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메트포르민

Metformin
메트포르민
Metformin.svg
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임상자료
발음/mɛtˈfɔːrmɪn/,met-FOR-min
상명포타멧, 글루코파지, 글루메차 등
기타 이름N,N-디메틸비구아나이드[1]
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a696005
라이센스 데이터
임신
범주
경로:
행정		입으로
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성50–60%[3][4]
단백질 결합미니멀[3]
신진대사간으로는[3] 안 된다.
제거 반감기4~8.7시간[3]
배설소변(90%)[3]
식별자
  • N, N-디메틸리미디도디카보니이드 직경
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.010.472 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C4H11N5
어금질량129.1987 g·190−1
3D 모델(JSmol)
밀도1.3±0.1[5] g/cm3
  • CN(C)C(=N)N=C(N)N.
  • InChi=1S/C4H11N5/c1-9(2)4(7)8-3(5)6/h1-2H3, (H5,5,5,6,7,8)
  • 키:XZWYZXLIPXDOR-UHFFFAOYSA-N checkY

그 중에서도 글루코파지라는 상표명으로 판매되는 메트포르민은 특히 과체중인 사람들에게 제2형 당뇨병의 치료를 위한 제1선약이다.[6][7][8][9]다낭성 난소증후군 치료에도 쓰인다.[6]그것은 체중 증가와[10] 관련이 없으며 입으로 복용한다.[6]페넬진 뿐만 아니라 항정신병 약물 복용자의 체중 증가 위험을 약화시키기 위해 라벨 밖의 증분으로 사용되기도 한다.[11]

Metformin은 일반적으로 잘 용인된다.[12]일반적인 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 복통 등이 있다.[6]저혈당을 일으킬 위험이 낮다.[6]고혈압은 과다하게 많은 용량에 약을 사용하거나 신장에 심각한 문제가 있는 사람에게 처방할 경우 우려된다.[13][14]간질환이 심한 사람에게는 권장하지 않는다.메트포르민(Metformin)은 비구아나이드 항혈당제다.[6]간에서 포도당 생성을 줄이고, 체조직의 인슐린 민감도를 높이며,[6] 식욕과 칼로리 섭취를 줄이는 GDF15 분비를 증가시켜 효과가 있다.[15][16][17][18]

메트포르민은 1922년에 발견되었다.[19]프랑스의 의사 장 스턴은 1950년대에 인간에 대한 연구를 시작했다.[19]1957년 프랑스, 1995년 미국에서 의약품으로 도입됐다.[6][20]그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다.[21]메트포르민은 입으로 복용하는 당뇨병에 가장 널리 쓰이는 약이다.[19]그것은 일반적인 약으로 이용할 수 있다.[6]2019년에는 미국에서 4번째로 많이 처방된 약으로 1,700만 명 이상의 환자에게 8500만 건 이상의 처방전이 쓰여졌다.[22][23]

의학적 용법

메트포민(Metformin)은 제2형 당뇨병에 걸린 사람의 혈당을 낮추는 데 쓰인다.[6]다낭성 난소증후군을 가진 사람들에게 불임의 2선 촉진제로도 쓰인다.[6][24]

제2형 당뇨병

미국당뇨병협회와 미국내과대학은 모두 제2형 당뇨병을 치료할 수 있는 1선제로서 메트포민(metformin)을 추천한다.[25][26][27]리패글린라이드만큼 효과적이며 다른 모든 구강당뇨병 제2형 약물보다 효과가 뛰어나다.[28]

효능

1980-90년대에 시행된 대규모 임상 실험인 영국의 잠재 당뇨 연구에서는 메트포민이 다른 고혈당혈당제에 비해 제2형 당뇨병을 가진 과체중 환자의 심혈관 부작용 발생률을 감소시킨다는 증거를 제공했다.[29]그러나 다른 실험과 최근의 실험에서 축적된 증거는 심혈관 질환 예방을 위한 메트포민의 효능에 대한 신뢰도를 떨어뜨렸다.[30][31]어느 정도 신장병이나 심부전, 만성간질환이 있는 사람에서도 결과가 개선된다.[32]

유럽 당뇨병연구협회, 유럽심장학회, 미국당뇨병학회 등 주요 전문협회에 대한 치료지침은 이제 메트포민의 심혈관 편익에 대한 증거를 모호한 것으로 기술하고 있다.[26][33]

2017년에는 미국 의사대학의 가이드라인이 제2형 당뇨병의 1선 치료제로 인식되도록 갱신되었다.이 지침은 이전의 검토를 대체한다.예를 들어, 2014년 검토 결과, 치명적이지 않은 심혈관 질환의 위험이 메트포민(RR 0.67)으로 치료된 사람들의 위험보다 낮았지만, 설포닐루레아로 치료된 사람들이 심각한 저혈당 사건(RRR 5.64)의 위험이 더 높다는 잠정적인 증거를 발견했다.그 당시에는 사망이나 심장병으로 인한 사망의 상대적 위험을 판단할 수 있는 자료가 충분하지 않았다.[34]

