포스포이노시티드3-키나아제

Phosphoinositide 3-kinase
PIK3는 여기서 리다이렉트 됩니다.핀란드 세일플레인에 대해서는 PIK-3을 참조해 주십시오.
포스파티딜이노시톨-4,5-이인산3-키나아제
PI3kinase.png
PIK-93 억제제(노란색)는 PI3K 110 감마 서브유닛에 [1]결합됩니다.
식별자
기호.PI3K
팜PF00454
인터프로IPR000403
스마트SM00146
프로 사이트PDOC00710
SCOP23gmm/SCOPe/SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리265
OPM단백질3ml9
포스포이노시티드3-키나아제
식별자
EC 번호2.7.1.137
CAS 번호115926-52-8
데이터베이스
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포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3Ks)는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제라고도 불리며 세포 성장, 증식, 분화, 운동성, 생존 및 세포내 밀매와 같은 세포 기능에 관여하는 효소군이다.

PI3Ks는 포스파티딜이노시톨(PtdIns)[2] 이노시톨 고리의 3위 수산기를 인산화시킬 수 있는 세포내 신호전달효소 계열이다.종양유전자 PIK3가 있는 경로CA 및 종양 억제 유전자 PTEN은 인슐린 및 IGF1에 대한 암 종양의 민감도 및 칼로리 [3][4]제한에 관여합니다.

검출

루이스 캔틀리와 동료들에 의한 PI3Ks의 발견은 폴리오마 중간 T [5]단백질과 관련된 이전에 알려지지 않았던 포스포이노시티드 키나제의 확인으로 시작되었다.그들은 지질 키나제 생성물의 독특한 기질 특이성과 크로마토그래피 특성을 관찰하여, 이 포스포이노시티드 키나제가 이노시톨 [6]고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 인산화시키는 전례 없는 능력을 가졌다는 것을 발견했다.이어서 캔틀리와 동료들은 체내 효소가 기질로서 PtdIns(4,5)P2를 선호한다는 것을 증명하여 이전에 [8]호중구에서 동정된 새로운 포스포이노시티드 PtdIns(3,4,5)P3를[7] 생성하였다.

반

PI3K 패밀리는 4개의 다른 클래스로 나뉩니다.클래스 I, 클래스 II, 클래스 III 및 클래스 IV분류는 일차 구조, 조절 및 시험관내 지질 기질 [9]특이성에 기초한다.

클래스 I

클래스 I PI3Ks는 포스파티딜이노시톨(4,5)-비스인산(PI(4,5)P2)을 생체 내에서 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리인산(PI(3,4,5)P3)으로 변환하는 것을 촉매한다.체외에서 포스파티딜이노시톨(PI)을 포스파티딜이노시톨 3-인산(PI3P)으로, 포스파티딜이노시톨 4-인산(PI4P)을 [10][11][12][13]포스파티딜이노시톨(3,4)-이인산(PI,4P2)으로 변환하는 것으로도 나타났다.PI3K는 G 단백질 결합 수용체와 티로신 키나제 [9]수용체에 의해 활성화된다.

Class I PI3Ks는 조절 및 촉매 서브유닛으로 구성된 헤테로 이성질 분자이며, 배열 유사성에 대해 IA 및 IB 서브세트로 더욱 구분됩니다.Class IA PI3Ks는 p110 촉매 서브유닛과 짧은 조절 서브유닛(종종 p85)[14] 사이의 헤테로다이머로 구성되어 있다.규제 서브유닛에는 3가지 스플라이스 변형 p85α, p55α 및 p50α, p85β 및 p55†의 5가지 종류가 있습니다.p110 촉매 서브유닛에는 p110α, β 또는 β 촉매 서브유닛이라는 세 가지 변형도 있습니다.처음 세 개의 조절 서브유닛은 모두 동일한 유전자의 스플라이스 변형(Pik3r1)이며, 나머지 두 개의 서브유닛은 다른 유전자(Pik3r2 및 Pik3r3, p85β 및 p55µ)에 의해 발현된다.가장 많이 발현되는 조절 서브유닛은 p85α이며, 세 개의 촉매 서브유닛은 모두 별도의 유전자에 의해 발현됩니다(Pik3ca, Pik3cb 및 Pik3cd는 각각 p110α, p110β 및 p110µ).처음 두 개의 p110 동질 형태(α 및 β)는 모든 세포에서 발현되지만, p110δ은 주로 백혈구에서 발현되며, 적응 면역 체계와 병행하여 진화한 것으로 제안되어 왔다.조절 p101 및 촉매 p110' 서브유닛은 클래스 IB PI3Ks를 구성하며 각각 단일 유전자에 의해 부호화된다(p110'의 경우 Pik3cg, p101의 경우 Pik3r5).

