PAX6

PAX6
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PAX6
Protein PAX6 PDB 2cue.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스PAX6, AN, AN2, D11S812E, FVH1, MGDA, WGR, 페어링 박스 6, ASGD5
외부 IDOMIM : 607108 MGI : 97490 HomoloGene : 1212 GenCard : PAX6
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5080

18508

앙상블

ENSG00000007372

ENSMUSG000027168

유니프로트

P267367

P63015

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)
장소(UCSC)Chr 11: 31.78 ~31.82 MbChr 2: 105.5 ~105.53 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

Aniridia Type II 단백질(AN2) 또는 오큘로롬빈으로도 알려진 쌍상자 단백질 Pax-6는 사람에게서 PAX6 [5]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.

기능.

PAX6 유전자가 없는 초파리는 눈이 없다

PAX6는 팍스-6 단백질을 코드하는 유전 정보를 전달하는 역할을 하는 팍스 유전자 패밀리의 구성원이다.그것은 눈과 다른 감각 기관, 특정 신경 조직과 표피 조직, 그리고 보통 외배엽 [citation needed]조직으로부터 파생된 다른 상동 구조의 발달을 위한 "마스터 컨트롤" 유전자의 역할을 합니다.하지만, 일련의 유전자들이 눈의 발달을 위해 필요하다는 것이 인정되었고, 따라서 "마스터 컨트롤" 유전자의 용어가 [6]부정확할 수 있다.Pax-6은 신경외배엽이 약한 소닉 헤지호그(SHH)와 강한 TGF-Beta 신호 구배를 조합할 때 전사 인자로 발현된다.발현은 전뇌, 후뇌, 머리 외배엽, 척수에서 먼저 나타나고 그 후 중뇌에서 나중에 나타난다.이 전사 인자는 이소체 눈의 특이적으로 유도된 발현에 사용되는 것으로 가장 유명하며, 이소체 돌연변이가 [7]인간에서 무지증과 같은 광범위한 안구 결손의 스펙트럼을 생성하기 때문에 의학적으로 중요하다.

Pax6는 분화 및 증식이 성공적으로 이루어지기 위해 필요한 배위 및 패턴 형성에 조절제 역할을 하며, 신경 생성 및 안구 형성의 과정이 성공적으로 수행됨을 보증한다.전사인자로서 Pax6는 중추신경계의 신호 전달과 형성에 분자 수준에서 작용한다.Pax6의 특징적인 쌍체 DNA 결합 도메인은 쌍체 도메인(PD)과 쌍체형 호메오도메인(HD)이라는 두 개의 DNA 결합 도메인을 이용한다.이들 도메인은 Pax6의 특정 기능을 조절하는 분자 시그널링을 수행하기 위해 Pax6에 의한 이용을 통해 별도로 기능한다.이것의 예는 PD에 의한 뇌 발달의 신경 발생 패턴에 나타나는 제어의 분자 메커니즘과 대조되는 안구 형성에 있어서의 렌즈와 망막의 형성에 HD의 조절적 관여에 있다.HD 도메인과 PD 도메인은 밀접하게 협조하여 Pax6가 CNS를 형성하는 분자 신호를 지시하는 다기능적 특성을 부여한다.Pax6의 많은 기능이 알려져 있지만, 이러한 기능의 분자 메커니즘은 [8]대부분 해결되지 않은 상태로 남아 있다.높은 처리량 연구를 통해 렌즈 개발 [9]중 Pax6 전사 인자의 새로운 표적 유전자가 다수 발견되었습니다.Pax6 [10]기능의 다운스트림 이펙터인 Pygo2와 함께 최근에 확인된 전사 활성제 BCL9를 포함한다.

종 분포

팍스6의 변화는 다양한 종에 걸쳐 유사한 표현형의 눈 형태와 기능을 변화시킨다.