메트포민(metformin)을 사용하면 체중 증가와 관련이 있는 설포닐루레아(sulonylureas)와 대조적으로 제2형 당뇨병이 있는[15][35] 사람의 체중이 감소한다.[35]일부 증거는 메트포민이 당뇨병이 없을 때 비만에서의 체중 감소와 관련이 있다는 것을 보여준다.[36][37]메트포르민은 심한 운동이나 칼로리 결핍, 혈당 저하를 위해 다른 약물과 함께 사용하면 드물게 저혈당이 발생했지만,[38][39] 황화염보다 저혈당 위험이 낮다.[40][41]메트포민(Metformin)은 저밀도 지단백질 및 트리글리세라이드 수치를 다소 감소시킨다.[38][39]

다낭성 난소증후군

다낭성 난소증후군(PCOS)을 앓고 있는 사람들의 경우 메트포민 사용이 실제 출산율을 증가시킨다는 잠정적인 증거가 제시된다.[42]이것은 클로미핀을 임신하지 못한 사람들을 포함한다.[43]메트포민은 유산의 위험을 변화시키는 것으로 보이지 않는다.[42]임신 중이나 PCOS를 사용하는 비임상 여성에게서도 많은 다른 혜택이 발견되었다.[44][45]PCOS가 있는 여성의 IVF/ICSI 전이나 도중에 메트포민 대 위약/무치료에 대한 업데이트된 Cochrane(2020) 리뷰에서 정상출산율 향상에 대한 결정적인 증거는 발견되지 않았다.[46]긴 GnRH-agonist 프로토콜에서 살아있는 출산율의 개선 증거는 불확실했지만 임상 임신율이 증가할 수 있다.[46]단기 GnRH 길항제 프로토콜 메트포민은 임상 임신율에 미치는 영향에 대한 불확실성으로 활생아 출산율을 감소시킬 수 있다.[46]메트포민은 OHSS를 감소시킬 수 있지만 부작용 빈도가 더 높을 수 있다.[46]메트포민이 유산에 미치는 영향에 대한 불확실성이 있었다.[46]그 증거는 비만 여성의 산모와 유아 결과를 개선하기 위해 임신 중 일반적인 사용을 지원하지 않는다.[47]

영국 국립보건임상우수연구소는 2004년 PCOS와 체질량지수가 25 이상인 여성에게 다른 치료법이 성과를 내지 못할 때 항산화 및 불임으로 메트포민 투여를 권고했다.[48]영국과 국제 임상 실무 지침은 포도당 과민증이 있는 여성을 제외하고는 메트포민제를 1선 치료로[49] 권고하거나 아예 권고하지 않는다.[50]이 지침은 클로미핀을 첫 번째 의약품으로 제시하고, 치료와는 별개로 라이프스타일 변화를 강조한다.메트포민 치료는 기준선에서 포도당 내성이 손상된 PCOS를 가진 여성들에게서 2형 당뇨병의 발병 위험을 감소시킨다.[51][52]

당뇨병과 임신

인슐린에 비해 임신 중 메트포민 사용을 전면적으로 검토한 결과 산모와 아기 모두에게 단기적인 안전은 좋지만 장기적 안전은 불분명했다.[53]몇몇 관찰 연구와 무작위 통제 실험은 메트포민이 임신성 당뇨병을 관리하는 데 인슐린만큼 효과적이고 안전하다는 것을 발견했다.[54][55]그럼에도 불구하고, 몇 가지 우려가 제기되었고 엄마와 아이 모두를 위한 메트포민의 장기적 안전성에 대한 증거가 부족하다.[56]인슐린에 비해 메트포민으로 치료된 임신성 당뇨병을 가진 여성은 체중이 적게 증가하고 임신 중 에클램피아 전 발병 가능성이 적다.[56][57]메트포민으로 치료받은 여성에게서 태어난 아기들은 내장지방이 적으며, 이것은 그들이 노년에 인슐린 저항성을 덜 갖게 할 수도 있다.[58]임신성 당뇨병에 메트포민(metformin)을 사용한 결과 인슐린으로 치료하는 것에 비해 아기가 작아졌다.그러나 초기에는 저체중에도 불구하고 임신 중 메트포민에 노출된 아이들은 출생 후 성장이 가속화되었고, 임신 중 인슐린에 노출된 아이보다 중간 정도 더 무거웠다.비교육아를 능가하는 성장기 따라잡기에 이은 초창기 저체중 패턴은 장기심장혈관질환과 연관돼 왔다.[59]

체중 변화

메트포민 사용은 일반적으로 체중 감소와 관련이 있다.[60]항정신병 약물인 올란자핀과 클로자핀에 의한 체중증가에 대항해 안전하고 효과적인 것으로 보인다.[61][62]비록 클로자핀과 관련된 체중 증가의 약간의 반전이 메트포민으로 발견되지만, 체중 증가의 일차적인 예방은 더 가치가 있다.[63]

인슐린과 함께 사용

메트포르민은 저혈당 위험이 증가하지만 제1형 당뇨병의 인슐린 요구량을 감소시킬 수 있다.[64]

콘트라인커뮤니케이션

Metformin은 다음을 가진 사람들을 대상으로 한다.