p85 서브유닛에는 SH2 도메인과 SH3 도메인이 포함됩니다(Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM) : 17183).SH2 도메인은 아미노산 배열 맥락 Y-X-X-M에서 [15][16]인산화 티로신 잔기에 우선적으로 결합한다.

클래스 II 및 III

아포토시스와 관련된 신호 전달 경로의 개요.

Class II 및 III PI3K는 구조 및 기능에 따라 Class I와 구별됩니다.Class II PI3K의 고유 기능은 C 터미널 C2 도메인입니다.이 도메인은 Ca의 결합을2+ 조정하기 위한 중요한 Asp 잔기가 부족하며, 이는 Ca 비의존적2+ 방식으로 II 등급 PI3Ks 결합 지질들을 제안한다.

Class II는 세 가지 촉매 이소형식(C2α, C2β 및 C2δ)으로 구성되지만 Class I 및 III와는 달리 조절 단백질은 없다.Class II는 PI에서 PI(3)P, PI(4)P에서 PI(3,4)P의2 생성을 촉매하지만 면역 세포에서 PI(3,4)P의 역할에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.그러나 PI(3,4)P는2 클라트린 매개성 엔도사이토시스([17]Endocytosis)의 침전 단계에서 역할을 하는 것으로 나타났다.C2α와 C2β는 체내에서 발현되지만, C2β의 발현은 간세포에 한정된다.

Class III PI3K는 PI로부터 PI(3)P만을 생성하지만 촉매(Vps34) 및 규제(Vps15/p150) 서브유닛의 헤테로디머로 존재하기 때문에 구조상 Class I와 더 유사하다.Class III는 주로 단백질과 소포의 밀매에 관여하는 것으로 보인다.하지만, 그들이 면역 세포에 중요한 여러 과정의 효과에 기여할 수 있다는 것을 보여주는 증거가 있습니다. 특히 식세포증입니다.

클래스 IV

보다 멀리 관련되는 효소 그룹을 클래스 IV PI3Ks라고 부르기도 한다.아타키아 텔랭기옥타지아 돌연변이(ATM), 아타키아 텔랭기옥타지아 및 Rad3 관련(ATR), DNA의존성 단백질인산화효소(DNA-PK) 및 포유류 대상인 라파마이신(mTOR)으로 구성된다.단백질 세린/트레오닌 키나아제입니다.

인간 유전자

그룹. 유전자 단백질 에일리어스 EC 번호
클래스 1 촉매 PIK3CA PI3K, 촉매, 알파 폴리펩타이드 p110-α 2.7.1.153
PIK3CB PI3K, 촉매, 베타 폴리펩타이드 p110-β
PIK3CG PI3K, 촉매, 감마폴리펩타이드 p110-110
PIK3CD PI3K, 촉매, 델타폴리펩타이드 p110-110
클래스 1 규제 PIK3R1 PI3K, 규제 서브유닛 1(alpha) p85-α, p55-α, p50-α(스플라이스 변형) 없음
PIK3R2 PI3K, 규제 서브유닛 2(베타) p85-β
PIK3R3 PI3K, 규제 서브유닛3(감마) p55-1992
PIK3R4 PI3K, 규제 서브유닛 4 p150
PIK3R5 PI3K, 규제 서브유닛 5 p101
PIK3R6 PI3K, 규제 서브유닛 6 p87
클래스 2 PIK3C2A PI3K, 클래스 2, 알파 폴리펩타이드 PI3K-C2α 2.7.1.154
PIK3C2B PI3K, 클래스 2, 베타 폴리펩타이드 PI3K-C2β
PIK3C2G PI3K, 클래스 2, 감마 폴리펩타이드 PI3K-C2†
클래스 3 PIK3C3 PI3K, 클래스 3 Vps34 2.7.1.137

