ROS1

ROS1
ROS1
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ROS1, MCF3, ROS, c-ros-1, ROS proto-oncgene1, 수용체 tyrosine kinase
외부 IDOMIM: 165020 MGI: 97999 HomoloGene: 2207 GeneCard: ROS1
직교체
종인간마우스
엔트레스

6098

19886

앙상블

ENSG00000047936

ENSMUSG00000019893

유니프로트

P08922

Q78DX7

RefSeq(mRNA)

NM_002944
NM_001378891
NM_001378902

NM_011282

RefSeq(단백질)

NP_002935
NP_001365820
NP_001365831

NP_035412

위치(UCSC)Chr 6: 117.29 – 117.43MbCr 10: 51.92 – 52.07Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

프로토온코인타이로신단백질키나아제 ROS는 인간에서 ROS1 유전자에 의해 인코딩되는 효소다.[5][6]

함수

다양한 종양 세포 라인에서 고도로 발현된 이 양성자-종양자는 티로신키나아제 인슐린 수용체 유전자의 7개 하위군에 속한다.이 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 티로신 키나제 활성을 가진 제1종 막 단백질이다.단백질은 성장 인자 수용체 또는 분화 인자 수용체로서 기능할 수 있다.[6]

암에서의 역할

폐의 ROS1 양성 자궁선암을 보여주는 마이크로그래프.ROS1 면역항암제.

ROS1은 무탄성 림프종 키나아제(ALK) 단백질과 구조적 유사성을 가진 수용체 티로신키나제(ROS1)로, c-ros oncene에 의해 인코딩되며 1986년에 처음 식별되었다.[7][8][9][10]정상적인 발육에서 ROS1 단백질의 정확한 역할은 물론, 정상적인 생리학적 리간드도 규정되지 않았다.[8]그럼에도 불구하고, 폐암이나 다른 암에서 ROS1과 관련된 유전자 재배열 사건이 설명되어 왔고, 그러한 종양은 작은 분자 티로신 키나제 억제제에 현저하게 반응하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 암의 치료 대상으로서 ROS1 재배열을 식별하는 것에 대한 관심이 높아지고 있다.[7][11]최근, 작은 분자 티로신키나아제 억제제인 크리조티닙은 종양이 ROS1 양성인 전이성 NSCLC를 가진 환자들의 치료를 위해 승인되었다.[12]

ROS1 유전자와 관련된 유전자 재배열은 교모세포종 종양과 세포 라인에서 처음 검출되었다.[13][14]2007년에 폐선두종 환자로부터 파생된 세포 라인에서 ROS1 재배치가 확인되었다.[15]그 이후 여러 연구에서 폐암에서 약 1%의 발병률을 입증했고, 종양 유전자를 입증했으며, Crizotinib 또는 다른 ROS1 tyrosine kinase 억제제에 의한 ROS1 유전자 융합이 있는 종양 세포의 억제 효과가 시험관내 효과적이었다.[16][17][18]임상 데이터는 ROS1 유전자 퓨즈를 가진 폐암 환자들에게 크리조티닙의 사용을 지원한다.[19][20]사전 임상 및 임상 연구는 ROS1의 키나제 영역 돌연변이와 RAS 및 EGFR를 통한 우회 신호를 포함하여 ROS1 + 폐암에서 약물 저항성의 여러 가지 잠재적인 메커니즘을 제안한다.[21][22][23]폐암에서 가장 많은 ROS1 유전자 유착의 전임상 및 임상 연구가 이루어졌지만, 난소암, 육종, 철앙오카르시노마 등 여러 다른 종양 조직에서 ROS1 유착이 검출되었다.[24]Crizotinib 또는 다른 ROS1 억제제는 Crizotinib에 대한 극적인 반응과 함께 ROS1 융접을 포함하는 염증성 근섬유화성 종양을 가진 환자가 입증한 폐암을 넘어 다른 종양역학에 효과적일 수 있다.[25]