PAX6 단백질 기능은 두 가지 종에 걸쳐 매우 보존됩니다.예를 들어 마우스 PAX6는 Drosophila melanogaster에서 눈의 발달을 유발할 수 있다.또한 생쥐와 인간 PAX6는 동일한 아미노산 [11]배열을 가진다.

PAX6 궤적의 게놈 구성은 엑손(exon), 시스 조절 요소 및 전사 시작 [12][13]부위의 수와 분포를 포함하여 종마다 다르다. 그러나 척추뼈 분지군의 대부분의 요소는 서로 [14][15]일치한다.게놈 구성에 대한 첫 번째 연구는 메추리에서 수행되었지만, 마우스 궤적의 사진은 현재까지 가장 완벽합니다.이것은 3개의 확정된 프로모터(P0, P1, Pα), 16개의 엑손 및 6개 이상의 인핸서로 구성됩니다.확인된 엑손 16개는 엑손 4와 5 사이에 위치한 엑손α와 대체 스플라이싱 엑손 5a를 더한 0부터 13까지 번호가 매겨진다.각 프로모터는 자신의 근위부 엑손(P0의 경우 엑손 0, P1의 경우 엑손 1)과 관련지어져 5' 미번역 영역에서 [16]대체적으로 스플라이스되는 전사물을 생성한다.관례상 조직이 합리적으로 잘 [15]보존되어 있는 한, 다른 종의 정형어를 위한 엑손은 사람/쥐의 번호를 기준으로 명명된다.

4개의 Drosophila Pax6 정형화 중 무안(ey) 및 무안(toy) 유전자 생성물의 쌍둥이(twin)는 척추동물의 정준(panical) Pax6 등화물과 기능적 상동성을 공유하며, 안(eyg) 및 안(toy) 유전자 생성물의 쌍둥이(twin)는 척추동물의 기능적 상동성을 공유하는 것으로 생각된다.'눈이 없는'과 '눈이 없는'은 각각의 돌연변이 표현형에서 이름을 따왔다.이러한 패럴로그는 또한 전체 안구 디스크에서 발달하고 결과적으로 머리 [17]형성에 역할을 한다.장난감은 눈의 [18]표현을 적극적으로 조절합니다.

Isoforms

척추동물 PAX6 궤적은 정준 PAX6, PAX6(5a) 및 PAX6(δPD)의 적어도 세 가지 다른 단백질 동형질을 코드한다.표준 PAX6 단백질은 링커 영역에 의해 쌍형 호메오도메인에 연결된 N 말단 페어링 도메인과 프롤린/세린/트레오닌(P/S/T)이 풍부한 C 말단 도메인을 포함한다.쌍대 도메인과 쌍대형 호메오도메인은 각각 DNA 결합 활성을 가지며, P/S/T 리치 도메인은 트랜스활성화 기능을 가진다.PAX6(5a)는 대체적으로 스플라이스된 엑손 5a의 산물로, 이 DNA 결합 활성의 특이성을 변화시키는 쌍체 도메인에 14개의 잔류물을 삽입한다.링커 영역에 대응하는 뉴클레오티드 배열은 제3의 PAX6 등소형이 유래하는 3개의 대체 번역 개시 코돈 세트를 부호화한다.총칭하여 PAX6(δPD) 또는 쌍 없는 이소형식으로 알려진 이들 세 유전자 생성물은 모두 쌍으로 구성된 도메인이 없다.쌍 없는 단백질은 사용된 특정 시작 코돈에 따라 43, 33 또는 32kDa의 분자량을 가진다.PAX6 트랜스활성화 기능은 사람 및 마우스 단백질 중 153개의 잔류물까지 늘어나는 가변 길이 C-말단 P/S/T 리치 도메인에 기인한다.

임상적 의의

쥐를 대상으로 한 실험은 Pax-6의 결핍이 뇌 크기 감소, 자폐증으로 이어지는 뇌 구조 이상, 홍채 형성 부족 또는 얇은 각막으로 이어진다는 것을 보여준다.녹아웃 실험은 눈 [7]발달에서 유전자의 역할을 강화시키는 눈 없는 표현형을 만들어냈다.

