포크헤드 박스 단백질 O1

Forkhead box protein O1
FOXO1
Protein FOXO1 PDB 3CO6.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스FOXO1, FKH1, FKHR, FOXO1A, 포크헤드 박스 O1
외부 IDOMIM : 136533 MGI : 1890077 HomoloGene : 1527 Genecard : FOXO1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2308

56458

앙상블

ENSG00000150907

ENSMUSG000044167

유니프로트

문제 12778

Q9R1E0

RefSeq(mRNA)

NM_002015

NM_019739

RefSeq(단백질)

NP_002006

NP_062713

장소(UCSC)Chr 13: 40.56 ~40.67 MbChr 3: 52.18 ~52.26 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

횡문근육종(FKHR)의 포크헤드라고도 알려진 포크헤드 박스 단백질 O1(FOXO1)은 사람에게서 FOXO1 [5]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.FOXO1은 인슐린 시그널링에 의한 글루코겐 생성 및 글리코겐 분해 조절에 중요한 역할을 하는 전사 인자이며, 또한 지방 [6]형성에 관여하는 전리포세포의 결정의 중심이다.그것은 주로 여러 잔기에 대한 인산화를 통해 조절된다; 그것의 전사 활성은 그것의 인산화 [7][8]상태에 따라 달라진다.

기능.

지방형성

FOXO1 의존성 지방형성 억제

FOXO1은 지방 [9]형성을 부정적으로 조절한다.현재, 이것이 달성되는 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않습니다.현재 승인된 모델에서 FOXO1은 PPARG의 프로모터 부위에 결합하여 전사를 방지함으로써 지방형성을 음성적으로 조절한다.지방 형성을 시작하기 위해서는 PPARG의 상승이 필요하며, FOXO1은 전사를 방지함으로써 지방 형성의 시작을 방지하고 있다.인슐린에 의한 자극 중에 FOXO1은 핵에서 제외되어 PPARG의 전사를 막을 수 없으며 지방형성을 [10]억제할 수 없다.단, FOXO1과 PPARG 프로모터 간의 상호작용을 매개하는 다른 인자가 존재하며, 지방형성의 억제가 PPARG의 [11]전사를 방지하는 FOXO1에 전적으로 의존하지 않음을 시사하는 실질적인 증거가 있다.지방 형성에 대한 커밋 실패는 주로 아직 알려지지 않은 다운스트림 타겟의 활성화를 통해 활성 FOXO1이 G0/G1에서 세포를 구속하고 추정 타깃은 SOD2입니다.[12]

FOXO1은 별개의 포크헤드 도메인으로 특징지어지는 전사인자의 포크헤드 패밀리에 속합니다.이 유전자의 특이적 기능은 아직 결정되지 않았지만 근원적 성장과 [13]분화에 역할을 할 수 있다.FOXO1은 인간 ESC 다능성의 유지에 필수적이다.이 기능은 아마도 OCT4의 FOXO1 및 SOX2 유전자 발현에 의해 각각의 [14]프로모터의 직업과 활성화를 통해 직접 제어될 것이다.간세포에서 이 전사 인자는 PEPCK와 글리코겐-6-포스파타아제(메트포르민/AMPK/SHP 경로를 통해 차단되는 효소)의 발현을 증가시키는 것으로 보인다.이 전사 인자를 차단하는 것은 당뇨병에 [15]대한 새로운 치료법을 위한 기회를 제공한다.췌장 알파 세포에서 FOXO1은 프리프로 글루카곤 [16]발현을 조절하는 데 중요하다.췌장 베타 세포에서 FOXO1은 췌장 베타 세포 [17]질량에 대한 글루카곤 유사 펩타이드-1 효과를 매개한다.

당원생성과 글리코겐 분해

FOXO1의 인슐린 조절 핵배제 및 포도당 6인산가수분해효소 전사에 미치는 영향을 나타낸다.

혈당 수치가 높을 때 췌장은 인슐린을 혈류로 방출한다.인슐린은 이어서 Akt를 인산화시키는 PI3K의 활성화를 일으킨다.그런 다음 Akt는 FOXO1을 인산화시켜 핵 [18][19]배제를 일으킨다.이 인산화 FOXO1은 프로테오솜에 [20]의해 유비쿼티화 및 분해된다.FOXO1의 인산화 작용은 돌이킬 수 없다; 이것은 포도당 대사와 간 포도당 생산에 대한 인슐린의 억제 효과를 연장시킨다.이어서 포도당 6-인산가수분해효소의 전사가 감소하여 결과적으로 포도당 생성 및 글리코겐 [21]분해 속도를 감소시킨다.FOXO1은 또한 포도당 [22]합성에 필요한 포스포에놀피루브산카르복시키나아제의 전사를 활성화한다.또한 FOXO1의 활성은 Lys-242, Lys-245 및 Lys-262의 CBP 유도[23] 아세틸화를 통해 조절된다.이러한 리신 잔기는 DNA 결합 도메인 내에 위치하고 있으며, 아세틸화는 FOXO1-DNA 복합체의 안정성을 감소시킴으로써 FOXO1이 포도당-6 포스파타아제 프로모터와 상호작용하는 능력을 억제한다.또한 이 아세틸화는 Akt에 의한 Ser-253의 인산화 속도를 증가시킨다.Ser-253을 Ala-253으로 변환하면 FOXO1이 구성적으로 활성화된다.SIRT1은 이러한 아세틸화 과정을 반전시킨다. 그러나 SIRT1이 FOXO1을 탈아세틸화하는 정확한 메커니즘은 아직 연구 중에 있다. 현재 아세틸화는 FOXO1의 전사 활성을 완화시켜 인슐린/PI3K [24]경로와는 독립적인 추가적인 수준의 대사 조절을 제공하는 것으로 생각된다.

