일주기시계
Circadian clock일주기 시계 또는 일주기 발진기는 안정된 위상으로 순환하고 태양 시간과 동기화되는 생화학 발진기입니다.
이러한 시계의 생체 내 주기는 반드시 거의 정확하게 24시간(지구의 현재 태양일)입니다. 대부분의 생물에서 내부적으로 동기화된 일주기 시계는 유기체가 낮-밤 주기에 해당하는 일상적인 환경 변화를 예측하고 그에 따라 생물학 및 행동을 조정하는 것을 가능하게 합니다.
일주기라는 용어는 외부 신호(예를 들어 환경광)에서 벗어나면 정확히 24시간까지 진행되지 않기 때문에 라틴어의 일주기(약 하루)에서 유래합니다. 예를 들어, 일정한 저조도의 실험실에서 인간의 시계는 정확히 24시간이 아니라 하루 평균 약 24.2시간이 될 것입니다.[1]
정상적인 체내 시계는 정확히 24시간의 내생적인 주기로 진동하며, 주로 햇빛과 어둠으로 환경으로부터 충분한 일일 교정 신호를 받으면 진입합니다. 일주기 시계는 일주기 리듬을 구동하는 중심 메커니즘입니다. 세 가지 주요 구성 요소로 구성됩니다.
- 시간을 유지하는 약 24시간의 주기를 가진 중앙 생화학 발진기;
- 이 중앙 발진기에 대한 일련의 입력 경로를 통해 시계를 들 수 있습니다.
- 유기체 전체에 걸쳐 생화학, 생리학 및 행동의 명백한 리듬을 조절하는 진동자의 고유한 단계에 연결된 일련의 출력 경로
이 시계는 유기체가 빛을 감지하는 환경적 시간 신호를 감지함에 따라 재설정됩니다. 일주기 진동자는 신체의 조직에 편재하여 조직 고유의 방식으로 하루 종일 전사 활동을 조절하기 위해 내인성 및 외부 신호에 의해 동기화됩니다.[2] 일주기 시계는 대부분의 세포 대사 과정과 맞물려 있으며 유기체 노화의 영향을 받습니다.[3] 생물학적 시계의 기본 분자 메커니즘은 척추동물 종, Drosophila melanogaster, 식물, 곰팡이, 박테리아 [4][5]및 아마도 고세균에서도 정의되었습니다.[6][7][8]
2017년에는 제프리 C에게 노벨 생리의학상이 수여되었습니다. 홀, 마이클 로즈배쉬, 마이클 W. 영은 "초파리의 일주기 리듬을 조절하는 분자 메커니즘을 발견한 공로"입니다.[9]
척추동물해부학
척추동물에서, 마스터 일주기 시계는 약 20,000개의 뉴런으로 구성된 양측 신경 군집인 SCN(suprachiasmatic nucleus) 내에 포함되어 있습니다.[10][11] SCN 자체는 시신경 바로 위에 위치한 뇌의 작은 부분인 시상하부에 위치하며 망막 시상하부를 통해 망막의 특수한 감광성 신경절 세포로부터 입력을 받습니다.
SCN은 "슬레이브 오실레이터"를 동기화함으로써 신체 전반에 대한 제어를 유지합니다. "슬레이브 오실레이터"는 24시간에 가까운 리듬을 보여주고 국소 조직의 일주기적인 현상을 제어합니다.[12] 혈관 활성 장 펩타이드와 같은 세포간 신호 전달 메커니즘을 통해 SCN은 다른 시상하부 핵과 송과선에 신호를 보내 체온을 조절하고 코르티솔과 멜라토닌과 같은 호르몬의 생성을 조절합니다. 이 호르몬들은 순환계로 들어가 유기체 전체에 시계 구동 효과를 유도합니다.
그러나 어떤 신호(또는 신호)가 신체 전체의 조직에 포함된 많은 생화학적 시계에 주요한 자극을 유발하는지는 정확하게 밝혀지지 않았습니다. 자세한 내용은 아래의 "일주기 발진기 규정" 섹션을 참조하십시오.
