후생유전학

Epigenetics
후생 메커니즘

생물학에서 후생유전학DNA [1]배열의 변화를 수반하지 않는 유전성 표현형 변화에 대한 연구이다.후생유전학에서 그리스어 접두사 에피-(ππ "- "over, outside, arround")는 [2]유전의 전통적인 유전적 기반 위에 있거나 "추가"되는 특징을 의미한다.후생유전학은 유전자 활동과 발현에 영향을 미치는 변화를 가장 자주 수반하지만, 이 용어는 또한 유전적인 표현형 변화를 묘사하기 위해 사용될 수 있다.세포 및 생리학적 표현형 특성에 대한 이러한 영향은 외부 또는 환경적 요인에 의해 발생하거나 정상적인 발달의 일부일 수 있다.

이 용어는 또한 변화 자체를 가리킨다: 뉴클레오티드 배열의 변화를 수반하지 않는 기능적으로 관련된 게놈의 변화.그러한 변화를 일으키는 메커니즘의 예로는 DNA 메틸화히스톤 변형있는데, 각각은 기본 DNA 서열을 바꾸지 않고 유전자가 발현되는 방법을 변화시킨다.유전자 발현은 DNA의 소음기 영역에 결합하는 억제 단백질의 작용을 통해 제어될 수 있다.이러한 후생유전적 변화는 세포의 수명 동안 세포 분열을 통해 지속될 수 있고,[3] 비록 그것들이 유기체의 기본 DNA 배열에 변화를 수반하지 않더라도, 여러 세대 동안 지속될 수 있습니다; 대신, 비유전적 요인은 유기체의 유전자들이 다르게 [4]행동하도록 합니다.

진핵생물학에서 후생유전학적 변화의 한 예는 세포 분화의 과정이다.형태 형성 동안, 전능 줄기세포배아의 다양한 만능 세포주가 되고, 이것은 다시 완전히 분화된 세포가 된다.다시 말해, 단일 수정란 세포인 접합자계속 분열함에 따라,[5] 결과 딸 세포는 다른 세포들의 발현을 억제하면서 일부 유전자를 활성화시킴으로써 뉴런, 근육 세포, 상피, 혈관 내피 등을 포함한 유기체의 모든 다른 세포 유형으로 변한다.

정의들

후생유전학이라는 용어는 1990년대에 등장했지만, 몇 년 동안 다소 다양한 [6]의미로 사용되어 왔다.후생유전학적 특징의 개념은 [7]2008년 콜드 스프링 하버 회의에서 "DNA 배열의 변화 없이 염색체의 변화에서 발생하는 안정적인 상속성 표현형"으로 공식화되었지만, 비 상속성 특성을 포함하는 대체 정의는 여전히 [8]널리 사용되고 있다.

후생유전이라는 용어는 [9]17세기 이후 영어에서 사용된 "추가 성장"의 총칭이다.

워딩턴 운하화, 1940년대

후생유전학적 변화가 염색체의 발현에 영향을 미친다는 가설은 러시아 생물학자 니콜라이 콜초프[10]의해 제시되었다.일반적인 의미와 연관된 형용사 후생유전학, 영국의 태아학자 C. H. Waddington은 1942년에 후생유전학이라는 용어를 발렌틴 해커의 '현상학'[11]과 병행하여 후생유전학이라는 용어를 만들었다. 시기의 생물학적인 맥락에서의 후생생성은 배아발달 [12]동안 세포의 초기 전능상태로부터의 분화를 언급하였다.

워딩턴이 이 용어를 만들었을 때 유전자의 물리적 특성과 유전에서의 역할은 알려지지 않았다.그는 대신 유전자 구성 요소가 표현형을 생성하기 위해 어떻게 주변 환경과 상호작용할 수 있는지에 대한 개념적 모델로 그것을 사용했다; 그는 생물학적 발달을 위한 은유로서 "유전학적 풍경"이라는 문구를 사용했다.Waddington은 대리석이 국지적으로 가장 낮은 [13]지점까지 굴러 내려가는 과정으로 그가 운하화라고 부르는 과정에서 세포운명은 확립되었다고 주장했다.Waddington은 대리석([14]세포와 유사)이 이동하는 계곡 사이에서 솟아오르는 융기로 세포 유형 분화의 돌이킬 수 없는 증가를 시각화할 것을 제안했다.

최근 와딩턴의 후생유전학적 풍경 개념은 세포운명의 [15][16]연구에 대한 시스템 역학 상태 접근의 맥락에서 엄격하게 공식화되었다.세포-운명의 결정은 흡인기-융합(흡인기는 평형점, 한계 주기 또는 이상한 흡인기일 수 있음) 또는 [16]발진기와 같은 특정 역학을 나타낼 것으로 예측된다.

컨템포러리

로빈 홀리데이는 1990년에 후생유전학을 "복잡한 [17]유기체의 발달 동안 유전자 활동의 시간적, 공간적 제어 메커니즘의 연구"라고 정의했다.따라서, 가장 넓은 의미에서, 후생유전학은 유기체의 발달에 영향을 미치는 DNA 배열 이외의 어떤 것도 묘사하는데 사용될 수 있다.

생물학에서 이 단어의 보다 최근의 사용은 보다 엄격한 정의를 따른다.Arthur Riggs와 동료들에 의해 정의되었듯이, 그것은 "DNA [18]배열의 변화로 설명될 수 없는 유사분열 및/또는 감수성 유전 기능의 변화에 대한 연구"이다.

그러나 이 용어는 히스톤 수정의 일부 형태와 같이 상속 가능한 것으로 입증되지 않은 프로세스를 설명하기 위해 사용되기도 한다.결과적으로, 유전성을 요구하는 제약을 피할 수 있는 "유전자학"을 더 넓은 관점에서 재정의하려는 시도가 있다.를 들어, Adrian Bird는 후생유전학을 "변화된 활성 [3]상태를 등록, 신호 또는 영속화하기 위해 염색체 영역의 구조적 적응"으로 정의했다.이 정의는 DNA 수복 또는 세포 주기 단계와 관련된 일시적인 수정뿐만 아니라 여러 세포 세대에 걸쳐 유지되는 안정적인 변화를 포함하지만, 염색체 기능을 침해하지 않는 한 막 구조와 프리온의 템플릿 제작과 같은 다른 것들은 제외한다.그러나 그러한 재정의는 보편적으로 받아들여지지 않고 여전히 [19]논의의 대상이다.2016년 현재 진행 중인 NIH "로드맵 에피게노믹스 프로젝트"는 다음과 같은 정의를 사용한다: "이 프로그램의 목적상, 후생유전학은 유전자의 활동 및 발현에 있어 유전자의 변화(세포의 자손 또는 개인의 자손에서)와 세포의 전사 전위에서의 안정적이고 장기적인 변화를 모두 언급한다.계승할 [8]수 있다.2008년 콜드 스프링 하버 [7]회의에서 후생유전학적 특성, 즉 "DNA 배열의 변화 없이 염색체의 변화에서 안정적으로 유전되는 표현형"에 대한 합의된 정의가 이루어졌다.

유전학이라는 단어의 유사성은 많은 병렬 용도를 만들어냈다.후생유전자는 세포의 후생유전학적 상태를 총칭하는 유전체(genome)와 유사하며 후생유전학은 [8]게놈 전체의 후생유전학적 변화를 전 세계적으로 분석하는 것을 말한다."유전자 코드"라는 문구도 채택되었습니다 – "유전자 코드"는 동일한 기초 DNA 염기서열에서 다른 세포에 다른 표현형을 생성하는 후생유전자 특성 세트를 설명하는 데 사용되었습니다.극단적으로 보면, 각 분자의 위치가 후생유전학적 지도, 유전자 발현의 도식적 표현, DNA 메틸화 및 특정 게놈 영역의 히스톤 변형 상태로 세포의 전체 상태를 나타낼 수 있다.보다 전형적으로, 이 용어는 히스톤 코드 또는 DNA 메틸화 [citation needed]패턴과 같은 특정하고 관련된 형태의 후생유전자 정보를 측정하기 위한 체계적인 노력에 대해 사용됩니다.