아포토시스

FOXO1은 AKT에 [25]의해 인산화되고 억제되기 때문에 아포토시스에 중요한 역할을 할 수 있다.FOXO1이 인간 LNCaP 전립선암세포에서 과다 발현되면 아포토시스를 [25]일으킨다.또한 FOXO1은 FOXO1 아데노바이러스 매개 과발현을 [25]사용했을 때 인간 전립선암세포주 LAPC4에서 FOXO1 유도 아포토시스를 일으킨 TNF 관련 아포토시스 유도 리간드(TRAIL)를 규제한다.FOXO1은 Fas 배위자(FasL)를 전사적으로 상향 조절하여 아포토시스 세포사를 [25]일으킨다.또한 FOXO1은 아포토시스를 촉진하고 미토콘드리아 아포토시스 [25]경로에서 역할을 하는 Bcl-2 패밀리의 멤버인 Bim 단백질을 트랜스활성화한다.또한 인간 FOXO1이 siRNA에 [25]의해 무음화 되었을 때 p53 결핍 및 p53-proficient 세포의 DNA 손상 유도 세포사율이 감소하는 것으로 밝혀졌다.제2형 당뇨병에서는 인슐린을 정상적으로 생성하는 췌장의 베타세포가 아포토시스를 거쳐 인슐린 생성을 크게 감소시킨다.베타세포의 지방산은 FOXO1을 활성화하여 [26]베타세포의 아포토시스를 일으킨다.


세포 주기 조절

FOXO1 활성화는 세포주기 진행 [25]조절에 관여한다.사이클린 의존성 키나제 억제제 p27KIP1의 전사 및 반감기는 FOXO1이 [25]활성일 때 증가한다.FOXO1이 돼지과립세포에서 p27KIP1의 핵 국재성을 조절하고 세포주기 [25]진행에 영향을 준다는 연구결과가 나왔다.또한 FOXO1 매개 세포주기 정지는 [25]포유류의 사이클린 D1 및 사이클린 D2 억제와 관련된다.인간 FOXO1은 크로마틴 면역침강측정법(ChIP [25]assays)을 이용하여 사이클린 D1 프로모터와 연결되어 있는 것이 검출되었다.H215R은 인간 FOXO1 돌연변이로 p27KIP1, 사이클린 D1 및 사이클린 D2 프로모터의 발현을 유도하기 위해 표준 FRE에 결합할 수 없으며 사이클린 G1(CCNG1)[25]에서의 세포주기 정지를 촉진한다.그 결과 FOXO1의 활성화에 의해 유전자 [25]전사를 자극 또는 억제하는 2가지 방법 중 하나로 사이클린G1(CCNG1)에서의 세포분열 사이클이 방지된다.

작용 메커니즘

FOXO1은 비인산화 상태에서 핵에 국재화되어 포도당 6-인산가수분해효소 프로모터에 위치한 인슐린 반응 배열에 결합하여 전사 속도를 증가시킨다.FOXO1은 포도당-6-인산가수분해효소의 전사를 증가시킴으로써 간 포도당 [22]생산 속도를 간접적으로 증가시킨다.단, FOXO1이 Thr-24, Ser-256 및 Ser-319에서 Akt에 의해 인산화되면 핵에서 제외되어 유비쿼티화 및 분해된다.이후 Akt에 의한 FOXO1의 인산화 작용은 포도당 6-인산가수분해효소의 전사 감소를 통해 간 포도당 생성을 감소시킨다.

규정

포크헤드 박스 O1(FOXO1)[27]의 활성 조절을 담당하는 세 가지 과정, 즉 아세틸화, 인산화 및 유비퀴티네이션이 있습니다.

인산화

FOXO1 단백질의 인산화는 PI3K/AKT [27]경로의 활성화의 결과이다.혈청 및 글루코콜티코이드 유도효소 SGK는 FOXO1 전사인자를 [25]인산화 및 불활성화할 수도 있다.FOXO1은 AKT/SGK1 단백질 [27]키나제에 의해 잘 정의된 부위에서 인산화 과정을 통해 핵에서 세포질로 이동하고 불활성화된다.FOXO1 전사인자는 3개의 부위 T24, S256 및 S319에서 [28]AKT/SGK1에 의해 직접 인산화될 수 있다.또, AKT/SGK의 3개소 중 하나인 S256이 DNA결합 도메인 전하를 양의 전하에서 음의 [27]전하로 변화시키기 때문에, FOXO1은 AKT/SGK1에 의해 인산화되면 DNA와의 상호작용을 상실한다.