전사 및 비전사 제어
고등 진핵생물의 일주기 리듬의 유전적 기초에 대한 증거는 1971년 Ron Konopka와 Seymour Benzer에 의해 완성된 전방 유전자 스크린에서 Drosophila melanogaster의 주기(주변) 유전자좌를 발견하면서 시작되었습니다.[13] Drosophila 시계 유전자의 일주기 돌연변이 및 추가 돌연변이 분석을 통해 전사 및 번역의 양성 및 음성 자동 조절 피드백 루프를 포괄하는 모델이 제안되었습니다. 핵심적인 일주기 '시계' 유전자는 단백질 산물이 일주기 리듬의 생성과 조절에 필요한 구성 요소인 유전자로 정의됩니다. 유사한 모델이 포유류 및 기타 유기체에서 제안되었습니다.[14][15]
그러나 시아노박테리아에 대한 연구는 이러한 단세포 유기체가 전사가 없는 상태에서 정확한 24시간 타이밍을 유지할 수 있다는 것, 즉 리듬에 대한 전사-번역 자동 조절 피드백 루프에 대한 요구 사항이 없다는 것을 Kondo와 동료들에 의해 발견되었기 때문에 시계 메커니즘에 대한 우리의 관점을 바꾸었습니다.[16] 게다가, 이 시계는 (즉, 세포 구성 요소가 없는 경우) 테스트 튜브에서 재구성되어 유전자 피드백 회로 없이도 정확한 24시간 시계를 형성할 수 있음을 증명했습니다.[17] 그러나 이 메커니즘은 시아노박테리아에만 적용할 수 있었고 일반적이지는 않았습니다.
2011년 캠브리지 대학의 레디 연구소에서 이해의 주요한 돌파구가 마련되었습니다. 이 그룹은 인간 적혈구인 핵이 부족한 세포에서 산화환원 단백질(과산화수소)의 일주기 리듬을 발견했습니다.[18] 이 세포에는 전사나 유전 회로가 없어서 피드백 루프가 없었습니다. 유사한[19] 관찰이 해양 조류에서 이루어졌고 그 후 쥐 적혈구에서 이루어졌습니다.[20] 더 중요한 것은, 퍼옥시레독신 리듬에 의해 입증된 산화환원 진동이 진화의 나무를 덮고 있는 여러 먼 생명의 왕국(진핵생물, 박테리아 및 고세균)에서 볼 수 있다는 것입니다.[6][21] 따라서 산화환원 시계는 할아버지 시계처럼 보이고, 유전자 피드백 회로는 세포와 조직의 생리와 행동을 제어하는 주요 출력 메커니즘입니다.[22][23]
따라서 시계의 모델은 산화 환원 진동 및 단백질 인산화 주기와 같은 전사 회로와 비 전사 요소 간의 상호 작용의 산물로 간주되어야 합니다.[24][25]
포유류 시계
인간 일주기 시계의 알려진 구성 요소의 선택적 유전자 녹다운은 능동적인 보상 메커니즘과 중복성이 시계의 기능을 유지하는 데 사용된다는 것을 보여줍니다.[26][27][28][29] 자연적으로 발생하고, 화학적으로 유도되고, 표적화된 녹아웃 돌연변이를 보유하는 동물에 대한 실험과 다양한 비교 게놈 접근법을 통해 여러 포유류 시계 유전자가 확인되고 특성화되었습니다.[26]