또한 덜 심각한 신장 장애에 메트포민 사용, 65세 이상 노인, 저산소 상태(예: 급성 울혈성 심부전), 과도한 알코올 섭취, 간 손상, 특정 약물(예: 토피라마이트와 같은 탄산화 무수화물 억제제), 수술 및 기타 절차, 또는 기타 절차에 대한 경고도 제공된다.요오드화 대조약 투여와 함께 방사선 연구를 하는 사람들.[medical citation needed]

Metformin기 전에 어떤 절차 옥 화인 조영제의 사용과 관계된, 젖산 산증의 증가된 위험이 손상된 신장 기능의 결과 때문에(한contrast-enhanced CT촬영이나 혈관 등)일시적으로 중단되는 것이며, 만약 신장 func[67][68]metformin 대비 정부 후 이틀 뒤 재개될 권장한다.tion은적당하고 안정된

역효과

메트포민의 가장 흔한 부작용은 설사, 경련, 메스꺼움, 구토, 그리고 증가된 편평성을 포함한 위장 자극이다; 메트포민은 대부분의 다른 당뇨병 치료제들보다 위장 부작용과 더 일반적으로 관련이 있다.[39]메트포민의 가장 심각한 잠재적 부작용은 젖산증이다. 이 합병증은 드물며, 이러한 경우들의 대부분은 메트포민 그 자체보다는 간이나 신장 기능의 저하와 같은 조건과 관련이 있는 것으로 보인다.[69]메트포르민은 심각한 신장질환을 가진 사람들에게 사용이 승인되지 않았지만, 신장질환을 가진 사람들에게는 여전히 낮은 용량에 사용될 수 있다.[70]

위장

위장 장애는 심각한 불편함을 야기할 수 있다; 그것은 메트포민이 처음 투여되었을 때 또는 복용량이 증가할 때 가장 흔하다.[66]저선량(1.0~1.7g/일)에서 시작하여 점차적으로 선량을 증가시킴으로써 불편함을 피할 수 있는 경우가 많지만, 저선량이라도 5%의 사람이 메트포민을 견디지 못할 수 있다.[66][71]느리거나 연장된 릴리스 준비를 사용하면 허용 가능성이 개선될 수 있다.[71]

메트포민의 장기간 사용은 호모시스테인 수치[72] 증가와 비타민 B의12 흡수와 관련이 있다.[66][73][74]더 많은 용량과 장기간 사용은 비타민 B 결핍의12 발병률 증가와 관련이 있으며,[75] 일부 연구자들은 선별이나 예방 전략을 권고한다.[76]

젖산증

젖산증은 일상적인 진료 중 메트포민 노출로 거의 발생하지 않는다.[77]메트포민 관련 젖산증 비율은 인구/년 10만 명당 약 9명으로 일반 인구의 젖산증 배경률과 유사하다.[78]체계적 검토는 메트포민에 젖산증을 확실히 연결하기 위한 데이터는 존재하지 않는다고 결론지었다.[79]

메트포민(Metformin)은 일반적으로 경증에서 중간 정도의 만성 신장 질환을 가진 사람에게 안전하며 추정 글로머 여과율(eGFR)의 심각도에 따라 메트포민 선량의 비례적 감소와 신장 기능의 주기적 평가(예: 주기적인 플라즈마 크레아티닌 측정)가 있다.[80]FDA는 eGFR 컷오프(30ml/분/1.73m2) 이하인 더 심각한 만성 신장질환에서는 메트포민 사용을 피하도록 권고하고 있다.[81] 젖산염은 메트포민이 억제하는 간 글루코네제지스의 기질이기 때문에 간에서 섭취하는 젖산염은 메트포민 사용과 함께 감소한다.건강한 개인에서 이 약간의 과잉은 다른 메커니즘에 의해 제거되며(장애되지 않은 신장에 의한 섭취 포함), 젖산염의 혈액 수치의 유의한 상승은 일어나지 않는다.[38]신장 기능이 심각하게 손상되면 메트포민 및 젖산염의 간극이 감소하여 둘 다 수치가 증가하며 젖산 축적을 일으킬 수 있다.메트포민은 젖산염의 간 흡수를 감소시키기 때문에 젖산염을 촉진시킬 수 있는 어떤 조건도 억제된다.흔한 원인으로는 알코올 중독(NAD+ 매장 고갈), 심부전, 호흡기 질환(조직 산소 부족) 등이 있으며, 가장 흔한 원인은 신장 질환이다.[82]

메트포민 관련 젖산염 생산은 또한 대장에서 일어날 수 있으며, 이것은 위험 인자를 가진 사람들의 젖산증에 잠재적으로 기여할 수 있다.[83]그러나 이것의 임상적 중요성은 알 수 없으며, 메트포민 관련 젖산증의 위험은 장 생산량 증가보다는 간 섭취량 감소에 가장 일반적으로 기인한다.[38][82][84]