인슐린 시그널링 캐스케이드의 인슐린 시그널링 기판 1, 2도 AKT에 [27]의한 인산화로 FOXO1을 조절한다.단백질 키나제 B로 불리는 AKT는 FOXO1을 인산화하여 세포에 [27]축적한다.

성장인자활성단백질인산화효소1도 FOXO1을 인산화 및 증강하고 FOXO1을 세포질로 [27]전이시킨다.

조사.

FOXO1은 전사와 인슐린에 의한 대사 조절 사이의 연결을 제공하기 때문에 제2형 당뇨병의 유전자 조절의 잠재적 표적이기도 하다.인슐린 내성 뮤린 모델에서는 인슐린 감수성 손실로 인해 간 포도당 생산량이 증가하며, 간 포도당 생성 및 글리코겐 분해 속도는 일반 생쥐에 비해 증가하며, 이는 조절되지 않은 FOXO1에 의한 것으로 추정된다.FOXO1이 불충분한 상태에서 동일한 실험을 반복했을 때 인슐린 민감도는 부분적으로 회복되었고, 이후 간 포도당 생산량은 [29]감소하였다.마찬가지로 고지방식(HFD)을 섭취한 생쥐에서는 골격세포와 간세포에서 인슐린 저항성이 증가한다.그러나 충분한 FOXO1 생쥐를 동일한 HFD로 치료했을 때 골격세포와 간세포 모두에서 인슐린 저항성이 현저하게 감소하였다.이러한 효과는 일반적으로 처방되는 항당뇨병 [30]약물인 로시글리타존을 동시에 투여함으로써 유의미하게 증가하였다.이러한 결과는 제2형 당뇨병의 인슐린 감작성을 완화하기 위한 새로운 유전자 치료법에 기반을 둔 접근방식을 위한 기회를 만든다.

당뇨병에서 신장의 포도당 합성은 정상 피험자보다 [31]혈당에 더 많이 기여합니다.인슐린에 의한 FOXO1의 억제를 강화하면 간과 [31]신장 양쪽의 포도당 합성을 줄일 수 있다.

HFD 먹인 마우스에서는 FOXO1과 Noth-1 하플로불능의 조합이 FOXO1 하플로불능증 [32]단독보다 인슐린 감수성 회복에 더 효과적이었다.

인슐린 생성 세포는 성인 [33]조직에서 분리된 장내 줄기세포에서 생성된 장내 유기체의 FOXO1 억제를 통해 생성될 수 있다.

임상적 의의

  • PAX3에 의한 이 유전자의 전위는 폐포 횡문근육종과 [5][34]관련이 있다.
  • 포도당 생성에서 FOXO1 유전자는 간 [27]포도당의 낮은 생산량으로 인해 포도당 수치를 조절한다.생쥐에서는 혈당 발생 유전자의 [27]형성을 억제함으로써 공복 혈당 수치를 낮춘다.
  • FOXO1은 산화 [27]스트레스로부터 세포를 보호하는 역할을 한다.당뇨병 [27]합병증에 관여하는 조직에 산화 스트레스가 높으면 세포 사멸을 촉진하는 것 같습니다.이러한 상황에서는 보호 [27]역할 대신 파괴적인 역할을 합니다.
  • FOXO1은 각질세포의 반응 조정을 통해 생쥐의 상처 치유에 도움을 주며 각질세포의 기능을 통해 산화 스트레스를 [27]감소시킨다.상처 치유는 매우 복잡한 생물학적 과정이며 연구는 FOXO1 전사 인자가 각질세포의 [35]치유 과정을 향상시키는 사건을 조직하는 데 도움을 주는 것으로 나타났다.창상 치유 각질세포에서 FOXO1 [35]핵의 국소화가 4배 증가했다.성장 [35]인자를 상향 조절하여 각질세포의 이동을 촉진합니다.
  • 선천성 면역 체계에서 FOXO1은 여러 가지 염증 [27]유전자의 제형을 증가시킴으로써 염증을 증가시키는 것으로 증명되었다.높은 포도당 수치, TNF 및 LPS [27]자극에 반응하여 염증성 사이토카인의 제형을 매개합니다.
  • 적응면역시스템에서 FOXO1은 L단면의 상향조절에 의해 말초B세포의 복귀를 조절하고 말초B세포의 클래스스위치 재조합을 제어하며 T세포에서는 CD8메모리의 [27]생존을 향상시킨다.
  • 발암에서 FOXO1은 종양 억제제 역할을 하며 그 불활성화는 많은 종류의 인간 [27]암에서 입증되었다.전립선암세포와 교종세포에서 [27]전립선암세포와 교종세포의 아포토시스를 유발하여 종양세포의 생존을 억제한다.FOXO1의 활성화 증가는 이동 및 침입을 억제하거나 Runx2 전사 [27]활성을 포함하는 Runt 도메인을 억제함으로써 전립선암 세포의 다른 장기로의 전이를 억제할 수 있다.

상호 작용

FOXO1은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

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외부 링크

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