발달 심리학

생물학적 분야에서의 사용과는 다소 무관한 의미에서, "유전학"이라는 용어는 유전과 [20]환경 사이의 지속적인 양방향적 교류의 결과로 심리학적 발달을 묘사하기 위해 발달 심리학에서도 사용되어 왔다.발전의 인터랙티브 아이디어들은 19세기와 20세기에 걸쳐 다양한 형태와 이름으로 논의되어 왔다.초기 버전은 발생학의 기초 진술 중에서 카를 에른스트베어에 의해 제안되었고 에른스트 해켈에 의해 대중화되었다.생리학적 후생유전학으로 알려진 급진적 후생유전학 관점은 폴 윈트버트(Paul Wintrebert)에 의해 개발되었다.또 다른 변형인 확률론적 후생생성은 [21]2003년 길버트 고틀립에 의해 제시되었다.이 견해는 유기체에 대한 가능한 모든 발생 요소들과 그것들이 유기체와 서로에 어떻게 영향을 미치는지를 포함하며 유기체가 자신의 발달에 어떻게 영향을 미치는지도 포함합니다.고틀립은 전형적인 모성보호를 받지 못한 유아들에게 세로토닌이 결핍된 레수스 원숭이의 예를 들었고,[22] 이는 다시 그들이 나이가 들수록 더 공격적이게 만들었다.또 다른 관점에서, "함께 발화하는 세포, 함께 배선하는 세포"라는 오랜 개념은 후생유전학적 우선 순위를 가진 발달 과정인 시냅스 형성은 신경망 내의 각각의 시냅스의 활동에 의존한다고 주장하는 헤비 이론에서 유래했다.경험이 뉴런의 흥분성을 변화시키는 곳에서, 증가된 신경 활동은 증가된 탈메틸화와 [23]관련이 있습니다.

발달심리학자에릭슨은 1968년 저서 '아이덴티티: 청춘과 위기, 미리 정해진 단계에서 우리의 개성을 펼쳐나가면서 발전하고, 우리의 환경과 주변 문화가 이러한 단계를 통해 우리가 나아가는 방식에 영향을 미친다는 개념을 포함한다.사회문화적 배경과 관련된 이러한 생물학적 전개는 심리사회 발달 단계에서 이루어지며, 여기서 "각 단계를 통한 진보는 부분적으로 우리의 성공 또는 모든 [24][25][26]이전 단계에서 실패에 의해 결정된다."

경험적 연구가 일치하지 않는 결과를 도출했지만, 후생유전학적 수정은 세대[27][28][29][30][31][32]외상에 대한 생물학적 메커니즘으로 생각된다.

분자 베이스

후생유전학적 변화는 특정 유전자의 활성화를 수정하지만 DNA의 유전자 코드 배열은 수정하지 않는다.DNA 자체 또는 관련 염색질 단백질의 미세구조(코드 아님)가 변형되어 활성화 또는 소음의 원인이 될 수 있다.이 메커니즘은 다세포 유기체의 분화된 세포들이 그들 자신의 활동에 필요한 유전자만을 발현할 수 있게 한다.후생유전학적 변화는 세포가 분열할 때 보존된다.대부분의 후생유전학적 변화는 한 개별 유기체의 수명 동안에만 일어난다; 하지만, 이러한 후생유전학적 변화는 전세대 후생유전이라고 불리는 과정을 통해 유기체의 자손에게 전달될 수 있다.또한 수정으로 이어지는 정자 또는 난자 세포에서 유전자 불활성화가 발생하면 후생유전학적 변형도 다음 [33]세대로 이전될 수 있다.

특정 후생유전학적 과정에는 매개 변수화, 북마크, 임프린팅, 유전자 사일링, X 염색체 비활성화, 위치 효과, DNA 메틸화 재프로그래밍, 전이, 모성 효과, 발암 진행, 기형물질의 많은 효과, 히스톤 수정 및 헤테로크로마틴의 조절, 그리고 기술적 한계가 포함된다.ng 처녀생식과 복제.[34][35][36]

DNA손상

DNA 손상은 후생유전학적 [37][38][39]변화도 일으킬 수 있다.DNA 손상은 매우 자주 발생하며, 인체의 세포당 하루 평균 약 60,000회 발생합니다(DNA 손상(자연 발생) 참조.이러한 손상은 대부분 복구되지만 후생유전학적 변화는 여전히 DNA [40]복구 부위에 남아 있을 수 있다.특히, DNA의 이중 가닥 파괴는 DNA 메틸화를 유발하고 히스톤 변성의 소음 유형을 촉진함으로써 프로그래밍되지 않은 후생유전자 소음화를 둘 다 시작할 수 있다(크로마틴 리모델링 - 다음 [41]섹션 참조).또한 복구 [42]공정의 일부로서 효소 Parp1(ADP)-리보스 중합효소 및 그 생성물인 폴리(ADP)-리보스(PAR)가 DNA 손상 부위에 축적된다.이 축적은 차례로 뉴클레오솜 [43]리모델링을 일으킬 수 있는 염색질 리모델링 단백질인 ALC1의 모집과 활성화를 지시한다.예를 들어 뉴클레오솜 리모델링은 DNA 복구 유전자 MLH1의 [18][44]후생성 소음화를 일으키는 것으로 밝혀졌다.벤젠, 하이드로퀴논, 스티렌, 사염화탄소, 트리클로로에틸렌같은 DNA 손상 화학물질은 산화 스트레스 [45]경로의 활성화를 통해 DNA의 상당한 저메틸화를 일으킨다.

음식은 다른 [46]식단에서 쥐의 후생유전학을 변화시키는 것으로 알려져 있다.일부 식품 성분은 후생적으로 MGMT, MLH1[47], p53[48][49]같은 DNA 복구 효소의 수치를 증가시킨다.이소플라본과 같은 다른 식품 성분들은 DNA 손상을 줄일 수 있습니다.한 연구에서, DNA 손상에 의해 발생할 수 있는 변형된 뉴클레오티드와 같은 산화적 스트레스에 대한 표지는 [50]콩으로 보충된 3주 식단에 의해 감소되었다.또한 안토시아닌이 풍부한 빌베리(Vaccinium myrtillius L.) 포마스 [51]추출물 섭취 2시간 후 산화 DNA 손상 감소가 관찰되었다.

후생유전학 연구에 사용되는 기술

후생유전학적 연구는 후생유전학적 현상을 더욱 이해하기 위해 광범위한 분자생물학적 기술을 사용한다.이러한 기술에는 크로마틴 면역 침강(대규모 변형 ChIP-on-chip ChIP-Seq와 함께), 형광성 현장 교배, 메틸화 감수성 제한 효소, DNA 아데닌 메틸전달효소 동정(DamID) 및 아황산염 [52]염기서열처리가 포함됩니다.또한 생물정보학 방법의 사용은 계산 후생유전학에서 [52]역할을 한다.

염색질 면역 침강

염색질 면역침습(ChIP)은 DNA와 후생유전자 상호작용 [53]사이의 차이를 메우는 데 도움을 주었다.ChIP를 사용함으로써 연구자들은 유전자 조절, 전사 메커니즘, 염색질 구조에 관한 [53]발견을 할 수 있다.

형광성 현장 교배

후생유전 [54]메커니즘을 이해하기 위해서는 형광인사이트하이브리제이션(FISH)이 매우 중요합니다.FISH는 염색체에서 유전자의 위치를 찾는 것뿐만 아니라 코드화되지 않은 RNA를 찾는 데 [54][55]사용될 수 있다.FISH는 [55]주로 인간의 염색체 이상을 발견하는데 사용된다.

메틸화 감수성 제한 효소

PCR과 짝을 이루는 메틸화 민감 제한 효소는 DNA, 특히 CpG [56]부위의 메틸화를 평가하는 방법이다.DNA가 메틸화되면 제한효소는 [56]가닥을 절단하지 않는다.반면 DNA가 메틸화되지 않으면 효소는 가닥을 절단하고 PCR에 [56]의해 증폭된다.