임상 전 소견

비소세포폐암(NSCLC)의 타이로신키나제 활성에 대한 대규모 조사를 통해 50개 이상의 구별되는 타이로신 키나제 및 2500개 이상의 하류 기판을 확인했으며, 후보 종양 식별을 목표로 했다.[26]NSCLC 환자로부터 96개의 조직 샘플의 샘플링에서 약 30%가 높은 수준의 인광염 발현을 보였다. 41개의 NSCLC 셀 라인 및 150개의 환자 샘플 패널에서 NSCLC에서 고도로 인광화된 타이로스인 키나제를 식별하기 위해 추가 분석을 수행했다.[26]이 분석에서 확인된 상위 20개 수용체 타이로신 키나제 중 15개가 세포선과 종양 모두에서 확인되었으며, 이 중 ALK와 ROS1이 모두 확인되었다.[26]이러한 초기 연구 결과는 NSCLC 및 기타 암에서 ROS1 키나아제 용해제의 보다 광범위한 분석을 위한 길을 열었다.

핵융합 유병률

NSCLC를 가진 환자의 경우, 약 2%가 ROS1 유전자 재배치에 양성이며, 이러한 재배치는 상호 배타적이다.[27]ROS1 핵융합 양성 환자는 중위연령이 49.8세로 젊은 경향이 있고, 절대흡연자는 없으며, 선상피신종 진단도 있다.아시아 민족과 4기 질환 환자에 대한 표현이 더 높다.[27]ROS1 재배열은 ALK 재배열 NSCLC의 약 절반으로 추정된다.ALK 재배열과 유사하게, ROS1 재배열 NSCLC는 발병 연령이 젊고 금연 이력이 있다.[27]소분자 알케이, ROS1 및 cMET 억제제인 크리조티닙의 장점도 이 환자군에서 나타났다.

ROS1 표현은 NSCLC 환자의 약 2%에서 발견되었으며, 그 표현은 ROS1 유전자 결합을 가진 환자로 제한되었다.[11]유사한 연구 결과가 447 NSCLC 검체의 별도 분석에서 보고되었으며, 이 중 1.2%가 ROS1 재배치에 양성인 것으로 확인되었으며, 이 연구는 또한 ROS1 양성 종양에서 ALK/ROS1 /cMET 억제제 크리조티닙의 활성도 확인했다.[8]또한 서로 다른 암에 걸친 키나아제 유착 평가에서 약 2%의 아데노카르시노마와 1%의 교모세포종 표본에서도 ROS1 유착이 확인되었다.[28]

표 1: NSCLC 및 기타 암에서 관찰된 ROS1 재배열 샘플링모든 키나제 퓨즈는 ROS1의 tyrosine kinase 도메인을 유지한다. 목록은 완전하지 않다. (Stampfova 2012에서 인용됨).

암 유형 ROS1 퓨전 진
NSCLC 그림 - ROS1*; SLC34A2 - ROS1*; CD74 - ROS1*; SDC - ROS1*; EZR - ROS1; LRG3 - ROS1; TPM3 - ROS1
위 SLC34A2 - ROS1*
콜로렉탈 SLC34A2 - ROS1*
스피츠이드 흑색종 TPM3 - ROS1
천랑기오사육종 그림 - ROS1*
교모세포종 그림 - ROS1*
난소 그림 - ROS1*
안지오사육종 CEP85L-ROS1

* 여러 변종 ISO 형태가 관찰됨

CD74; cluster of differentiation 74, long/short isoforms; EZR; ezrin; FIG; fused in glioblastoma; SDC4; LRIG3; leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains 3; SDC; syndecan 4; SLC34A2; solute carrier family 34 (sodium phosphate), member 2; TPM3; tropomyosin 3

마약 타겟으로

몇몇 약물들은 다양한 성공수준의 암에서 ROS1융합을 목표로 한다; 현재까지 대부분의 약물들은 ROS1 양성 비소세포폐암(NSCLC)에 대해서만 시험되었다.[29]그러나 일부 임상시험(예: 에트레티닙, DS-6051b, TPX-0005)은 모든 유형의 고형종양에서 ROS1 암을 가진 환자를 수용한다.