돌연변이

발생학적 발달 동안 생쥐의 2번 염색체에서 발견된 PAX6 유전자는 척수, 후뇌, 전뇌, 눈과 [19]같은 여러 초기 구조에서 발현될 수 있다.포유류 종에서 PAX6 유전자의 돌연변이는 유기체의 표현형에 급격한 영향을 미칠 수 있다.이는 PAX6에 의해 코드화된 422개의 아미노산 긴 전사 인자의 호모 접합 돌연변이를 포함하는 생쥐에서 볼 수 있으며, 이 돌연변이는 '작은 눈' 생쥐(PAX10sey/sey)[19][20]라고 불리는 눈 또는 비강을 발생시키지 않는다.PAX6의 결실은 돌연변이가 단백질의 기능 상실을 야기함을 나타내는 동일한 이상 표현형을 유도한다.PAX6는 망막, 수정체 및 각막의 형성에 필수적이며, 이는 시신경 및 표면 외배엽과 [20]같은 이러한 구조의 전구체를 형성할 때 세포 조기 결정에 역할을 하기 때문이다.PAX10 돌연변이는 또한 작은 눈 생쥐에서 PAX10 mRNA를 [21]발현하지 않는 유사한 전구체 구조 때문에 비강 발달을 방해한다.기능성 pax6가 없는 쥐는 임신 [22]9일에서 10일 정도 되면 일반적인 쥐 배아와 표현형적으로 구별되기 시작합니다.그러나 PAX6 유전자가 눈, 코, 중추신경계 발달에 영향을 미치는 정확한 메커니즘과 분자 성분에 대한 완전한 설명은 여전히 연구되고 있으며, PAX6의 연구는 이러한 포유동물 신체계의 발달과 유전적 복잡성에 대해 더 많은 이해를 가져왔다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000007372 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000027168 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Jordan T, Hanson I, Zaletayev D, Hodgson S, Prosser J, Seawright A, Hastie N, van Heyningen V (August 1992). "The human PAX6 gene is mutated in two patients with aniridia". Nature Genetics. 1 (5): 328–32. doi:10.1038/ng0892-328. PMID 1302030. S2CID 13736351.
  6. ^ Fernald RD (2004). "Eyes: variety, development and evolution". Brain, Behavior and Evolution. 64 (3): 141–7. doi:10.1159/000079743. PMID 15353906. S2CID 7478862.
  7. ^ a b Davis LK, Meyer KJ, Rudd DS, Librant AL, Epping EA, Sheffield VC, Wassink TH (May 2008). "Pax6 3' deletion results in aniridia, autism and mental retardation". Human Genetics. 123 (4): 371–8. doi:10.1007/s00439-008-0484-x. PMC 2719768. PMID 18322702.
  8. ^ Walcher T, Xie Q, Sun J, Irmler M, Beckers J, Öztürk T, Niessing D, Stoykova A, Cvekl A, Ninkovic J, Götz M (March 2013). "Functional dissection of the paired domain of Pax6 reveals molecular mechanisms of coordinating neurogenesis and proliferation". Development. 140 (5): 1123–36. doi:10.1242/dev.082875. PMC 3583046. PMID 23404109.
  9. ^ Sun J, Rockowitz S, Xie Q, Ashery-Padan R, Zheng D, Cvekl A (August 2015). "Identification of in vivo DNA-binding mechanisms of Pax6 and reconstruction of Pax6-dependent gene regulatory networks during forebrain and lens development". Nucleic Acids Research. 43 (14): 6827–46. doi:10.1093/nar/gkv589. PMC 4538810. PMID 26138486.
  10. ^ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (September 2014). "Pax6-dependent, but β-catenin-independent, function of Bcl9 proteins in mouse lens development". Genes & Development. 28 (17): 1879–84. doi:10.1101/gad.246140.114. PMC 4197948. PMID 25184676.
  11. ^ Gehring WJ, Ikeo K (September 1999). "Pax 6: mastering eye morphogenesis and eye evolution". Trends in Genetics. 15 (9): 371–7. doi:10.1016/S0168-9525(99)01776-X. PMID 10461206.