확인된 대부분의 시계 구성 요소는 단백질 안정성과 핵 전위를 조절하고 두 개의 연동 피드백 루프를 생성하는 전사 활성화제 또는 억제제입니다.[30] 1차 피드백 루프에서 기본 나선-루프-나선(bHLH)-PAS(Period-Arnt-Single-indeed) 전사 인자 계열인 CLOCK 및 BMAL1의 구성체는 세포질에서 이종이량체화되어 핵으로의 전위 후 핵심 시계 유전자 '주기' 유전자(PER1, PER2, PER2)와 같은 표적 유전자의 전사를 시작하는 복합체를 형성합니다. 그리고 PER3)와 두 개의 cryptochrom 유전자(CRY1 및 CRY2). 부정적 피드백은 PER에 의해 달성됩니다.CLOCK의 활동을 억제하여 자신의 전사를 억제하기 위해 핵으로 다시 이동하는 CRY 이종이량체:BMAL1 단지.[5] 또 다른 규제 루프는 CLOCK:BMAL1 이종이량체는 두 개의 레티노산 관련 고아 핵 수용체인 Rev-ErbA와 Rora의 전사를 활성화합니다. REV-ERBa 및 RORa는 이후 Bmal1 프로모터에 존재하는 레티노산 관련 고아 수용체 반응 요소(RORE)에 결합하기 위해 경쟁합니다. RORE의 후속 결합을 통해 ROR 및 REV-ERB의 구성원은 Bmal1을 조절할 수 있습니다. ROR은 Bmal1의 전사를 활성화시키는 반면, REV-ERB는 동일한 전사 과정을 억제합니다. 따라서, Bmal1의 일주기 진동은 ROR과 REV-ERB에 의해 긍정적으로 그리고 부정적으로 조절됩니다.[30]
곤충시계
D. melanogaster에서 유전자 주기(CYC)는 포유류에서 BMAL1의 이종상동체입니다. 따라서 CLOCK-CYC 이량체는 일주기 유전자의 전사를 활성화합니다. 유전자 타임리스(TIM)는 억제제로서 포유류 CRY의 이종상동체이며, D. melanogaster CRY는 대신 광수용체로서 기능합니다. 파리에서 CLK-CYC는 전사 시에만 일주기 조절 유전자의 프로모터에 결합합니다. 또한 안정화 루프는 유전자 vrille(VRI)이 억제되는 반면 PAR-domain protein-1(PDP1)이 Clock 전사를 활성화하는 역할을 합니다.[31]
곰팡이시계
사상균 N. crassa에서 시계 메커니즘은 포유류 및 파리의 시계 메커니즘과 유사하지만 비직교적입니다.[32]
식물시계
식물의 일주기 시계는 동물, 곰팡이 또는 박테리아 시계와 완전히 다른 구성 요소를 가지고 있습니다. 식물 시계는 일련의 연동되는 전사 피드백 루프로 구성된다는 점에서 동물 시계와 개념적 유사성이 있습니다. 시계에 관여하는 유전자는 하루 중 정해진 시간에 절정의 발현을 보여줍니다. 식물 시계에서 처음 확인된 유전자는 TOC1, CCA1, LHY였습니다. CCA1과 LHY 유전자의 피크 발현은 새벽에 발생하고, TOC1 유전자의 피크 발현은 대략 황혼에 발생합니다. CCA1/LHY와 TOC1 단백질은 서로의 유전자 발현을 억제합니다. 그 결과 새벽 이후 CCA1/LHY 단백질 수치가 감소하기 시작하면서 TOC1 유전자에 대한 억제를 방출하여 TOC1 발현과 TOC1 단백질 수치가 증가하게 됩니다. TOC1 단백질 수준이 증가함에 따라 CCA1과 LHY 유전자의 발현을 더욱 억제합니다. 이 서열의 반대는 새벽에 CCA1과 LHY 유전자의 피크 발현을 재정립하기 위해 밤새 발생합니다. PRR 유전자, 이브닝 콤플렉스, 빛에 민감한 GIGANTIA 및 ZE를 포함하는 여러 루프가 포함되어 있어 시계에 훨씬 더 복잡합니다.ITLUPE 단백질.