꽤 많은 용량이라도 종종 치명적이지는 않지만, 메트포민 관련 젖산증의 위험도 메트포민 과다복용에 의해 증가한다.[85]

과다 복용

약물 과다 복용으로 인한 가장 흔한 증상은 구토, 설사, 복통, 빈맥, 졸음, 드물게 저혈당 또는 고혈당이다.[86][87]메트포민 과다복용 치료는 특정한 해독제가 알려져 있지 않기 때문에 일반적으로 도움이 된다.심한 과다 복용으로 체외 치료가 권장된다.[88]메트포민의 분자량이 낮고 혈장단백질결합이 부족해 혈장에서 메트포민을 제거해 젖산 과다생산을 막는 장점이 있다.[88]

메트포민은 혈액, 혈장 또는 혈청으로 정량화하여 치료법을 감시하거나 중독 진단을 확인하거나 법의학적 사망 조사를 지원할 수 있다.혈액 또는 혈장 메트포민 농도는 일반적으로 치료용량을 받은 사람의 경우 1~4mg/l, 급성 과다 복용의 경우 40–120mg/l, 사망자의 경우 80–200mg/l의 범위에 있다.크로마토그래픽 기법은 일반적으로 사용된다.[89][90]

상호작용

그 H2-receptor 적수 cimetidine. 그 둘 metformin과 cimetidine[91]세뇨관 분비에 의해 몸에 있고, 둘 다, cimetidine의 특히 양이온(양극)형태, 같은 전송 mechani에 경쟁할 수 있다 metformin의 혈장 농도에 metformin의 신장의 간격을 줄임으로써 증가를 일으킨다.sm.[92]작은 이중 맹목적이고 무작위화된 연구는 항생제 세팔렉신 역시 유사한 메커니즘에 의해 메트포민 농도를 증가시킨다는 것을 발견했다;[93] 이론적으로, 다른 양이온제들도 같은 효과를 낼 수 있다.[92]

메트포민 또한 위 운동성에 대한 효과 때문에 항고콜린제제와 상호작용한다.항이콜린제제는 위 운동성을 감소시켜 위장에서 약물이 소비하는 시간을 연장시킨다.이러한 장애는 항콜리네르기 약물이 없는 경우보다 메트포민이 더 많이 흡수되어 혈장 내 메트포민 농도를 증가시키고 역효과에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.[94]

약리학

작용기전

메트포민의 분자 메커니즘이 완전히 이해되지는 않는다.미토콘드리아 호흡 체인 억제(복제 I), AMP 활성 단백질 키나제(AMPK), 글루카곤 유도 사이클 아데노신 모노인산염(CAMP) 상승 억제(단백질 키나제 A(PKA) 활성화 감소, 복합 IV 매개 억제(GPD2).variant of mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase (thereby reducing glycerol-derived hepatic gluconeogenesis), and an effect on gut microbiota.[18][95][96][97]메트포민 또한 대부분의 사람들에게 칼로리 섭취를 감소시켜 항산화 효과를 발휘한다.[17]메트포민은 간에서 글루코네제네시스(글루코오스 생성)를 감소시킨다.[83][12]메트포민 기저 분비의 성장 호르몬은 뇌하수체, 부신 피질 자극 호르몬, 여포 자극 호르몬, 그리고 이insulin-sensitizing 효과를 위해 조직에 간, 골격근, 내피, 지방 조직, 그리고 난자를 포함한 복수의 조치와 계정 proopiomelanocortin,[98]의 표정에서inhibits.ries.[51][24] 제2형 당뇨병을 가진 평균 환자는 글루코네제네시스 정상의 3배를 가지고 있다; 메트포민 치료는 이것을 1/3이상 감소시킨다.[99]

간 포도당 생성에 대한 메트포민의 억제 효과를 위해서는 AMPK의 활성화가 필요했다.[100]AMPK는 인슐린 신호 전달, 전신 에너지 균형, 포도당과 지방의 신진대사에 중요한 역할을 하는 효소다.[101]소형 헤테로디머 파트너의 발현을 증가시키기 위해 AMPK 활성화가 필요했고, 이는 다시 간혈성 글루코네제 유전자인 인산염피루브산 카르복시키나아제와 포도당 6인산염의 발현을 억제했다.[102]메트포민(Metformin)은 AMPK 작용제로 AIA 리보뉴클레오티드와 함께 연구에 자주 사용된다.비구아닌이 AMPK의 활동을 증가시키는 메커니즘은 여전히 불확실하지만, 메트포민은 시토솔릭 아데노신 모노인산염(AMP)의 농도를 증가시킨다(총 AMP 또는 총 AMP/adenosine 3인산염의 변화와는 반대로).[103]메트포르민은 주기적인 AMP 생산을 억제하여 글루카곤의 작용을 차단하여 단식 포도당 수치를 감소시킨다.[104]메트포민 또한 당뇨병성 생쥐에서 faecal 미생물 집단 프로필의 심대한 변화를 유도하며, 이는 글루카곤 유사 펩타이드-1 분비에 대한 영향을 통해 가능한 그것의 작용 방식에 기여할 수 있다.[96]