  12. ^ Irvine SQ, Fonseca VC, Zompa MA, Antony R (May 2008). "Cis-regulatory organization of the Pax6 gene in the ascidian Ciona intestinalis". Developmental Biology. 317 (2): 649–59. doi:10.1016/j.ydbio.2008.01.036. PMC 2684816. PMID 18342846.
  13. ^ Fabian P, Kozmikova I, Kozmik Z, Pantzartzi CN (2015). "Pax2/5/8 and Pax6 alternative splicing events in basal chordates and vertebrates: a focus on paired box domain". Frontiers in Genetics. 6: 228. doi:10.3389/fgene.2015.00228. PMC 4488758. PMID 26191073.
  14. ^ Bhatia S, Monahan J, Ravi V, Gautier P, Murdoch E, Brenner S, van Heyningen V, Venkatesh B, Kleinjan DA (March 2014). "A survey of ancient conserved non-coding elements in the PAX6 locus reveals a landscape of interdigitated cis-regulatory archipelagos". Developmental Biology. 387 (2): 214–28. doi:10.1016/j.ydbio.2014.01.007. PMID 24440152.
  15. ^ a b Ravi V, Bhatia S, Gautier P, Loosli F, Tay BH, Tay A, Murdoch E, Coutinho P, van Heyningen V, Brenner S, Venkatesh B, Kleinjan DA (2013). "Sequencing of Pax6 loci from the elephant shark reveals a family of Pax6 genes in vertebrate genomes, forged by ancient duplications and divergences". PLOS Genetics. 9 (1): e1003177. doi:10.1371/journal.pgen.1003177. PMC 3554528. PMID 23359656.
  16. ^ Anderson TR, Hedlund E, Carpenter EM (June 2002). "Differential Pax6 promoter activity and transcript expression during forebrain development". Mechanisms of Development. 114 (1–2): 171–5. doi:10.1016/s0925-4773(02)00051-5. PMID 12175506. S2CID 15085580.
  17. ^ Zhu J, Palliyil S, Ran C, Kumar JP (June 2017). "Drosophila Pax6 promotes development of the entire eye-antennal disc, thereby ensuring proper adult head formation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (23): 5846–5853. doi:10.1073/pnas.1610614114. PMC 5468661. PMID 28584125.
  18. ^ Punzo C, Plaza S, Seimiya M, Schnupf P, Kurata S, Jaeger J, Gehring WJ (August 2004). "Functional divergence between eyeless and twin of eyeless in Drosophila melanogaster". Development. 131 (16): 3943–53. doi:10.1242/dev.01278. PMID 15253940.
  19. ^ a b Freund C, Horsford DJ, McInnes RR (1996). "Transcription factor genes and the developing eye: a genetic perspective". Human Molecular Genetics. 5 Spec No: 1471–88. doi:10.1093/hmg/5.Supplement_1.1471. PMID 8875254.
  20. ^ a b Walther C, Gruss P (December 1991). "Pax-6, a murine paired box gene, is expressed in the developing CNS". Development. 113 (4): 1435–49. doi:10.1242/dev.113.4.1435. PMID 1687460.
  21. ^ Grindley JC, Davidson DR, Hill RE (May 1995). "The role of Pax-6 in eye and nasal development". Development. 121 (5): 1433–42. doi:10.1242/dev.121.5.1433. PMID 7789273.
  22. ^ Kaufman MH, Chang HH, Shaw JP (June 1995). "Craniofacial abnormalities in homozygous Small eye (Sey/Sey) embryos and newborn mice". Journal of Anatomy. 186 (3): 607–17. PMC 1167018. PMID 7559133.

추가 정보

외부 링크