메커니즘

PI3Ks(PtdIns3P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(3,5)P2, 및 PtdIns(3,4,5)P3)에 의해 생성되는 다양한 3-인산화 포스포이노시티드는 PX를 포함한 다양한 도메인에서 기능한다.각질 세포막

기능.

PI3Ks는 세포 성장, 증식, 분화, 운동성, 생존 및 세포 내 밀거래를 포함한 매우 다양한 세포 기능 그룹과 연관되어 있다.이러한 기능 중 다수는 PI3K/AKT/mTOR 경로에서와 같이 단백질 키나제 B(PKB, 일명 Akt)를 활성화하는 클래스 I PI3Ks의 능력과 관련이 있다.p110' 및 p110' 동위원소는 면역반응의 다른 측면을 조절합니다.PI3Ks는 또한 인슐린 신호 전달 경로의 핵심 구성요소이다.따라서 당뇨병에서 PI3K 시그널링의 역할에 큰 관심이 있다.PI3K는 인터류킨 시그널링(IL4)[18]에도 관여합니다.

메커니즘

AKT의 플렉스트린 호몰로지 도메인은 활성화된 PI3Ks에 [19]의해 생성되는 PtdIns(3,4,5) P3 및 PtdIns(3,4) P2에 직접 결합한다.PtdIns(3,4,5)P3 및 PtdIns(3,4)P2는 혈장막으로 제한되므로 AKT가 혈장막으로 전위된다.마찬가지로 포스포이노시티드 의존성 키나제-1(PDK1 또는 드물게 PDPK1)도 PtdIns(3,4,5)P3 및 PtdIns(3,4)P2에 직접 결합하는 플렉스트린 호몰로지 도메인을 포함하고 있어 PI3K 활성화 시 막으로 이동하기도 한다.활성화된 PDK1과 AKT의 상호작용에 의해 AKT는 트레오닌 308에서 PDK1에 의해 인산화되어 AKT의 부분 활성화로 이어진다.AKT의 완전한 활성화는 mTOR 단백질 키나제의 TORC2 복합체에 의한 세린 473의 인산화에 의해 일어난다.

PI3K/AKT 경로는 매우 다양한 세포 활동, 특히 세포 증식과 생존에 필요한 것으로 나타났다.예를 들어, 세라마이드 유도 아포토시스로부터 [20]성상세포 보호에 관여하는 것으로 나타났다.

브루톤의 티로신인산화효소(BTK), 포스포이노시티드-1의 일반수용체(GRP1) 및 O-연결 N-아세틸글루코사민(O-GlcNAc) 전달효소(Transparase)를 포함하여 PtdIns(3,4,5)P3에 의해 조절되는 다른 많은 단백질이 확인되었다.

PtdIns(3,4,5)P3는 또한 GTPase Rac1을 [21]활성화하는 구아닌-뉴클레오티드 교환인자(GEFs)를 활성화하여 액틴 중합과 세포골격 [22]재배열을 유도한다.