메트포민은 간 포도당 생산을 억제하는 것 외에도 인슐린 민감도를 높이고, 말초 포도당 흡수를 강화한다(GLUT4 인산염 인수를 유도하여), 인슐린 유도 지방산 산화의 억제를 감소시키며,[105] 위장관으로부터 포도당 흡수를 감소시킨다.포도당의 말초적 사용 증가는 인슐린 수용체에 대한 인슐린 결합 개선 때문일 수 있다.[106]메트포민 치료 후 인슐린 결합 증가는 당뇨병 2형 환자에서도 입증됐다.[107]

Metformin 투여로 골격근에서 AMPK 활성도가 증가함에 따라 AMPK는 말초 인슐린 민감도 증가에도 역할을 할 것이다.[108]AMPK는 혈장막에 글루트4가 전개되어 인슐린에 독립적인 포도당 흡수를 일으키는 것으로 알려져 있다.메트포민의 일부 대사 작용은 AMPK 독립 메커니즘에 의해 발생하는 것으로 보인다.

메트포민은 인슐린 민감성에 대한 유익한 효과로 PCOS와 같이 인슐린 저항성을 가진 여성들에게 간접적인 항안드로겐 효과가 있다.[109]그것은 그러한 여성의 테스토스테론 수치를 50%까지 감소시킬 수 있다.[109]그러나 Cochrane의 리뷰는 메트포민이 PCOS를 사용하는 여성의 안드로겐 수치를 감소시키는 데 약간 효과적이라는 것을 발견했다.[110]

메트포민 또한 장내 세균에 의한 아그마틴 생성을 증가시키는 효과와 같이 장내 마이크로바이옴에 상당한 영향을 미치지만, 다른 메커니즘에 비해 이 메커니즘의 상대적 중요성은 불확실하다.[111][112][113]

약동학

메트포민(Metformin)은 단식 조건에서 경구 생체이용률이 50~60%에 이르며, 천천히 흡수된다.[92][114]최대 혈장 농도(Cmax)는 즉시 방출 메트포민을 투여한 후 1-3시간 이내에 도달하고, 4-8시간 동안 확대 방출 공식에 도달한다.[92][114]메트포민의 혈장 단백질 결합은 매우 높은 겉보기 분포 부피(단일 투여 후 300–1000 l)에 의해 반영되듯이 무시할 수 있다.안정 상태는 보통 1~2일 안에 도달한다.[92]

메트포민은 산 분해 상수치(pKa)가 2.8, 11.5이므로 생리학적 pH 값에서 수문성 계화종으로서 매우 크게 존재한다.메트포민 pKa 값은 혈액 내 비이온화 0.01% 미만을 가진 대부분의 다른 기본 약품보다 강한 베이스가 된다.또한 비이온종의 지질 용해도는 -1.43의 낮은 로그P 값(옥탄올과 물 사이의 비이온화 형태의 분포 계수의 로그(10))에서 알 수 있듯이 경미하다.이러한 화학적 매개 변수는 낮은 지방질을 나타내며, 결과적으로 세포막을 통한 메트포민의 빠른 수동적 확산은 가능성이 낮다.지질 용해도가 낮기 때문에 트랜스포터가 세포에 들어가기 위해서는 SLC22A1이 필요하다.[115][116]메트포민(-0.84)의 로그P는 메트포민(-0.84)의 로그P보다 작다. 왜냐하면 메트포민에 있는 2개의 메틸 대체물이 펜포민에 있는 더 큰 페닐틸 사이드 체인보다 지방질을 덜 전달하기 때문이다.메트포르민보다 구강 흡수가 우수한 프로드약을 생산할 목적으로 현재 더 많은 메트포르민 지방질 유도체들이 조사 중에 있다.[117]

메트포르민은 대사되지 않는다.관 분비에 의해 몸에서 분비되어 소변에서 변하지 않고 배설된다. 단 한 번의 경구 투여 후 24시간 이내에 혈장에서 검출되지 않는다.[92][118]혈장의 평균 제거 반감기는 6.2시간이다.[92]메트포민은 적혈구에 분포하며 적혈구에 축적되는 것으로 보이며, 17.6시간[92](비 당뇨병에 대한 단일 투여 연구에서 18.5시간에서 31.5시간까지로 보고됨)[118]보다 훨씬 더 긴 제거 반감기를 가지고 있다.