세균시계
박테리아 일주기 리듬에서 시아노박테리아 KaiC 단백질의 인산화 진동은 KaiC를 KaiA, KaiB 및 ATP와 함께 배양함으로써 세포가 없는 시스템(시험관 내 시계)에서 재구성되었습니다.[17]
전사후수정
오랫동안 일주기 시계를 구성하는 전사 조절자에 의해 구동되는 전사 활성화/억제 주기가 포유류에서 일주기 유전자 발현의 주된 원동력이라고 생각되었습니다. 그러나 최근에는 메신저 RNA 사이클링 유전자의 22%만이 드 노보 전사에 의해 구동되는 것으로 보고되었습니다.[33] mRNA 폴리아데닐화 역학과 같은 리드미컬한 단백질 발현을 유도하는 RNA 수준의 전사 후 메커니즘이 나중에 보고되었습니다.[34]
Fustin과[who?] 공동 연구자들은 mRNA(특히 시계 전사체 자체) 내의6 내부 아데노신(mA)의 메틸화를 일주기의 핵심 조절자로 확인했습니다. 세포 메틸화의 약리학적 억제를 통한 mA6 메틸화의 억제 또는 보다 구체적으로 mA6 메틸화 Mettl3의 siRNA 매개 침묵에 의한 mA 메틸화의 억제는 일주기의 극적인 연장으로 이어졌습니다. 대조적으로, 시험관 내 Metl3의 과발현은 더 짧은 기간으로 이어졌습니다. 이러한 관찰은 일주기 시계의 RNA 수준 전사 후 조절의 중요성을 분명히 보여주었고, 동시에 (mA6) RNA 메틸화의 생리학적 역할을 확립했습니다.[35]
번역후수정
시계의 자동 조절 피드백 루프는 한 주기를 완료하고 일주기 분자 시계를 구성하는 데 약 24시간이 걸립니다. 이러한 ~24시간 분자 시계의 생성은 인산화, 수모일화, 히스톤 아세틸화 및 메틸화 및 유비퀴틴화와 같은 번역 후 변형에 의해 제어됩니다.[31] 가역적 인산화는 핵 진입, 단백질 복합체 형성 및 단백질 분해와 같은 중요한 과정을 조절합니다. 이러한 각 과정은 주기를 ~24시간으로 유지하는 데 크게 기여하며 앞서 언급한 핵심 시계 단백질의 안정성에 영향을 주어 일주기 시계의 정밀도를 제공합니다. 따라서, 전사 조절은 리드미컬한 RNA 수준을 생성하는 반면, 조절된 번역 후 변형은 단백질 존재비, 세포내 국소화 및 PER 및 CRY의 억제자 활성을 제어합니다.[30]
시계 유전자의 번역 후 변형을 담당하는 단백질은 카제인 키나제 패밀리 멤버(카제인 키나제 1 델타(CSNK1D)) 및 카제인 키나제 1 엡실론(CSNK1E) 및 F-박스 류신이 풍부한 반복 단백질 3(FBXL3)을 포함합니다.[31] 포유류에서 CSNK1E와 CSNK1D는 핵심 일주기 단백질 회전율을 조절하는 중요한 요소입니다.[30] 이러한 단백질 중 하나에 대한 실험적 조작은 키나제 활성의 변화와 같은 일주기에 극적인 영향을 미치고 일주기 기간의 단축을 초래하며 일주기 시계의 핵심 메커니즘 내에서 번역 후 조절의 중요성을 더욱 입증합니다.[30] 이러한 돌연변이는 진행된 수면 단계 장애와 관련이 있기 때문에 인간에게 특히 관심을 갖게 되었습니다.[31] BMAL1의 작은 유비퀴틴 관련 변형 단백질 변형도 번역 후 조절의 또 다른 수준으로 제안되었습니다.[30]
일주기 진동자의 조절