아황산수소염 배열법

아황산염 염기서열처리는 DNA 메틸화를 평가하는 또 다른 방법이다.시토신은 아황산나트륨으로 처리되면 우라실로 바뀌지만 메틸화된 시토신은 영향을 [56]받지 않는다.

메커니즘

후생유전 메커니즘은 환경적 영향에 민감하며 성체 [57]표현형을 형성하는 주요 참여자들이다.후생유전학적 유전체계는 세포기억으로 [58]알려지게 된 것에 역할을 할 수 있지만, 이들 모두가 후생유전학의 예로 보편적으로 받아들여지는 것은 아니다.

공유값 변경

DNA(예: 시토신 메틸화 및 히드록시메틸화) 또는 히스톤 단백질(예: 리신 아세틸화, 리신 및 아르기닌 메틸화, 세린 및 트레오닌 인산화, 리신 유비퀴티네이션 및 섬모일화)의 공유 변형이 많은 유형의 후생 유전에서 중심 역할을 한다.그러므로, "유전학"이라는 단어는 때때로 이러한 과정의 동의어로 사용된다.그러나 이는 오해를 불러일으킬 수 있습니다.염색질 리모델링이 항상 유전되는 것은 아니며 후생유전적인 유전도 모두 염색질 리모델링을 [59]수반하는 것은 아니다.2019년에는 후생유전학적 변형과 세포대사를 연결하는 추가적인 리신 수정이 과학 문헌에 나타났다. 즉, 락틸화[60]

DNA는 염색질을 형성하기 위해 히스톤 단백질과 결합한다.

세포 또는 개인의 표현형은 그 유전자 중 어느 것이 전사되는가에 의해 영향을 받기 때문에 유전적인 전사 상태는 후생유전학적 효과를 일으킬 수 있다.유전자 발현 조절에는 여러 층이 있다.유전자가 조절되는 한 가지 방법은 염색질의 리모델링을 통해서이다.염색질은 DNA와 그것이 연관된 히스톤 단백질의 복합체이다.DNA가 히스톤을 감싸는 방식이 바뀌면 유전자 발현도 바뀔 수 있다.염색질 리모델링은 두 가지 주요 메커니즘을 통해 이루어집니다.

  1. 첫 번째 방법은 히스톤 단백질을 구성하는 아미노산의 번역변형입니다.히스톤 단백질은 아미노산의 긴 사슬들로 이루어져 있다.사슬에 있는 아미노산이 바뀌면 히스톤의 모양이 바뀔 수 있다.복제하는 동안 DNA가 완전히 풀리지 않습니다.그러면 수정된 히스톤이 DNA의 새로운 복사본으로 운반될 수 있다.일단 이 히스톤은 템플릿으로 작용하여 주변의 새로운 히스톤을 새로운 방식으로 형성하기 시작할 수 있습니다.그들 주변의 히스톤의 모양을 바꿈으로써, 이러한 변형 히스톤은 세포 분열 후에 혈통 특이적 전사 프로그램이 유지되도록 보장할 것이다.
  2. 두 번째 방법은 주로 CpG 부위에서 메틸기를 DNA에 추가하여 시토신5-메틸시토신으로 변환하는 것입니다. 5-메틸시토신은 일반 시토신과 매우 유사하게 작용하며 이중 가닥 DNA에서 구아닌과 짝을 이룹니다.그러나 유전자의 프로모터인핸서 영역의 CpG 부위에 메틸화 사이토신이 존재할 경우 유전자는 [61][62]억제되는 경우가 많다.메틸화 사이토신이 유전자 본체의 CpG 부위(전사 개시 부위를 제외한 부호화 영역)에 존재할 때 종종 유전자의 발현을 강화한다.유전자의 전사는 보통 해당 유전자의 프로모터 영역과 상호작용하는 인핸서에서의 (10 염기 이하) 인식 배열에 결합하는 전사 인자에 의존한다(유전자 발현 # 인핸서, 전사 인자, 매개자 복합체포유류 [63]전사의 DNA 루프).인식 배열에 메틸화 시토신이 있을 경우 전사 인자의 약 22%가 결합하는 것을 억제한다.또한 프로모터 영역에 메틸화 사이토신이 존재하면 메틸-CpG 결합 도메인(MBD) 단백질을 유인할 수 있다.모든 MBD는 뉴클레오솜 리모델링 및 히스톤탈아세틸화효소 복합체와 상호작용하며, 이는 유전자 사일링으로 이어진다.또한 메틸화 시토신을 포함하는 또 다른 공유 변이는 TET 효소에 의한 탈메틸화이다.예를 들어,[64][65] 수백 개의 그러한 탈메틸화는 뉴런의 학습기억 형성 과정에서 발생합니다.

DNA 메틸화와 히스톤 리신 [66]메틸화 사이에는 종종 상호 관계가 있다.예를 들어 DNA CpG 부위의 메틸화 시토신에 흡인되어 그와 관련된 메틸결합 도메인 단백질 MBD1은 H3K9 메틸전달효소 활성과 관련지어 리신9에서 히스톤3을 메틸화할 수도 있다.한편 DNMT1에 의한 DNA 유지 메틸화는 새롭게 합성된 [66]DNA에 대해 시토신 메틸화를 수행하기 위해 DNA 부위에 존재하는 뉴클레오솜에 대한 히스톤 메틸화의 인식에 부분적으로 의존하는 것으로 보인다.DNMT3ADNMT3B에 의해 수행되는 DNA 메틸화와 히스톤 메틸화 사이에는 DNA 메틸화의 게놈 전체 분포와 히스톤 메틸화 [67]사이에 상관관계가 존재하도록 더욱 교잡한다.

히스톤 상태의 유전율 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만, 세포 분열 및 분화 중 DNA 메틸화 상태의 유전율 메커니즘에 대해서는 많이 알려져 있다.메틸화 상태의 유전율은 시토신보다 5-메틸시토신에 대한 친화력이 높은 특정 효소(DNMT1)에 의존한다.만약 이 효소가 DNA의 "반메틸화"된 부분에 도달한다면, 효소는 나머지 절반을 메틸화시킬 것입니다.그러나 현재 DNMT1은 단백질 UHRF1과 물리적으로 상호작용하는 것으로 알려져 있다. UHRF1은 최근 DNMT1 매개 DNA 메틸화 유지에 필수적인 것으로 인식되고 있다.UHRF1은 헤미메틸화 DNA를 특이적으로 인식하는 단백질이므로 DNMT1을 기질로 가져와 DNA [67]메틸화를 유지한다.

일부 아세틸화 및 리신의 메틸화(기호 K)는 위 그림과 같이 뉴클레오솜에 존재할 때 전사를 위한 활성화 신호이다.아래 그림과 같이 리신 또는 아르기닌(R)에 대한 일부 메틸화는 뉴클레오솜에 존재할 때 전사를 위한 억제 신호이다.뉴클레오솜은 긴밀하게 조립된 핵심 영역에 있는 네 쌍의 히스톤 단백질과 느슨하게 조직된[68] 꼬리에 남아있는 각 히스톤의 최대 30%로 구성됩니다(각 쌍의 꼬리 하나만 표시됨).DNA는 염색질의 히스톤핵심단백질에 싸여있다.리신(K)은 예를 들어 (K4)으로서의 위치를 나타내는 수치로 지정되며, 히스톤 단백질의 꼬리의 아미노(N) 말단에서 리신이 4번째 아미노산임을 나타낸다.메틸화 [Me] 및 아세틸화 [Ac]는 히스톤 꼬리의 리신에 대한 일반적인 번역변형이다.
Histone tails set for transcriptional repression.jpg

히스톤의 변형은 전체 염기서열에서 발생하지만, 히스톤의 비구조화 N-termini(히스톤 꼬리라고 함)는 특히 고도로 변형된다.이러한 변형에는 아세틸화, 메틸화, 유비퀴틸화, 인산화, 수모일화, 리보실화 및 시트룰화 등이 포함된다.아세틸화는 이러한 수정사항들 중 가장 많이 연구되었다.예를 들어 히스톤 H3의 꼬리에 있는 K14 및 K9 리신의 히스톤 아세틸전달효소(HATs)에 의한 아세틸화는 일반적으로 전사능력과[69] 관련이 있다(그림 참조).