구강 투여 시 간 관문맥 흡수, 간 1차 흡수 등으로 인해 사람 내 메트포민 간 농도가 혈장 농도보다 2~3배 높을 수 있다는 증거도 있다.[119]

화학

메트포르민 염산염(1,1-디메틸비구아늄산염)은 물에 자유롭게 용해되며 에탄올에는 약간 용해되지만 아세톤, 에테르 또는 클로로포름에서는 거의 용해되지 않는다.메트포민의 pK는a 12.4이다.[120]1922년에 원래 설명되었던 메트포민 합성은 디메틸아민 염산염과 2-시아노구아니딘이 열에 대하여 1-pot 반응을 일으킨다.[121][122]

Metformin synthesis.svg

1975년 아론 특허와 [123]제약 제조 백과사전에서 기술한 절차에 따르면 디메틸아민과 2-시아노구아니아니딘의 등극량을 냉각과 함께 톨루엔에 녹여 농축액을 만들고, 염화수소의 등극량을 천천히 첨가한다.[124]혼합물이 저절로 끓기 시작하고 식힌 후에는 96%의 수율을 가진 메트포민 염산염 침전물이 나온다.[medical citation needed]

파생상품

IM156이라고도 알려진 새로운 파생상품 HL156A는 잠재적인 의료용 신약이다.[125][126][127][128][129][130]

역사

갈레가 오스테리니스(Galega Offrinalis)는 갈레긴의 천연 공급원이다.

추출한 제제인 펜포민과 부포민도 포함하는 당뇨병 치료제의 비구아나이드 등급은 수세기 동안 민간 의학에서 사용되는 식물인 프랑스의 라일락이나 염소의 루(갈레가 오스테리날리스)에서 유래한다.[131]G. 오피시날리스 자체는 이러한 약물을 전혀 함유하고 있지 않지만, 이소아밀렌 구아니딘; 펜포민, 부포민, 메포민 등은 두 개의 구아니딘 분자로 구성된 화학적으로 합성된 화합물이며, 식물에서 유래된 모화합물보다 더 지방질적이다.[131]

메트포르민은 1922년 에밀 베르너와 제임스 벨에 의해 N,N-디메틸구아니딘의 합성제품으로 처음 과학 문헌에 기술되었다.[121]1929년, 슬롯타와 츠체슈는 토끼에서 당분을 낮추는 작용을 발견했고, 그들이 연구한 가장 강력한 비구아니아이드 아날로그를 발견했다.[132]이 결과는 싱탈린과 같은 다른 구아니딘 아날로그가 이어받았고 곧 인슐린에 의해 가려지게 되면서 완전히 잊혀졌다.[133]

메트포민에 대한 관심은 1940년대 말에 재개되었다.1950년 메트포민(metformin)은 다른 유사한 화합물과 달리 동물의 혈압과 심박수를 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다.[134]그 해 필리핀 의사 Eusebio Y.가르시아는[135] 인플루엔자를 치료하기 위해 메트포민(Fluamin)을 사용했으며, 그는 이 약물이 "혈당을 생리적 한계를 최소로 낮췄으며 독성이 없었다"고 지적했다.가르시아는 메트포민이 박테리오스타틱, 항바이러스, 말라리아, 항정신병, 진통제 작용이 있다고 믿었다.[136]1954년 연재된 글에서 폴란드 약리학자 야누스 수프니에프스키가[137] 혈당 저하 등 대부분의 이러한 효과를 확인할 수 없었다.대신에 그는 인간에게 항바이러스 효과를 관찰했다.[138][139]

프랑스의 당뇨병학자 장 스테른은 G. 오스테리날리스와 격리된 알칼로이드인 갈레긴의 항혈당 특성을 연구했는데, 이 알칼로이드 성분이 메트포민에 연관되어 있으며, 싱탈린이 개발되기 전에 항당뇨제로 잠깐 사용되었던 적이 있다.[140]후에 파리의 로보토아르 아론에서 일하면서, 그는 가르시아가 메트포민과 몇몇 비구아니아이드 아날로그의 혈당 저하 활동을 재조사하라는 보고를 받고 자극을 받았다.스턴은 당뇨병을 치료하기 위해 인간에게 메트포민(metformin)을 처음으로 시도했다; 그는 이 약의 이름을 "글루코파지"(글루코페지)라고 지어 1957년에 그의 결과를 발표했다.[133][140]

메트포르민은 1958년 영국 국립공관에서 사용 가능해졌다.영국에서 소형 아론 자회사 로나(Rona)가 판매했다.[141]

메트포민에 대한 폭넓은 관심은 1970년대에 다른 거대 아랍국가들이 철수하기 전까지 다시 불붙지 않았다.메트포민(Metformin)은 1972년 캐나다에서 승인을 받았으나 1994년까지 제2형 당뇨병에 대한 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 못했다.[142][143]브리스톨 마이어스 스퀴브에 의해 라이선스 하에 생산된 글루코파지는 1995년 3월 3일부터 미국에서 시판된 최초의 상표 메트포민 제조제였다.[144]일반 제형은 현재 여러 나라에서 구할 수 있으며, 메트포민은 세계에서 가장 널리 처방된 당뇨병 치료제가 된 것으로 여겨진다.[140]

사회와 문화

환경

메트포민 및 그 주요 변형제품인 구아닐루레아는 폐수처리장 폐수분해에서 존재하며 지표수에서 정기적으로 검출된다.독일의 한 강에서 200μg/l 이상의 구아닐루레아 농도를 측정했는데, 이는 수생 환경에서 의약품 변환 제품에 대해 보고된 가장 높은 농도에 속한다.[145]

공식화

영국에서 판매되는 일반 메트포민 500mg 알약.

