entrectinib

Entrectinib
entrectinib
Entrectinib.svg
임상 데이터
상호로즈리렉
기타 이름RXDX-101, NMS-E628
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa619049
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.
입으로
약물 클래스항종양제
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
식별자
  • N-[5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일미노)벤조아미드
CAS 번호
PubChem CID
PubChem SID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C31H34F2N6O2
몰 질량560.650 g/g−1/g
3D 모델(JSmol)
  • CN1CCN(c2cc(C(=O)Nc3n[nH]c4cc(Cc5cc(F)cc5)cc34)c(NC3CC3)c2)CC1
  • InChI=1S/C31H34F2N6O2/c1-38-8-10-39(11-9-38)25-3-26(29)34-24-6-12-13-7-24)31(40)35-3027-17-2-3-3736
  • 키: HAYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N

Rozlytrek라는 상표명으로 판매되는 Entractinib은 ROS1 양성 비소세포 폐암 및 NTRK 융합 양성 고형 종양을 [5]치료하기 위해 사용되는 항암제입니다.트로포미오신 수용체 키나아제(TRK) A, B 및 C, C-ros Oncogen 1(ROS1) 및 아나플라스틱 림프종 키나제(ALK)[5]의 선택적 티로신 키나아제 억제제(TKI)이다.

가장 흔한 부작용으로는 피로감, 변비, 지혈장애, 부종, 어지럼증, 설사, 메스꺼움, 감각장애, 호흡곤란, 빈혈, 체중 증가, 혈액 크레아티닌 증가 등이 있다.신장 질환의 징후 가능성, 통증, 인지 장애(생각하고, 배우고, 기억하는 능력이 없음), 구토, 기침, 발열.[6][7]

2019년 [7][8][9]8월 미국에서, 2020년 [1]5월 호주에서, 2020년 [6]7월 유럽연합에서 의료용으로 승인되었다.

의료 용도

미국에서는 암이 ROS1 양성(특정 유전적 특징(바이오마커)[5]인 환자를 치료하기 위해 entrectinib가 표시된다.고형 종양이 있는 경우 다음과 [10]같이 사용해야 합니다.

  • 특정 신경영양성 티로신 수용체 키나제(NTRK) 유전자에 의해 유발되며,
  • 전이되었거나 암을 제거하는 수술이 심각한 합병증을 일으킬 가능성이 있는 경우
  • 수용 가능한 치료법이 없거나 암이 다른 치료법으로 자라거나 전이되는

entrectinib는 12세 [5][6][10]미만에서는 사용이 승인되지 않았습니다.

유럽연합에서는 신경영양성 티로신 수용체 키나제(NTRK) 유전자 융합을 [6]발현하는 고형종양을 가진 12세 이상 성인 및 청소년의 치료에 단일요법으로서의 엔트렉티니브가 제시되어 있다.

  • 국소적으로 진행되거나 전이되거나 외과적 절제술로 심각한 질병이 발생할 가능성이[6] 있는 경우
  • 이전 NTRK 억제제를[6] 투여받지 않은 경우
  • 만족할 만한 [6]치료법이 없는 사람들입니다

또한 이전에 ROS1 억제제로 [6]치료되지 않은 ROS1 양성 진행형 비소세포 폐암(NSCLC) 성인의 치료에도 표시된다.

부작용

엔티니브의 일반적인 부작용은 피로, 변비, 지혈장애, 부종, 어지럼증, 설사, 메스꺼움, 마취장애, 호흡곤란, 근육통, 인지장애,[7] 체중증가, 기침, 구토, 발열, 관절통, 시력장애 등이다.

엔티니브의 가장 심각한 부작용은 울혈성 심부전, 중추신경계 영향, 골격골절, 간독성, 고요산혈증, QT 연장, 시력 장애이다.[7]

역사

미국에서 엔트렉티닙은 신경아세포종 치료를 위한 고아약물 지정 및 희귀 소아질환 지정을 가지고 있으며 TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- 및 ALK 양성 비소세포 폐암(NSCLC)[11][failed verification] 및 전이성 대장암 치료를 위한 고아약물 지정을 가지고 있다.EU 고아에서 신경아세포종으로 [12]지정되었습니다.FDA는 ROS1 양성 전이성 비소세포 폐암 및 NTRK 유전자 융합 양성 고형 [13]종양을 가진 사람에게 엔트렉티닙을 승인했다.뇌로 [14]전이된 암에서도 반응을 보이는 ROS1과 NTRK를 모두 대상으로 한 FDA 승인 치료법이다.2019년 6월, 일본 후생노동성(MHLW)은 NTRK 융접 양성, 진행성 재발성 [15]고형종양을 가진 성인 및 소아 환자의 치료제를 승인했다.

미국 식품의약국(FDA)은 다양한 유형의 고형 종양을 가진 355명의 환자를 대상으로 한 4가지 임상시험의 증거를 바탕으로 엔트렉티닙을 승인했다.트라이얼 1 (Eudra)CT 2012-000148-88), 트라이얼 2(NCT02097810), 트라이얼 3(NCT02568267)[16] 및 트라이얼 4(NCT02650401)[17]입니다.테스트는 미국, 유럽 및 아시아/태평양 [17][10]지역에서 실시되었습니다.