한 가지 사고방식은 능동적인 전사와 관련된 아세틸화의 경향은 본질적으로 생물물리학적이라는 것이다.리신은 보통 말단에 양전하를 띤 질소를 가지고 있기 때문에, DNA 골격의 음전하를 띤 인산염과 결합할 수 있습니다.아세틸화 이벤트는 측쇄에서 양전하를 띤 아민기를 중성아미드 결합으로 변환합니다.이것은 양의 전하를 제거하여 히스톤에서 DNA를 느슨하게 합니다.이것이 일어날 때, SWI/SNF와 같은 복합체와 다른 전사 인자는 DNA에 결합되어 전사가 일어날 수 있다.후생유전 기능의 "시스" 모델입니다.다시 말해, 히스톤 꼬리의 변화는 DNA 자체에 직접적인 영향을 미친다.[70]

후생유전적 기능의 또 다른 모델은 "트랜스" 모델이다.이 모델에서 히스톤 꼬리에 대한 변화는 DNA에 간접적으로 작용합니다.예를 들어, 리신 아세틸화는 염색질 수식 효소(또는 전사 기계도 마찬가지)의 결합 부위를 만들 수 있다.이 염색질 리모델링제는 염색질 상태에 변화를 일으킬 수 있다.실제로 브로모도메인(아세틸-리신을 특이하게 결합하는 단백질 도메인)은 SWI/SNF 복합체를 포함한 전사를 활성화하는 데 도움을 주는 많은 효소에서 발견됩니다.아세틸화는 전사 활성화를 돕기 위해 이것과 그 이전의 방식으로 작용할지도 모른다.

수정이 관련 인자의 도킹 모듈 역할을 한다는 생각은 히스톤 메틸화에 의해서도 입증된다.히스톤 H3의 리신 9의 메틸화는 구성적으로 사일런트 크로마틴(구성적 헤테로크로마틴)과 오랫동안 관련되어 왔다(하단 그림 참조).전사억제단백질 HP1의 크로모도메인(특정적으로 메틸리신을 결합하는 도메인)이 HP1~K9 메틸화영역을 모집하는 것으로 확인되었다.메틸화에 대한 이 생물물리학적 모델을 반박하는 한 가지 예는 리신 4에서 히스톤 H3의 트리메틸화가 전사 활성화와 강하게 관련되며(그리고 완전한) 전사 활성화에 필요하다는 것이다(위 그림 참조).이 경우, 트리메틸화는 꼬리에 고정된 양의 전하를 도입합니다.

히스톤 리신 메틸전달효소(KMT)가 히스톤 H3 및 H4 패턴에서 이러한 메틸화 활성을 담당하는 것으로 나타났다.이 효소는 SET 도메인(정맥류 억제제, 제스테의 강화제, 트리토락스)이라는 촉매 활성 부위를 이용한다.SET 도메인은 유전자 활성을 조절하는 데 관여하는 130-아미노산 배열이다.이 도메인은 히스톤 꼬리에 결합하고 히스톤의 [71]메틸화를 일으키는 것으로 입증되었습니다.

다른 히스톤 변형은 다른 방식으로 기능할 가능성이 있다; 한 위치의 아세틸화는 다른 위치의 아세틸화와 다르게 기능할 가능성이 있다.또, 동시에 복수의 개조가 발생할 수 있으며, 이러한 개조는 뉴클레오좀의 거동을 변화시키기 위해 함께 작용한다.여러 동적 수정이 체계적이고 재현 가능한 방식으로 유전자 전사를 조절한다는 생각은 히스톤 코드라고 불리지만, 히스톤 상태가 디지털 정보 전달체로 선형적으로 읽힐 수 있다는 생각은 크게 드러났습니다.크로마틴 기반 사일런싱을 구성하는 가장 잘 알려진 시스템 중 하나는 효모의 숨겨진 결합형 위치 HML 및 HMR의 SIR 단백질 기반 사일런싱이다.

DNA 메틸화는 반복된 시퀀스에서 자주 발생하며, '전송 가능한 요소'[72]의 발현과 이동성을 억제하는 데 도움이 됩니다.5-메틸시토신은 자발적으로 티미딘으로 탈아미네이트될 수 있기 때문에, CpG 부위는 자주 변이되고 유전체에서 드물어지는데, CpG 부위는 비메틸화 상태로 남아 있다.따라서 이러한 유형의 후생유전학적 변화는 영구 유전자 돌연변이의 빈도를 증가시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있다.DNA 메틸화 패턴은 적어도 3개의 독립된 DNA 메틸전달효소, DNMT1, DNMT3A 및 DNMT3B의 복합 상호작용에 의해 환경 요인에 대응하여 확립 및 수정되는 것으로 알려져 있으며,[73] 이 중 어느 것이든 생쥐에서 치명적이다.DNMT1은 체세포에서 [74]가장 풍부한 메틸전달효소이며, 복제 [75]포치에 국소화되며, 반메틸화 DNA에 대한 선호도는 10~40배이며, 증식세포핵항원(PCNA)[76]과 상호작용한다.

DNMT1은 반메틸화 DNA를 우선적으로 수정함으로써 DNA 복제새로 합성된 가닥에 메틸화 패턴을 전달하므로 종종 '유지'[77] 메틸전달효소라고 한다.DNMT1은 적절한 배아 발달, 각인 및 [73][78]X-불활성화에 필수적이다.유전 정보 전달의 표준 왓슨-크릭 염기쌍화 메커니즘과 유전의 분자 메커니즘의 차이를 강조하기 위해 '전생 템플릿 생성'이라는 용어가 [79]도입되었다.또한 메틸화 DNA 상태의 유지 및 전달과 더불어 동일한 원리가 히스톤 수식 및 세포질(구조적) 유전 [80]상태의 유지 및 전달에도 작용할 수 있다.

히스톤 H3, H4는 히스톤 리신 데메틸화효소(KDM)를 이용한 탈메틸화를 통해 조작할 수도 있다.최근에 확인된 이 효소는 주몬지 도메인(JmjC)이라고 불리는 촉매 활성 부위를 가지고 있다.탈메틸화는 JmjC가 복수의 보조인자를 이용하여 메틸기를 히드록실화하여 제거할 때 발생한다.JmjC는 모노메틸화,[81] 디메틸화 및 트리메틸화 기질을 탈메틸화할 수 있다.

염색체 영역은 DNA 배열에 대한 변화 없이 쌍안정 유전자 발현을 야기하는 안정적이고 유전적인 대체 상태를 채택할 수 있다.후생유전학적 제어는 종종 [82]히스톤의 대체 공유변조와 관련이 있다.더 큰 염색체 영역의 안정성과 유전성은 변형된 뉴클레오솜이 근처의 [83]뉴클레오솜을 비슷하게 변형시키는 효소를 모집하는 양성 피드백을 포함하도록 제안된다.이러한 유형의 후생유전학을 위한 단순화된 확률적 모델은 여기에서 [84][85]찾을 수 있다.

염색질 기반 전사 조절은 작은 RNA의 효과에 의해 매개될 수 있다고 제안되어 왔다.작은 간섭 RNA는 표적 프로모터[86]후생 유전자 변조를 통해 전사 유전자 발현을 변조할 수 있다.