"메트포민"이라는 이름은 이 약의 BAN, USAN, INN이며, 여러 상명으로 판매된다.일반적인 브랜드 이름으로는 미국의 글루코파지, 리오메트, 포타멧, 글루메자 등이 있다.[146]세계의 다른 지역에도 오비메트, 글루포민, 디안벤, 디아벡스, 디아포민, 메솔, 시오포르, 메트포룸마, 글리포머 등이 있다.[147][148]시장에 출시된 메트포민에는 몇 가지 공식들이 있으며, 액체 형태를 제외한 모든 형태는 일반적 등가물을 가지고 있다.[146]메트포민 IR(즉시 릴리즈)은 500-, 850-, 1000mg의 태블릿, 메트포민 XR(확장 릴리즈)은 500-, 750-, 1000mg의 강도(미국에서는 Fortamet, Glumetza, Glumetza, Gllumophage XR로도 판매된다.확장 방출 제형의 사용은 일반적인 위장 부작용에 대응하고, 알약 부담을 줄여 준수를 증가시키기 때문에 더 큰 크기의 알약을 희생시키면서 준수성을 개선할 수 있다.액상메트포민(미국에서는 리오메트로만 판매)도 있는데, 5mL의 용액에는 500mg의 알약과 같은 양의 약물이 들어 있다.액체 형태의 사용은 신체적 또는 심리적 삼킴 문제가 있는 사람들이 약을 복용하도록 돕거나, 약물을 복용하는 데 필요한 단계 수를 잠재적으로 줄이는 데 도움이 될 수 있다.

다른 의약품과의 결합

제2형 당뇨병에 사용될 때 메트포민제를 다른 약과 함께 처방하는 경우가 많다.

몇 가지는 고정 투여량 조합으로 이용할 수 있으며, 알약 부담을 줄이고, 비용을 절감하며, 관리를 간소화할 수 있다.[149][150]

티아졸리디네디언스(글리타존스)

로시글리타존

메트포민(metformin)과 로시글리타존(rossiglitazone)의 조합이 2002년에 출시되어 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 아반다멧(Avandamet)[151] 또는 일반 의약품으로 판매되었다.[152]제형은 메트포민/로시글리타존 500/1, 500/2, 500/4, 1000/2 및 1000 mg/4 mg이다.

2009년까지, 그것은 가장 인기 있는 메트포민 조합이 되었다.[153]

2005년, Avandamet의 재고는 검사 결과, 생산한 공장이 모범 제조 관행을 위반하고 있는 것으로 나타나 시장에서 퇴출되었다.[154]약물 쌍은 계속해서 따로 처방되었고, 아반다멧은 그 해 말까지 다시 사용할 수 있게 되었다.테바로부터 메트포민/로시글리타존의 일반 제형은 FDA로부터 잠정 승인을 받아 2012년 초 시장에 진출했다.[155]

그러나 2007년 약물의 사용을 심장마비 위험 증가와 연계한 메타분석에 이어 로시글리타존이 함유된 의약품의 안전성에 대한 우려가 제기됐다.[156]2010년 9월 유럽의약품안전청은 로시글리타존의 효능이 더 이상 위험보다 크지 않기 때문에 유럽 시장에서 의약품 판매를 중단할 것을 권고했다.[157][158]

2010년 영국과 인도,[159] 2011년 뉴질랜드와 남아프리카공화국 등에서 시장에서 철수했다.[160]2011년 11월부터 2013년 11월까지 FDA는[161] 처방전 없이 로시글리타존이나 메트포민/로시글리타존을 판매할 수 없도록 했으며, 게다가 제조회사들은 사용과 관련된 위험성을 환자에게 통지해야 했으며, 특정 약국을 통해 우편 주문으로 약을 구입해야 했다.[162]

FDA는 2013년 11월 2009년 RECORD 임상시험(6년, 개방된 라벨 무작위 제어 시험) 결과를 검토한 뒤 기존 로시글리타존에 대한 제한을 해제했는데, 이 실험은 약물과 관련된 심장마비나 사망 위험성이 높아지지 않았다.[163][164][165]

피오글리타존

메트포민(metformin)과 피오글리타존(Actoplus Met, Piomet, Politor, Glubrava)의 조합은 미국과 유럽연합에서 이용할 수 있다.[166][167][168][169][170]

DPP-4 억제제

디펩티딜 펩티다아제-4 억제제는 디펩티딜 펩티다아제-4를 억제하여 글루카곤과 혈당 수치를 감소시킨다.

