게 오염 노출되거나 아마도 인간의 미세 생물체에서 유래된 것이라고 말했다.[9] 쇠스트란드는 이후 1952년 헤모글로빈 분해로 인한 CO 생산을 입증했다.[12]

참조

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