RNA 전사체

때때로 유전자는 켜지고 나서 그 유전자의 활성을 유지하는 제품을 전사한다.예를 들어 Hnf4MyoD는 각각 그들이 코드하는 단백질전사인자 활성을 통해 그들 자신의 것을 포함한 많은 간 특이적 및 근육 특이적 유전자의 전사를 강화한다.RNA 시그널링은 분화 및 [87]개발 중에 RNA에 의한 일반 크로마틴 수식 복합체 계층 및 DNA 메틸전달효소의 특정 위치로의 분화 모집을 포함한다.다른 후생유전학적 변화는 다른 형태의 RNA의 생산 또는 이중가닥 RNA(RNAi)의 형성에 의해 매개된다.유전자 활성화에 대한 원래 자극이 더 이상 존재하지 않더라도, 유전자가 활성화된 세포의 후손들은 이 활동을 물려받을 것이다.이러한 유전자들은 종종 신호 전달에 의해 켜지거나 꺼지지만, 비록 합성 세포나 간극 접합이 중요한 일부 시스템에서는 RNA가 확산에 의해 다른 세포나 핵으로 직접 확산될 수 있다.다량의 RNA와 단백질이 모체 형성 중 또는 간호사 세포를 통해 접합체에 기여하여 모체 효과 표현형을 생성한다.더 적은 양의 정자 RNA가 아버지로부터 전달되지만, 이 후생유전자 정보가 몇 세대의 [88]자손들에게 눈에 보이는 변화를 가져올 수 있다는 최근 증거가 있다.

마이크로RNA

마이크로RNA(miRNA)는 크기가 17에서 25개의 뉴클레오티드에 이르는 비코드 RNA의 구성원이다. miRNA는 식물과 [89]동물에서 다양한 생물학적 기능을 조절한다.지금까지 2013년 약 2000개의 miRNA가 사람에게서 발견되었으며, 이것들은 온라인 miRNA 데이터베이스에서 [90]찾을 수 있다.세포에서 발현되는 각 miRNA는 다운 [91]레귤레이션하는 약 100~200개의 메신저 RNA(mRNA)를 목표로 할 수 있다.mRNA의 하향조절의 대부분은 표적 mRNA의 붕괴를 야기함으로써 일어나는 반면,[92] 일부 하향조절은 단백질로 변환되는 수준에서 일어난다.

인간 단백질 코드 유전자의 약 60%가 miRNA에 [93]의해 조절되는 것으로 보인다.많은 miRNA는 후생적으로 조절된다.miRNA 유전자의 약 50%는 후생성 메틸화에 의해 억제될 수 있는 CpG [89]섬과 관련되어 있다.메틸화 CpG 섬으로부터의 전사는 강하고 유전적으로 억제된다.[94]다른 miRNA는 후생적으로 히스톤 변형 또는 결합된 DNA 메틸화 및 히스톤 변형에 [89]의해 조절된다.

mRNA

2011년에는 mRNA의 메틸화가 인간 에너지 항상성에 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다.비만 관련 FTO 유전자는 RNA에서 [95][96]N6-메틸아데노신탈메틸화할 수 있는 것으로 나타났다.

sRNA

sRNA는 박테리아에서 발견되는 매우 구조적이고 코드화되지 않은 작은 RNA 조각이다.이들은 병원균의 독성 유전자를 포함한 유전자 발현을 조절하고 내약품성 [97]박테리아와의 싸움에서 새로운 표적으로 여겨지고 있다.그들은 원핵생물에서 mRNA와 단백질 표적에 결합하면서 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 한다.예를 들어 sRNA-mRNA 표적 상호작용이나 단백질 결합 특성을 통해 이들의 계통발생학적 분석은 포괄적인 데이터베이스 [98]구축에 사용된다.미생물 게놈의 표적에 기초한 sRNA-gene 지도도 [99]구축된다.

프리온스

프리온단백질의 전염성 형태이다.일반적으로 단백질은 별개의 세포 기능을 수행하는 분리된 단위로 접히지만, 일부 단백질은 또한 프리온으로 알려진 감염성 구조 상태를 형성할 수 있다.비록 종종 전염병의 맥락에서 보여지지만, 프리온은 같은 단백질의 다른 토종 상태 버전을 전염성 구조 상태로 촉매적으로 변환하는 능력에 의해 더 느슨하게 정의된다.후자의 의미에서는 그들이 [100]게놈의 수정 없이 표현형 변화를 유도할 수 있는 후생유전제라고 볼 수 있다.

곰팡이 프리온은 유전자의 수정 없이 유전될 수 있기 때문에 후생유전이라고 생각되는 사람도 있다.1965년과 1971년에 효모에서 발견된 PSI+[101][102]와 URE3는 이러한 유형의 프리온에 대해 가장 잘 연구된 두 가지입니다.프리온은 골재 내 단백질 격리를 통해 표현형 효과를 얻을 수 있어 단백질의 활성을 감소시킬 수 있다.PSI+ 세포에서, Sup35 단백질의 손실은 리보솜이 정지 코돈의 읽기 속도를 더 높게 하여 다른 [103]유전자의 말도 안 되는 돌연변이를 억제하는 결과를 초래한다.프리온을 형성하는 Sup35의 능력은 보존된 특성일 수 있습니다.이것은 세포에 PSI+ 상태로 전환하고 코돈 [104][105][106][107]돌연변이를 멈추는 것으로 끝나는 휴면 유전적 특징을 발현하는 능력을 줌으로써 적응적 이점을 줄 수 있다.

프리온 기반 후생유전학은 사카로미세스 [108]세레비시아에서도 관찰되었다.

구조 상속

Tetrahymena와 Paramecium과 같은 섬모세포에서 유전적으로 동일한 세포는 세포 표면에 있는 섬모줄의 패턴에서 유전적인 차이를 보인다.실험적으로 변경된 패턴은 딸 세포에 전달될 수 있다.기존 구조물이 새로운 구조물에 대한 템플릿 역할을 하는 것 같습니다.그러한 유전의 메커니즘은 불분명하지만, 다세포 유기체가 새로운 [109][110][111]세포 구조를 조립하기 위해 기존의 세포 구조를 사용한다고 가정하는 이유가 존재한다.

뉴클레오좀의 위치 결정

진핵생물 게놈은 수많은 뉴클레오솜을 가지고 있다.뉴클레오솜 위치는 무작위가 아니며, 조절 단백질에 대한 DNA의 접근성을 결정합니다.서로 다른 조직에서 활성화된 프로모터는 서로 다른 뉴클레오솜 포지셔닝 [112]특징을 가지고 있는 것으로 나타났다.이것은 유전자 발현과 세포 분화의 차이를 결정한다.적어도 일부 뉴클레오솜은 정자 세포에 유지되는 것으로 나타났다.따라서 뉴클레오솜의 위치는 어느 정도 유전될 수 있다.최근의 연구는 뉴클레오솜 위치 결정과 DNA 메틸화 [113]및 히드록시메틸화와 같은 다른 후생유전인자 사이의 연관성을 밝혀냈다.

히스톤 변종

다른 히스톤 변이체들이 게놈의 특정 영역에 무작위로 통합된다.그들의 다른 생화학적 특성은 유전자 [114]조절과 염색체 [115]구조의 유지를 통해 게놈 기능에 영향을 미칠 수 있다.

게놈 아키텍처

게놈(3D 게놈)의 3차원 구성은 복잡하고 역동적이며 DNA 복제, 전사 및 DNA 손상 [116]복구와 같은 게놈 기능과 핵 과정을 조절하는 데 매우 중요합니다.

기능과 결과

발전

발달 후생유전학은 미리 결정된 후생유전 및 확률론적 후생유전성으로 나눌 수 있다.소정의 후생유전이란 DNA의 구조적 발달에서 단백질의 기능적 성숙에 이르는 단방향 운동이다.여기서 "사전 결정"이란 개발이 스크립트로 작성되고 예측 가능하다는 것을 의미합니다.반면 확률론적 후생성술은 경험과 외부 성형 개발을 [117]수반하는 쌍방향 구조-기능 개발이다.