메트포민과 결합된 DPP-4 억제제로는 시타글립틴/메트포민 조합(자누메트),[171][172] 색소글립틴/메트포민 조합(Kombiglyze XR, Komboglyze),[173][174] 알로글립틴/포민 조합(Kazano, Vipdomet)이 있다.[175][176]

리나글립틴과 메트포르민 염산염을 결합한 리나글립틴은 젠타두에토라는 브랜드명으로 판매되고 있다.[177][178][179]2021년 8월 현재 미국에서 리나글립틴/메트포민이 일반 의약품으로 공급되고 있다.[180]

설포닐루레아스속

설포닐루레아는 췌장의 베타 세포에서 인슐린 분비를 증가시켜 작용한다.[181]메트포민만으로 정상 혈당 수치에 도달하는 데 충분한 효과가 없는 경우 2차 치료제로 사용할 수 있는 경우가 많다.

메트포민(Metformin)은 설포닐루레아 글리피지드(Metaglip)와 글리벤클라마이드(US: glyburide)(Glucovance)와 결합하여 사용할 수 있다.메트포민/글리피지드 및 메트포민/글리벤클라마이드의 일반 제형이 가능하다(후자가 더 인기 있음).[182]

메글리티나이드

메글리티닌화물은 췌장의 베타세포에 결합되기 때문에 설포닐루레아와 유사하지만, 의도된 수용체에 결합하는 부위와 수용체에 대한 약물의 친화력에 따라 차이가 있다.[181]그 결과 황소균에 비해 작용 지속시간이 짧고, 인슐린 분비를 시작하려면 혈당 수치가 높아야 한다.nategetlinide와 repanglinide로 알려진 두 메글리티니드는 모두 메트포민과 결합된 제형으로 판매된다.Repagliinide/metformin 조합은 Prandimet 또는 그것의 일반적인 등가물로 판매된다.[183][184]

트리플 콤비네이션

다파글리플로젠과 색소글립틴의 조합은 미국에서 Qternmet XR로 이용할 수 있다.[185]

피오글리타존과 글리벤클라미드와의[186] 메트포민 조합은 인도에서 어큐림-MP, 애드림 MP, 알나멧-GP로, 필리핀은 트라이-센자(Tri-Senza)로 이용할 수 있다.[148]

피오글리타존과 리포산과의 메트포르민 조합은 터키에서 피오날레로 이용할 수 있다.[148]

불순물

참고 항목: Ranitidine § 불순물

미국 FDA는 2019년 12월 미국 밖에서 제조된 일부 메트포민 약품에서 인체 발암가능성 물질로 분류되는 N-니트로소디메틸아민(NDMA)이라는 니트로사민 불순물이 낮은 수준으로 검출됐다고 발표했다.[187]캐나다 보건부는 메트포민에서 NDMA 수준을 평가하고 있다고 발표했다.[188]

2020년 2월, FDA는 일부 테스트된 메트포민 샘플에서 NDMA 수치가 허용되는 일일 섭취량을 초과하지 않는 것을 발견했다.[189][190]

2020년 2월 캐나다 보건부는 아포텍스 즉시 출시 메트포민 리콜을 발표했고,[191] 3월에는 란박시 메트포민[192] 리콜, 3월에는 잼프포민 리콜을 발표했다.[193]

FDA는 2020년 5월 29일 5개 기업에 지속 출시 메트포민 제품을 자발적으로 회수할 것을 요청했다.[194][195][196][197][198][199]이들 5개 업체는 이름이 밝혀지지 않았지만, 시민청원을 통해 FDA에 메트포민에 이 오염물질을 처음 경고한 약국 발레수레에 보낸 서한에서 암네알제약, 액타비스파마, 아포텍스, 루핀파마, 마크산스파마 리미티드 등으로 밝혀졌다.[200]

2020년 6월, FDA는 NDMA의 양을 실험한 메트포민 제품의 NDMA 양을 보여주는 실험실 결과를 발표했다.[201]특정 ER 메트포민에서 NDMA를 발견했으며, NDMA 수치가 하루 96나노그램의 허용 섭취 한도를 초과하는 로트를 회수할 것을 기업들에게 권고하고 있다.[201]FDA는 또한 국제 규제 기관들과 협력하여 메트포민에 대한 시험 결과를 공유하고 있다.[201]

루핀제약은 2020년 7월 테스트 표본에서 수용 불가능한 높은 수준의 NDMA를 발견한 뒤 모든 메트포민(배치)을 뽑았다.[202]

2020년 8월, 베이쇼어 제약회사는 두 개의 태블릿을 회수했다.[203]

리서치

Metformin은 다음을 포함한 여러 다른 조건에 대한 영향에 대해 연구되었다.

메트포민이 연약한 X 증후군을 가진 사람들의 체중을 줄일 수는 있지만, 신경학적 증상이나 정신학적 증상을 개선시킬지는 불확실하다.[215]메트포민(Metformin)은 노화에 대한 효과를 위해 체내(C. c. elegants, 귀뚜라미)에서 연구되어 왔다.[116][216]2017년 한 리뷰는 메트포민을 복용하고 있는 당뇨병 환자들의 전체 원인 사망률이 더 낮다는 것을 발견했다.그들은 또한 다른 치료법에 비해 암과 심혈관 질환을 줄였다.[212]

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