  • Crizotinib은 많은 국가에서 전이성 ROS1 양성 NSCLC를 치료하는 것으로 승인되었다.임상시험에서 크리조티닙은 ROS1+NSCLC 환자의 70~80%에 효과가 있는 것으로 나타났지만 뇌를 효과적으로 치료하지는 못한다.어떤 환자들은 몇 년 동안 지속되는 반응을 보인다.[30]크리조티닙은 NSCLC 이외의 고형종양 환자가 임상시험을 통해 이용할 수 있다.[31][32]
  • 엔트레티니브(RXDX-101)는 이그니타(Ignyta, Inc.)가 개발한 선택적 타이로신키나아제 억제제로, ROS1과 ALK 수용체 티로신키나제(각각각 3개의 NTRK 유전자에 의해 인코딩됨) 3가지 트렉 단백질 모두에 대해 저나노폴라 농도의 저농도로 개발했다.STARTRK-2라고 하는 개방형 라벨, 다중점, 글로벌 2상 임상시험은 ROS1/NTRK/ALK 유전자 재배열로 환자들의 약물을 시험하기 위해 2015년부터 시작되었다.[33]
  • Lorlatinib(PF-06463922로도 알려져 있음)은 진행 중인 2상 임상 실험에서 일부 ROS1+ NSCLC 환자에게 효과가 있으며, 신체는 물론 뇌의 암을 치료한다.로라티닙은 크리조티닙으로 치료하는 동안 발생하는 특정 저항 돌연변이를 극복할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.[34]
  • 세리티닙은 이전에 백금 기반 화학요법을 받은 적이 있는 ROS1+ NSCLC 환자에게서 임상 활동(뇌 치료 포함)을 증명한다.사전 임상 연구에서 세리티닙은 ROS1 G2032R를 포함한 대부분의 ROS1 저항 돌연변이를 극복하지 못한다.일부 환자에게는 크리조티닙보다 부작용이 더 심하다.세리티닙은 미국 FDA가 ALK+ 전이성 비소세포 폐암의 1선 치료를 승인했다.[35][36]
  • TPX-0005 사전 임상 데이터는 그것이 ROS1+ 암의 강력한 억제제임을 시사한다.[37]ALK, ROS1 또는 NTRK1-3 재배치를 품고 있는 고도 고형종양 환자를 대상으로 2017년 3월 임상 1상이 개시됐다.[38]
  • DS-6051b 사전 임상 데이터는 ROS1 양성 암에 대해 활성임을 보여준다.[34]그것은 진행중인 임상시험이다.[39]
  • 카보잔티닙 프리클리닉 데이터는 이 약이 초기 연구에서 ROS1+ 암의 크리조티닙 저항성을 극복할 수 있다는 것을 보여주었다.[40]그러나 필요한 복용량은 많은 환자에게 약물을 견디기 어렵게 만든다.카보잔티닙은 전이성 중상 갑상선암(Cometriq)과 신장세포암(Cabometyx)으로 미국 FDA 승인을 받았다.

ROS1ders

ROS1ders는 전 세계적으로 ROS1+ 암 환자와 간병인이 협업한 것으로, 어떤 종류의 ROS1+ 암에 대해서도 환자 결과를 개선하고 연구를 가속화하는 것을 목표로 하고 있다.단일 종양 유전자에 의한 암에 초점을 맞춘 최초의 협업이다.그들의 웹사이트는 표적 치료법, 임상 실험, 세계 전문가, 그리고 ROS1+ 암에 대한 새로운 개발을 추적한다.[42]파트너로는 환자 중심의 비영리단체, ROS1+ 환자를 치료하는 임상의사, ROS1 연구원, 제약회사, 생명공학회사 등이 있다.

참조

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  40. ^ Katayama R, Kobayashi Y, Friboulet L, Lockerman EL, Koike S, Shaw AT, Engelman JA, Fujita N (2015). "Cabozantinib overcomes crizotinib resistance in ROS1 fusion-positive cancer". Clinical Cancer Research. 21 (1): 166–74. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1385. PMC 4286456. PMID 25351743.
  41. ^ "ROS1+ Cancer Patients Partner to Increase Research". National Cancer Institute. 23 May 2017. Retrieved 12 Oct 2017.
  42. ^ https://ros1cancer.com/

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