체세포 후생유전학적 유전, 특히 DNA와 히스톤 공유변형 및 뉴클레오솜 재배치를 통한 유전은 다세포 진핵생물의 [113]발달에 매우 중요하다.게놈 배열은 정적(일부 주목할 만한 예외 있음)이지만, 세포는 다양한 기능을 수행하고 환경과 세포 간 신호에 다르게 반응하는 많은 다른 유형으로 분화됩니다.따라서 개인이 발달함에 따라 형태소는 후생적으로 유전적으로 유전될 수 있는 방식으로 유전자를 활성화하거나 침묵시켜 세포에 기억을 부여한다.포유류에서, 줄기세포만이 여러 종류의 세포로 분화할 수 있는 능력을 보유하면서, 대부분의 세포는 말기적으로 분화한다.포유류의 경우, 일부 줄기세포는 신경 생성과 같이 생명 전반에 걸쳐 새롭게 분화된 세포를 계속 생산하지만, 포유류는 일부 조직의 손실, 예를 들어 다른 동물들이 할 수 있는 팔다리를 재생하지 못하는 것에 반응할 수 없다.후생유전학적 변형은 신경줄기세포에서 글리아 전구세포로의 전환을 조절한다(예를 들어, 올리고덴드로사이트로의 분화는 히스톤의 [118]탈아세틸화와 메틸화에 의해 조절된다).동물과 달리, 식물 세포는 종말적으로 분화하지 않고, 새로운 개별 식물을 낳을 수 있는 능력을 가지고 전능성을 유지한다.식물은 염색질 리모델링과 같이 동물과 동일한 후생유전 메커니즘을 많이 이용하지만, 어떤 종류의 식물 세포는 "세포 기억"을 사용하지 않거나 필요로 하지 않으며, 환경 및 주변 세포로부터 위치 정보를 사용하여 유전자 발현 패턴을 재설정하여 [119]그들의 운명을 결정한다는 가설이 있다.

후생유전학적 변화는 환경 노출에 반응하여 발생할 수 있다. 예를 들어, 제니스틴(250mg/kg)을 사용한 모성 식이 보충제는 후생유전학적 변화가 있으며, 아구티 유전자의 발현에 영향을 미치며, 이는 털 색깔, 체중 및 [120][121][122]암 발병 성향에 영향을 미친다.진행 중인 연구는 당뇨병 배아병증과 같은 다른 알려진 기형균메틸화 [123]시그니처에 미치는 영향을 탐구하는 데 초점을 맞추고 있다.

한 연구에서 논란이 많은 결과는 외상 경험이 후세대에 전해질 수 있는 후생적 신호를 만들어 낼 수 있다는 것을 시사했다.쥐들은 발에 충격을 가하여 벚꽃 냄새를 두려워하도록 훈련받았다.연구원들은 이 쥐의 자손들이 이 [124][125]특정한 냄새에 대한 거부감을 증가시켰다고 보고했다.그들은 이 벚꽃 냄새에 특이하게 반응하는 코의 냄새 수용체 기능을 지배하는 유전자 M71에서 유전자 발현을 증가시키는 후생유전학적 변화를 제안했다.훈련된 생쥐와 그 후손들의 뇌에서 후각 기능과 관련이 있는 신체적 변화가 있었다.보고 [126]결과의 편향과 같은 일부 불규칙성의 증거로서 연구의 낮은 통계력을 포함한 몇 가지 비판이 보고되었다.표본 크기의 한계로 인해 효과가 존재하더라도 통계적 유의성 내에서 입증되지 않을 가능성이 있습니다.비판은 주장 효과가 존재한다고 가정할 때 동일한 프로토콜을 따를 경우 보고된 모든 실험이 긍정적인 결과를 보일 확률은 0.4%에 불과하다고 제안했다.저자들은 또한 어떤 생쥐가 형제인지 나타내지 않았으며, 모든 생쥐를 통계적으로 [127]독립적인 것으로 취급했다.당초 연구진은 논문 부록에서 비판 내용이 누락된 부정적인 결과를 지적하고 앞으로 [128]어떤 쥐가 형제지간인지 추적하는 작업에 착수했다.

트랜스제너레이션

후생유전 메커니즘은 세포 [129][need quotation to verify]분화의 진화적 기원에 필요한 부분이었다.다세포 유기체의 후생유전학이 일반적으로 분화에 관여하는 메커니즘이라고 생각되지만, 유기체가 번식할 때 후생유전학적 패턴이 "재설정"되는 것은 몇 가지 관찰된 바 있다(예를 들어 옥수수에서 관찰된 변종 현상).비록 이러한 다세대 후생유전적 특성들의 대부분이 몇 세대에 걸쳐 점차 사라지지만, 다세대 후생유전적 특성들이 진화와 적응의 또 다른 측면이 될 수 있다는 가능성은 여전히 남아있다.위에서 언급했듯이, 어떤 사람들은 후생유전학을 유전적인 것으로 정의한다.

고립된 배아주 또는 바이스만 장벽은 동물에게 특이하며 후생유전적 유전은 식물과 미생물에서 더 흔하다.Eva Jablonka, Marion J. Lamb, 그리고 에티엔 단친은 이러한 효과가 현대 합성의 표준 개념 체계를 강화해야 할 수 있다고 주장했고 확장된 진화적 [130][131][132]합성을 요구했습니다.메이나드 스미스와 같은 다른 진화생물학자들은 후생유전학적 유전을 모집단-유전학[133] 모델에 통합했거나 확장된 진화합성에 대해 공개적으로 회의적이다.[134]토마스 디킨스와 카지 라만은 DNA 메틸화와 히스톤 변형과 같은 후생유전적 메커니즘은 유전적으로 자연선택의 통제 하에 유전되고, 따라서 초기의 "현대 합성"[135]에 적합하다고 말한다.

후생유전적 유전이 전통적인 유전유전적 유전과 다를 수 있는 두 가지 중요한 방법은 다음과 같습니다.

  • 발열 속도는 돌연변이[136] 속도보다 훨씬 빠를 수 있다
  • 에피메이션은 더 쉽게 되돌릴[137] 수 있다

식물에서 유전성 DNA 메틸화 돌연변이는 DNA [138]돌연변이에 비해 100,000배 더 발생할 가능성이 높다.PSI+ 시스템과 같은 후생유전적으로 계승된 요소는 단기적 적응에 충분히 좋은 "스톱갭"으로 작용할 수 있으며, 이는 유전적으로 적응형 [139]변화를 동화시키기 위해 돌연변이 및/또는 재조합에 충분히 오래 생존할 수 있게 한다.이 가능성의 존재는 종의 진화 가능성을 증가시킨다.

원핵생물, 식물,[140] 동물을 포함한 광범위한 생물에서 100건 이상의 세대간 후생 유전 현상이 보고되었다.예를 들어, 상복나비는 다양한 [141]온도의 실험에 반응하여 호르몬 변화를 통해 색을 바꿀 것이다.

필라멘트 균 Neurospora crassa는 시토신 메틸화의 제어와 기능을 이해하기 위한 중요한 모델 시스템입니다.DNA메틸화는 RIP(반복유도점돌연변이)라고 불리는 게놈방어계의 유물과 관련지어 전사신장을 [142]억제함으로써 유전자 발현을 침묵시킨다.

효모 프리온 PSI는 변환 종료 인자의 구조 변화에 의해 생성되며, 변환 종료 인자는 딸 세포에 의해 유전됩니다.이것은 환경 스트레스에 단세포 유기체가 빠르게 반응할 수 있도록 하는 후생유전학적 조절의 예를 들어 불리한 조건 하에서 생존 우위를 제공할 수 있다.프리온은 [143]게놈의 수정 없이 표현형 변화를 유도할 수 있는 후생유전제라고 볼 수 있다.

중합효소 감수성이 메틸화 및 DNA 분자로서의 다른 변형을 [144]측정할 수 있는 단일 분자 실시간 시퀀싱으로 미생물의 후생유전적 표시를 직접 검출할 수 있다.몇몇 프로젝트들은 박테리아에서 [145][146][147][148]게놈 전체의 후생유전학적 데이터를 수집할 수 있는 능력을 입증했다.