FDA는 엔트렉티닙의 신속한 승인, 우선순위 검토, 획기적인 치료 및 고아 약물 [7]지정을 허가했다.Rozlytrek의 인가는 Genentech, Inc.[7]에 주어졌습니다.

작용 메커니즘

종양유전 과정은 종종 돌연변이 또는 염색체 [18][19]재배열로 인해 발생할 수 있는 단백질 키나아제 활성화 이벤트를 포함한다.체질적으로 활성화된 융합티로신인산화효소 수용체의 발현으로 이어지는 유전자 재배열은 지난 30년간 악성종양의 공통적인 특징으로 점점 더 많이 확인되어 왔으며, 이러한 재배열을 [19][20]약물 개발의 표적으로 사용하여 성공이 입증되었다.

종양에서의 그러한 유전자 융합의 발현은 종양이 비정상적인 키나제 경로에 의한 시그널링에 의존하게 되고, 따라서 작은 분자 티로신 키나제 억제제 [19]약물로 표적 저해에 절묘하게 민감하게 반응하는 '온코겐 중독'이라는 현상을 만들 수 있다.이들 티로신인산화효소융합유전자에 의해 코드된 단백질의 발현은 대부분의 경우 종양 유발 드라이버로서 독립적으로 기능하는 것으로 나타나며, 악성 표현형에 관여하는 중요한 하류 [19]경로를 활성화하여 시험관내 세포의 변형을 초래할 수 있다.인간 암에서 재배열을 겪는 것으로 보여지는 가장 중요한 인산화효소들 중 일부는 ALK, ROS1 인산화효소, 신경영양수용체 티로신 인산화효소(NTRKs)[19][20][21][22]를 포함한다.

엔트렉티니브는 ROS1, ALK 수용체 티로신 [23]키나아제뿐만 아니라 3개의 Trk 단백질(각각 NTRK1, 2, 3개의 유전자에 의해 암호화됨) 모두에 대해 낮은 나노몰 농도로 특이성을 갖는 선택적 티로신 키나아제 억제제이다.이 약은 매일 한 번씩 경구 투여되며 NTRK 1/2/3, ALK 또는 ROS1[24]퓨전이 있는 것으로 확인된 환자에게서 연구되고[when?] 있습니다.ROS1 억제제로서 엔트렉티니브는 세포증식방지연구에서 시판되는 다른 ROS1 [25]억제제인 crizotinib에 비해 ROS1에 대해 36배 높은 효력을 가지고 있음을 증명했다.

대상 TrkA TrkB TrkC ROS1 알크
IC50(nM) 1.7 0.1 0.1 0.2 1.6[26]

엔트렉티니브는 NTRK1 F589L, NTRK1 V573M, NTRK1 G667S와 [25]같은 잠재적 Trk 억제제 내성 돌연변이에 대해서도 시험관내 효과를 입증했다.

임상 개발

Entectinib은 현재 STARTRK-2라고 [16]불리는 글로벌 단계 II 바스켓 임상시험에서 테스트되고 있다[when?].두 진행 중인 1단계 실험에서 중간 결과는 2016년 AACR 미국 암 연구 회의 4월 2016년:환자 entrectinib으로 치료 중[25], 4환자들에 중소 세포 폐 암(NSCLC)을 가진 환자들, mCRC, 침샘 암 그리고 astrocyt을 포함한 종양 NTRK은 합침을 포용하곴던 것으로 밝혀졌다.oma를 클릭합니다.[citation needed]

NTRK/ROS1/ALK 융합 환자의 I상 연구에서 엔트렉티니브와 함께 관찰된 예비 결과는 이러한 유전자 재배열을 가진 종양에서 엔트렉티니브의 사용을 검사하기 위한 개방형 라벨, 다중 입력, 글로벌 단계 II 바스켓[16] 연구를 개시했다.이 연구는 환자가 다른 모든 진입 기준을 충족한다고 가정할 때 NTRK/ROS1/ALK 융합의 증거가 있는 고형 종양 환자를 등록합니다.그러한 종양 유형의 예로는 NSCLC, mCRC, 침샘암, 육종, 흑색종, 갑상선암, 교아종, 성상세포종, 담관암, 림프종 [citation needed]등이 있다.


사회와 문화

법적 상태

미국에서는 [9]2019년 8월에, 호주에서는 2020년 [1]5월에 의료용으로 승인되었다.

경제학

엔트렉티닙의 조사는 Ignyta [27]Pharmacuticals에 의해 수행되었다.2017년 12월 21일, 로체는 이그니타를 17억 [28]달러에 인수할 계획을 발표했다.

이름

entrectinib는 International Non-Property Name(INN;[29] 국제비소유권명)입니다.

레퍼런스

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  2. ^ "Rozlytrek Product information". Health Canada. Retrieved 29 May 2022.
  3. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Rozlytrek". Health Canada. Retrieved 29 May 2022.
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  17. ^ a b "Drug Trials Snapshots: Rozlytrek (non-small cell lung cancer)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 12 September 2019. Retrieved 23 November 2019.Public Domain 이 문서에는 퍼블릭 도메인에 있는 이 소스로부터의 텍스트가 포함되어 있습니다..
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외부 링크

  • "Entrectinib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • "Entrectinib". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute.
  • "Entrectinib". National Cancer Institute. 16 September 2019.