일주기 발진기는 단순히 약 24시간의 주기를 가진 발진기입니다. 빛 자극에 대한 반응으로 신체는 밤낮으로 생물학적인 것을 결정하기 위해 함께 작용하는 경로의 체계와 네트워크에 해당합니다. 시계를 정확하게 유지하는 데 관여하는 규제 네트워크는 번역 후 규제 메커니즘의 범위에 걸쳐 있습니다. 일주기 진동자는 인산화, SUMOylation, 유비퀴틴화 및 히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화에 의해 조절될 수 있으며, 이는 유전자가 더 쉽게 발현되도록 하는 염색질 구조의 수준을 제어하는 히스톤 꼬리의 공유 변형입니다. 단백질 구조의 메틸화는 메틸기를 추가하고 단백질 기능 또는 유전자 발현을 조절하며 히스톤 메틸화 유전자 발현은 DNA 서열의 변화에 의해 억제되거나 활성화됩니다. 히스톤은 아세틸화, 메틸화 및 인산화 과정을 거치지만 주요 구조 및 화학적 변화는 효소 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT)와 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)가 히스톤에서 아세틸기를 추가하거나 제거하여 DNA 발현에 큰 변화를 일으킵니다. DNA 발현을 변화시킴으로써 히스톤 아세틸화와 메틸화는 일주기 진동자의 작동 방식을 조절합니다. 푸스틴과 공동 연구자들은 RNA 메틸화가 성숙한 mRNA를 핵 밖으로 효율적으로 내보내는 데 필요하다는 것을 보여줌으로써 포유류의 일주기 진동자 조절에 새로운 복잡성 층을 제공했습니다. RNA 메틸화의 억제는 시계 유전자 전사체의 핵 보유를 유발하여 일주기 기간이 길어졌습니다.[35]
시계의 주요 특징은 외부 자극에 동기화하는 능력입니다. 몸의 거의 모든 세포에 세포 자율 진동자가 존재하기 때문에 이 진동자들이 시간적으로 어떻게 조정되는지에 대한 의문이 제기됩니다. 포유류의 주변 시계에 대한 보편적인 타이밍 신호에 대한 탐구는 먹이, 온도 및 산소와 같은 주요한 내장 신호를 산출했습니다. 먹이 주기와 온도 주기 모두 말초 시계를 동기화하고 심지어 뇌의 마스터 시계로부터 분리하는 것으로 나타났습니다(예: 주간 제한 먹이 주기). 최근, 산소 리듬이 배양된 세포에서 시계를 동기화하는 것으로 밝혀졌습니다.[36]
진동 메커니즘을 설명하기 위한 시스템 생물학 접근법
시스템 생물학을 이용한 현대적인 실험 접근법은 생물 시계에서 유기체가 일주기 진동을 유지하는 방법에 대한 통합적인 관점을 제안하는 많은 새로운 구성 요소를 확인했습니다.[27][28]
최근, Baggs et al. 는 유전적 섭동에 대한 유기체의 견고성에 기여하는 인간의 일주기 시계의 네트워크 특징을 설명하기 위해 "유전자 투여 네트워크 분석" (GDNA)이라는 새로운 전략을 개발했습니다.[28] 저자들은 연구에서 소형 간섭 RNA(siRNA)를 사용하여 포유류의 생체 시계에서 알려진 생화학적 제약과 일치하는 유전자 결합 네트워크를 구축하기 위해 불멸화된 인간 골육종 U2OS 세포 내에서 시계 구성 요소의 유전자 발현에 용량 의존적 변화를 유도했습니다. 다중 용량의 siRNA를 사용하여 정량적 PCR을 수행하여 유전자 발현의 비례 반응, 상호 작용 모듈을 통한 신호 전파 및 유전자 발현 변화를 통한 보상을 포함한 일주기 시계의 여러 네트워크 기능을 밝혀냈습니다.
siRNA에 의해 유도된 섭동에 따른 다운스트림 유전자 발현의 비례 반응은 유전자가 쓰러지는 것과 관련하여 능동적으로 변경된 발현 수준을 나타냈습니다. 예를 들어, Bmal1을 용량 의존적인 방식으로 녹다운했을 때 Rev-ErbA 알파 및 Rev-ErbA 베타 mRNA 수준은 선형, 비례적인 방식으로 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 Bmal1이 Rev-erb 유전자를 직접 활성화하고 추가로 Bmal1을 Rev-erb 발현에 강력한 기여자로 제안한다는 이전의 연구 결과를 뒷받침했습니다.