암

IA PI3K p110α 등급은 많은 암에서 돌연변이를 일으킨다.이러한 돌연변이의 대부분은 키나제를 더 활성화시킨다.그것은 가장 악성 원발성 [23]뇌종양인 교아세포종에서 가장 많이 변이된 단일 키나제이다.PI3K 시그널링에 대항하는 PtdIns(3,4,5)P3 포스파타아제 PTEN은 많은 종양에 존재하지 않는다.또한 PI3K의 상류에서 기능하는 표피성장인자 수용체 EGFR이 돌연변이로 활성화되거나 [23][24]암에서 과압된다.따라서 PI3K 활동은 세포 형성과 암 발생에 크게 기여한다.악성 B세포는 어댑터 단백질 GAB1의 상향조절을 통해 PI3K/Akt축의 "강장" 활성을 유지하며, 이는 또한 B세포가 BCR 억제제를 통한 표적치료에서 생존할 수 있도록 한다.[25]

학습과 기억

PI3K는 장기전위화(LTP)에도 관여하고 있습니다.LTP의 발현이나 유도 중 어느 것이 필요한지는 여전히 논의되고 있다.마우스 해마 CA1 뉴런에서 특정 PI3K는 AMPA 수용체와 복합되어 글루탐산 시냅스 [26]후 밀도로 구분된다.PI3Ks는 NMDA 수용체 의존 CaMK에서 인산화된다.II 활성은 [27]AMPA-R GluR1 서브유닛의 혈장막 내 삽입을 촉진한다.이는 LTP 표현에 PI3K가 필요함을 나타냅니다.또한 PI3K 억제제는 랫드 해마 CA1의 LTP 발현을 폐지하였으나 그 [28]유도에는 영향을 주지 않았다.특히,[29] PI3K에 대한 후기 LTP 표현의 의존도는 시간이 지남에 따라 감소하는 것으로 보인다.

그러나 다른 연구에서는 PI3K 억제제가 마우스 해마 CA1에서 [30]LTP의 유도를 억제하는 것이 아니라 억제하는 것으로 나타났다.PI3K 경로는 또한 mTOR,[31] GSK3β [32]및 PSD-95를 [31]포함한 다른 많은 단백질을 수집한다.PI3K-mTOR 경로는 번역 [33][34]활성을 촉진하는 키나아제인 p70S6K의 인산화로 이어지며, 그 대신 LTP 유도의 단백질 합성 단계에 PI3K가 필요함을 추가로 시사한다.

PI3Ks는 일련의 인산화 이벤트를 통해 포도당 흡수를 조절하기 위해 인슐린 수용체 기질(IRS)과 상호작용합니다.

단백질 키나아제로서의 PI 3-키나아제

많은 PI3Ks는 체외에서 세린/트레오닌 키나아제 활성을 보이는 것으로 보이지만,[citation needed] 이것이 체내 역할을 하는지는 불분명하다.

억제

모든 PI3K는 등급 II PI3K 패밀리의 특정 구성원들이 감도를 감소시키지만 워르트만닌 및 LY294002 약물에 의해 억제된다.핫스팟 돌연변이 위치(GLU542, GLU545, HIS1047)[35][36]에서 Wortmannin은 LY294002보다 효율이 우수합니다.

치료제로서의 PI3K 억제제

주요 기사: PI3K 억제제

Wortmannin과 LY294002는 PI3Ks의 광범위한 억제제이며 고농도의 다수의 관련 없는 단백질이기 때문에 치료제로 [citation needed]사용하기에는 독성이 매우 강하다.따라서 많은 제약회사들이 PI3K 아이소폼 특이적 억제제를 개발했다.2019년 1월 현재, 3개의 PI3K 억제제가 FDA에 의해 인간에 대한 일상적인 임상 용도로 승인되었다: PIK3CD 억제제 idelalisib(2014년 7월, NDA 206545), 이중 PIK3CA 및 PIK3CD 억제제 코판리시브(2017년 9월, NDA 209936년)와 PIK3CD 및 PIK3CG 억제제 듀벨리시브(2018년 9월, NDA 211155년)이다.경로의 MAPK 또는 PIM등 다른 경로로 Co-targeted 억제는monotherapeutic 방법 위의 저항의 개발 속도가 둔화되고 있고 잠재적으로 복용의 감소 허용하는 보상 신호 발생을 우회해서 혜택을 제공할 수 있는 유망한 항암 치료 전략으로 관심을 끌고 있다.[37][38][39][40][41][42]

「 」를 참조해 주세요.

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