세균의 후생유전학

대장균

후생유전학은 진핵생물, 특히 메타조아에서 근본적으로 중요하지만 [149]박테리아에서는 다른 역할을 한다.가장 중요한 것은, 진핵생물들은 박테리아가 거의 하지 않는 유전자 발현을 조절하기 위해 후생유전 메커니즘을 주로 사용한다.그러나 박테리아는 DNA-단백질 상호작용의 후생유전학적 제어를 위해 복제 후 DNA 메틸화를 널리 사용한다.박테리아는 또한 후생유전신호로 DNA 아데닌 메틸화(DNA 시토신 메틸화 대신)를 사용한다.DNA 아데닌 메틸화는 대장균, 살모넬라, 비브리오, 예르시니아, 해모필러스, 브루셀라같은 유기체의 박테리아 독성에 중요하다.알파프로테오박테리아는 아데닌의 메틸화가 세포주기를 조절하고 유전자 전사와 DNA 복제를 결합시킨다.감마프로테오박테리아에서 아데닌 메틸화는 DNA 복제, 염색체 분리, 불일치 복구, 박테리오파지의 포장, 트랜스포자아제 활성 및 유전자 [143][150]발현 조절을 위한 신호를 제공한다.폐렴구균(폐렴구균)을 제어하는 유전자 스위치가 있어 박테리아가 무작위로 6가지 대체 상태로 변화시켜 백신을 개량할 수 있다.각 형태는 위상 가변 메틸화 시스템에 의해 랜덤하게 생성된다.폐렴구균이 치명적인 감염을 일으키는 능력은 이 6개 주마다 다르다.다른 [151]세균속에도 비슷한 시스템이 존재한다.클로스트리디오이데스 디피실 등의 바실로타에서 아데닌 메틸화는 포자 형성, 바이오막 형성 및 숙주 [152]적응을 조절한다.

후생유전학에는 여러 가지 잠재적인 의학적 [153]용도가 있다.2008년 미국 국립보건원은 후생유전학 연구에 향후 5년간 1억 9천만 달러가 배정되었다고 발표했다.재정 지원을 발표하면서, 정부 관계자들은 후생유전학이 노화, 인간 발달, 암, 심장병, 정신 질환, 그리고 몇몇 다른 조건들의 기원을 설명할 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 언급했다.Duke University Medical Center의 Randy Girtle 박사와 같은 일부 연구자들은 후생유전학이 궁극적으로 [154]유전학보다 질병에서 더 큰 역할을 할 수 있다고 생각한다.

쌍둥이

일란성 쌍둥이의 직접 비교는 환경 후생유전학을 조사하는 최적의 모델을 구성한다.다른 환경 노출을 가진 인간의 경우, 일란성(동일) 쌍둥이는 초기 몇 년간 후생유전학적으로 구별할 수 없는 반면, 고령 쌍둥이는 5-메틸시토신 DNA와 히스톤 아세틸화의 전체적인 [6]함량과 게놈 분포에서 현저한 차이를 보였다.평생 함께 보낸 시간이 적거나 의료 기록에서 차이가 컸던 쌍둥이 쌍은 5-메틸시토신 DNA와 히스톤 H3와 [155]H4의 아세틸화 수치에서 가장 큰 차이를 보인 쌍이었다.

결합자(Fraternal)와 일란성(Donogygotic) 쌍둥이는 [155][156][157]인간에 후생유전적 영향의 증거를 보여준다.싱글톤 기반 연구에서 풍부할 수 있는 DNA 배열 차이는 분석을 방해하지 않는다.환경적 차이는 장기적인 후생유전학적 효과를 낳을 수 있으며, 후생유전학적 [158]관점에서 불일치할 수 있는 감수성에 관해 서로 다른 발달성 일란성 쌍둥이 아형이 다를 수 있다.

광범위한 유전자 마커를 살펴보는 기술을 나타내는 높은 처리량 연구는 40쌍의 [155]일란성 쌍둥이 표본에서 DNA 메틸화 및 히스톤 변형의 전역 및 궤적 특이적 변화를 비교하기 위해 일란성 쌍둥이 사이의 후생유전학적 차이에 초점을 맞췄다.이 경우, 건강한 쌍둥이 쌍만 연구되었지만, 3세에서 74세 사이의 광범위한 연령이 표현되었다.이 연구의 주요 결론 중 하나는 쌍둥이 쌍의 두 형제자매 사이에 후생유전적 차이가 나이에 따라 축적된다는 것이었다.이 축적은 후생유전학적 "떠돌기"의 존재를 암시한다.후생유전적 표류는 후생유전적 변형이 나이와 함께 직접적인 기능으로 발생할 때 주어지는 용어이다.나이는 많은 질병의 알려진 위험 요소이지만, 노화와 관련된 메틸화는 게놈을 따라 특정 부위에서 다르게 발생하는 것으로 밝혀졌다.시간이 지남에 따라, 이것은 생물학적 나이와 연대기적 나이 사이에 측정 가능한 차이를 야기할 수 있습니다.후생유전학적 변화는 생활습관을 반영하는 것으로 밝혀졌으며 임상 임계치에 [159]도달하기 전에 질병의 기능적 바이오마커 역할을 할 수 있다.

약 6000개의 고유한 게놈 영역의 DNA 메틸화 상태에 대해 114명의 일란성 쌍둥이와 80명의 일란성 쌍둥이가 분석된 보다 최근의 연구는 배반포 분열 시 후생유전학적 유사성도 일란성 코트윈의 표현형 유사성에 기여할 수 있다는 결론을 내렸다.이것은 배아 발달의 초기 단계의 미세 환경이 후생유전학적 표시를 [156]확립하는데 매우 중요할 수 있다는 개념을 뒷받침한다.선천성 유전병은 잘 알려져 있고 후생유전학이 예를 들어 엔젤만 증후군이나 프라더윌리 증후군의 경우 역할을 할 수 있다는 것은 분명하다.이것들은 유전자 결손이나 유전자의 불활성화에 의해 야기되는 정상적인 유전병이지만, 특이하게 흔한 것은 개인이 유전체 각인 때문에 기본적으로 반수합체이기 때문에, 따라서 단일 유전자 녹아웃은 질병을 일으키기에 충분하고, 대부분의 경우 두 가지 복제품을 모두 [160]녹아웃시켜야 한다.

게놈 임프린팅

어떤 인간 장애는 유전체 각인과 관련이 있는데, 이것은 아버지와 어머니가 생식 [161]세포에서 특정한 유전체 위치에 다른 후생유전학적 패턴을 기여하는 포유류의 현상이다.인간 장애에 각인되는 가장 잘 알려진 사례는 엔젤만 증후군과 프래더-윌리 증후군이다. 둘 다 같은 유전자 돌연변이, 15q 염색체 부분 결손에 의해 생성될 수 있으며, 발병하는 특정 증후군은 아이의 어머니로부터 유전되는지 아니면 그들의 [162]아버지로부터 유전되는지에 달려 있다.이것은 그 지역에 유전체 자국이 존재하기 때문이다.벡위드-비데만 증후군은 또한 11번 염색체에 있는 영역의 모성 유전체 각인 이상에 의해 종종 야기되는 유전체 각인과 관련이 있다.

메틸CpG결합단백질2(MeCP2)는 BDNF 프로모터에서 방출되기 전에 반드시 인산화되어야 하는 전사조절제이며, 전사를 가능하게 한다.레트 증후군은 마이크로어레이 분석에서 MeCP2의 대규모 발현 변화가 발견되지 않았음에도 불구하고 MeCP2 유전자의 돌연변이에 의해 발생된다.BDNF는 MECP2 돌연변이에서 하향 조절되어 레트 증후군을 일으키고, 조기 신경 노화 및 손상된 [163]DNA의 축적을 증가시킨다.