또한 GDNA 방법은 모듈이 유전자 발현 변화를 전달하는 일주기 네트워크의 생물학적 중계 메커니즘을 연구할 수 있는 프레임워크를 제공했습니다.[28] 저자들은 활성화제와 억제제 간의 상호작용을 통해 신호 전파를 관찰하고, 여러 클럭 유전자 억제제 간의 단방향 파라로그 보상을 밝혀냈습니다. 예를 들어, PER1이 고갈되면 Rev-erb가 증가하고, 이는 다시 BMAL1에서 발현을 감소시키기 위해 신호를 전파합니다. 혁명 진압군의 목표물
여러 전사 억제인자의 녹다운을 조사함으로써 GDNA는 또한 유전자 파라로그가 비중복적인 방식으로 녹다운 후 유전자 기능이 대체되는 활성 메커니즘을 통해 상향 조절되는 파라로그 보상을 밝혀냈습니다. 즉, 하나의 구성요소는 기능을 유지하기에 충분합니다. 이러한 결과는 또한 클럭 네트워크가 단순한 중복이 아닌 능동적인 보상 메커니즘을 활용하여 견고성을 부여하고 기능을 유지한다는 것을 시사했습니다. 본질적으로, 저자들은 관찰된 네트워크 특징이 유전적 및 환경적 섭동에 직면하여 시계 기능을 유지하기 위한 유전적 완충 시스템으로 함께 작용할 것을 제안했습니다.[28] 이 논리에 따라 유전체학을 사용하여 일주기 발진기의 네트워크 특징을 탐색할 수 있습니다.
Zhang et al. 에 의해 수행된 또 다른 연구는 U2OS 세포주에서 게놈 전체의 작은 간섭 RNA 스크린을 사용하여 루시퍼라제 리포터 유전자 발현을 사용하여 추가적인 클럭 유전자와 수식자를 식별했습니다.[27] 거의 1000개에 달하는 유전자의 녹다운은 리듬 진폭을 감소시켰습니다. 저자들은 보조 화면에서 주기 길이나 진폭 증가에 대한 수백 가지 강력한 효과를 발견하고 확인했습니다. 이러한 유전자의 하위 집합의 특성화는 발진기 기능에 대한 용량 의존적 효과를 입증했습니다. 단백질 상호작용 네트워크 분석 결과 수십 개의 유전자 생성물이 알려진 시계 성분과 직간접적으로 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. 경로 분석 결과, 이 유전자들은 인슐린과 고슴도치 신호 전달 경로, 세포 주기 및 엽산 대사의 구성 요소에 대해 과도하게 대표된다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 경로 중 많은 부분이 시계 조절된다는 것을 보여주는 데이터와 함께 Zhang et al. 는 시계가 세포 기능의 여러 측면과 상호 연결되어 있다고 가정했습니다.
시스템 생물학 접근법은 일주기 리듬을 원래 일주기 진동의 조절자로 간주되지 않았던 세포 현상과 관련시킬 수 있습니다. 예를 들어, NHLBI의 2014년[37] 워크숍에서는 새로운 일주기 유전체 발견을 평가하고 신체 시계와 많은 다른 세포 과정 사이의 인터페이스에 대해 논의했습니다.
일주기 시계의 변화
많은 유기체에서 정확한 24시간 일주기 시계가 발견되지만 보편적이지는 않습니다. 북극이 높거나 남극이 높은 곳에 사는 생물들은 모든 계절에 태양 시간을 경험하지는 않지만, 대부분은 24시간에 가까운 일주기 리듬을 유지하는 것으로 알려져 있습니다.[38] 지구의 바이오매스의 대부분은 어두운 생물권에 존재하며, 이 유기체들은 리듬 생리학을 보여줄 수 있지만, 이 유기체들에게 지배적인 리듬은 일주기가 아닐 것입니다.[39] 동서 이동 생물체, 특히 지구를 일주하는 생물체의 경우 절대적인 24시간 단계가 몇 달, 계절 또는 몇 년에 걸쳐 바뀔 수 있습니다.
어떤 거미들은 비정상적으로 길거나 짧은 일주기 시계를 보여줍니다. 예를 들어, 일부 쓰레기통이나 직조기는 18.5시간의 일주기 시계를 가지고 있지만, 여전히 24시간 주기로 훈련할 수 있습니다. 이러한 적응은 거미가 해가 뜨기 전에 가장 활발하게 활동할 수 있도록 함으로써 포식자를 피하는 데 도움이 될 수 있습니다.[40] 검은 과부의 시계는 어두운 환경을 선호하기 때문인지 부정맥입니다.[41]
참고 항목
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