외베르칼릭스의 연구에서, 19세기 기근에 노출되었던 스웨덴 남성의 아버지[164] 손자들은 심혈관 질환으로 사망할 확률이 낮았다.식량이 풍부하면 손자녀의 당뇨병 사망률이 높아져 후생유전적 [165]유전이라는 것을 알 수 있다.여성의 경우 반대의 효과가 관찰되었다 – 자궁에 있는 동안 기근을 경험한 여성의 아버지 손녀들(모성 외)은 평균적으로 [166]수명이 짧았다.

다양한 후생유전 메커니즘이 다른 종류의 암에서 교란될 수 있다.DNA 복구 유전자 또는 세포 주기 제어 유전자의 후생유전적 변화는 산발성(비독성) 암에서 매우 자주 발생하며, 이러한 산발성 [167][168]암에서 생식계(가족성) 돌연변이보다 훨씬 흔하다.후생유전적 변화는 암으로의 세포 전환에 중요하며, 그들의 조작은 암 예방, 발견, 치료에 [169][170]큰 가능성을 가지고 있다.후생유전적인 영향을 미치는 몇몇 약들이 이러한 질병들 중 몇 가지에 사용된다.후생유전학의 이러한 측면들은 암 후생유전학에서 다루어진다.

당뇨병성 상처 치유

후생유전학적 수정은 다른 질병 조건의 병태생리학에 대한 이해를 가능하게 했다.비록 그들은 암과 강하게 관련되어 있지만, 다른 병리학적 조건에서의 그들의 역할은 동등하게 중요하다.고혈당 환경은 그러한 변화를 게놈 수준에서 각인시킬 수 있고 대식세포는 염증 방지 상태로 준비되며 친치유형에 대한 표현형 변화를 나타내지 못할 수 있는 것으로 보인다.이러한 대식세포 분극 변화 현상은 대부분 임상 환경에서 발생하는 모든 당뇨병 합병증과 관련이 있다.2018년 현재, 여러 보고서에서 당뇨병 합병증과 관련하여 서로 다른 후생유전학적 수정의 관련성을 밝히고 있다.조만간, 생물의학 도구의 진보와 함께, 환자의 예측 및 진단 도구와 같은 바이오마커의 검출이 대체 접근법으로 등장할 수 있을 것이다.여기서 후생유전변형을 치료대상으로 사용하는 것은 [171]사용 전 임상평가뿐만 아니라 광범위한 임상평가를 필요로 한다는 점을 언급하는 것이 중요하다.

후생유전학적 사건에서 유전자 발현을 변화시키는 약물의 예

베타-락탐 항생제의 사용은 글루탐산 수용체 활성과 여러 전사 인자에 대한 시클로스포린의 작용을 바꿀 수 있다.또한 리튬은 이상 단백질의 자가파지에 영향을 줄 수 있으며, 만성 사용을 통한 오피오이드 약물은 중독성 [172]표현형과 관련된 유전자의 발현을 증가시킬 수 있다.

혁신적인 2003년 보고서에서, Caspi와 동료들은 유아원에서 성인기까지 여러 번 평가된 1,000명 이상의 피험자들의 건강한 코호트에서 세로토닌 운반체 촉진제 다형증의 짧은 대립 유전자의 한 두 부 또는 두 부를 가지고 있는 피험자들이 성인 우울증과 성체 우울증의 높은 비율을 보였다는 것을 증명했다.동일한 ELS [173]노출을 가진 긴 대립 유전자 호모 접합체와 비교했을 때 소아 학대에 가해졌다.

부모의 영양, 또는 내분비 차동 짝 품질의 매력과 임산부뿐만 아니라 아버지의 나이 그리고offspring 성별과 같은 chemicals,[174]male-induced 어머니의 영향을 강조하기 위해 자궁 내 노출에 모든 가능한 생식 계열 epimutation 궁극적으로 자녀로 표현되어 있고 정도에 영향을 줄 수 있다.inte세대별 유전은 [175]후세에 걸쳐 안정적입니다.그러나 후생유전학적 영향이 세대를 초월하여 전달될 수 있는지 여부와 어느 정도까지 전달될 수 있는지는 여전히 [176][177]불분명하다.

중독

중독전사와 신경 후생 메커니즘을 통해 발생하는 뇌의 보상 체계 장애로, 만성적으로 높은 수준의 중독성 자극(예: 모르핀, 코카인, 성관계, 도박 등)[178][179][180][181]에 노출되면서 시간이 지남에 따라 발생한다.중독성 표현형의 세대간 후생 유전은 임상 [182][183]전 연구에서 발생하는 것으로 알려져 있다.그러나, 여러 세대에 걸친 후생유전적 효과의 지속성을 뒷받침하는 강력한 증거는 아직 인간에게서 확립되지 않았다.[176] 예를 들어 피폭되지 않은 증손자에게서 관찰되는 태아 흡연 노출의 후생유전적 효과이다.

우울증.

우울증 관련 표현형의 후생유전적 유전도 임상 전 [184]연구에서 보고되었다.세대 간 아버지 스트레스 유발 특성의 유전은 아버지 생식선을 통해 전달되는 작은 비코드 RNA 신호를 포함했다.

조사.

유전과 후생유전이라는 두 가지 형태의 유전 정보를 총칭하여 이중 유전이라고 합니다.시토신 탈아미나아제인 APOBEC/AID 패밀리의 구성원은 유사한 분자 메커니즘을 사용하여 유전적 및 후생유전에 동시에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 개념적으로 구분된 프로세스 [185]간의 크로스톡 지점이 될 수 있다.

플루오로퀴놀론 항생제는 철 킬레이트화를 통해 포유류 세포의 후생유전적 변화를 유도한다.이는 철을 보조 [186]인자로 필요로 하는 α-케토글루타르산염 의존성 디옥시게나아제 억제를 통해 후생유전 효과로 이어진다.

유도만능줄기세포(iPSC) 생산을 위해 다양한 약리제를 사용하거나 후생유전학적 접근을 통해 배아줄기세포(ESC) 표현형을 유지한다.골수줄기세포와 같은 성체줄기세포는 또한 G9a 히스톤메틸전달효소 억제제 BIX01294로 [187][188]치료될 때 심장기능이 있는 세포로 분화할 수 있는 가능성을 보여주었다.

유사과학

후생유전학이 과학으로 발달한 초기 단계에 있고 대중매체의 선정주의에 둘러싸여 있는 만큼 데이비드 고스키와 유전학자 애덤 러더포드는 사람의 유전자와 건강이 조작될 수 있다는 근거 없는 제안을 하면서 새로운 시대 작가들에 의해 잘못된 의사 과학적 결론이 확산되는 것을 경계하라고 조언했다.마인드 컨트롤에 사로잡혀 있습니다.돌팔이 작가들에 의한 과학 용어의 오용은 일반 [2][189]대중들 사이에서 잘못된 정보를 만들어냈다.

「 」를 참조해 주세요.

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    ΔFosB is an essential transcription factor implicated in the molecular and behavioral pathways of addiction following repeated drug exposure. The formation of ΔFosB in multiple brain regions, and the molecular pathway leading to the formation of AP-1 complexes is well understood. The establishment of a functional purpose for ΔFosB has allowed further determination as to some of the key aspects of its molecular cascades, involving effectors such as GluR2 (87,88), Cdk5 (93) and NFkB (100). Moreover, many of these molecular changes identified are now directly linked to the structural, physiological and behavioral changes observed following chronic drug exposure (60,95,97,102). New frontiers of research investigating the molecular roles of ΔFosB have been opened by epigenetic studies, and recent advances have illustrated the role of ΔFosB acting on DNA and histones, truly as a ‘‘molecular switch’’ (34). As a consequence of our improved understanding of ΔFosB in addiction, it is possible to evaluate the addictive potential of current medications (119), as well as use it as a biomarker for assessing the efficacy of therapeutic interventions (121,122,124). Some of these proposed interventions have limitations (125) or are in their infancy (75). However, it is hoped that some of these preliminary findings may lead to innovative treatments, which are much needed in addiction.
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