크레놀라니브

Crenolanib
크레놀라니브
Crenolanib.svg
이름
IUPAC 이름
1-(2-{5-[(3-메틸록세탄-3-일)메톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}퀴놀린-8-일)피페리딘-4-아민
기타 이름
CP-868,596; AR-868,596-26
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
케그
유니
  • InChI=1S/C26H29N5O2/c1-26(14-32-15-26)16-33-20-6-7-22-22-21(13-20)28-17-31)24-8-18-32-24-2330-19-279-19-29
    키: DYNHJHQFQTFTP-UHFFFAOYSA-N checkY
  • O(c5cc4ncn(c1nc3c(cc1)cc3N2CC(N)CC2)c4cc5)CC6(COC6)C
특성.
C26H29N5O2
몰 질량 443.551 g/120−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

크레놀라니브 베실레이트(CP-868,596-26 또는 AR-868,596-26, 4-피페리딘아민, 1-[5-[(3-메틸-3-옥세타닐)메톡시]-1H-벤츠이미다졸-1-일]-8-퀴놀리닐-아노벤제네이트) 모노벤제네이트이 화합물은 현재 급성골수성백혈병([1][2]AML), 위장간질종양(GIST),[3] 교종 [4]등 다양한 종류의 암에 대한 임상시험에서 안전성과 효능을 평가받고 있다.크레놀라니브는 경구용 바이오 가용 벤즈아미다졸로, βFR과 달리 III급 수용체 티로신 키나아제(RTK) FLT3(FMS 유사 티로신 키나아제3, PDGFR)의 야생형 및 돌연변이 아이소폼의 시그널링을 선택적으로, 효력적으로 억제한다.'DFG in' 배열을 [5]모티브로 인산화 활성 키나아제에 우선적으로 결합하는 히비터.

배경

FLT3, PDGFRα 및 PDGFRβ를 포함한 Type III 수용체 티로신 키나제는 상피, 간엽 및 혈액학적 악성 [6]종양의 병원 형성에 직접적으로 관련되어 있다.

FLT3의 돌연변이는 혈관근지종에서 [7][8]가장 자주 확인된 유전자 변화 유형 중 하나이다.AML 환자의 약 1/3이 이 유전자에 [9]돌연변이를 가지고 있다.이러한 돌연변이의 대부분은 하류 신호 경로의 구성 활성화와 비정상적인 세포 [7]성장을 초래한다.FLT3의 돌연변이는 급성 림프구성 백혈병(ALL)[10]과 골수이형성증후군(MDS)[11]에서도 보고되고 있다.

PDGFRA의 활성화 돌연변이는 위장 간질 [12]종양의 5~12%에서 검출되었다.PDGFRA의 융합은 고호기성 [13]증후군과 같은 혈액학적 악성 질환의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다.PDGFRA 유전자의[citation needed] 부위인 염색체 4q12의 증폭은 성인 교종의[citation needed] 13-29%와 소아 환자의 고급 교종(HG) 서브셋인 확산성 내인성 교종(DIPG)[citation needed]의 29-36%에서 확인되었다.III형 RTK 패밀리의 제3의 멤버인 PDGFRB의 활성화는 PDGFRB와 TEL [13]유전자의 융합으로 인한 만성 골수구성 백혈병의 발병과 관련이 있다.또한 COL1A1 유전자 궤적으로의 PDGFB 전위는 피부섬유육종 프로투버란(DFSP)[13]을 담당하는 것으로 확인되었다.암세포에서 PDGFR은 AKT 및 MEK와[citation needed] 같은 원종양성 하류 매개체를 통해 종양 발생과 이동을 촉진합니다.간질섬유아세포에서 PDGFRα 활성화는 국소조직 침입, VEGF의 생산 및 분비, 그리고 종양내 간질압[citation needed] 상승으로 이어진다.스트롬 페리시테에서 PDGFRβ 활성화는 혈관 [13]안정성을 매개한다.따라서 FLT3 또는 PDGF/PDGFR 경로는 상기 악성종양에서 발암을 일으키는 주요 동인이며 크레놀라니브 치료에[citation needed] 의해 표적이 될 수 있다.

메커니즘

FLT3: 야생형과 돌연변이

크레놀라니브는 야생형 FLT3와 그 구성 활성 돌연변이를 모두 억제한다.체외 연구에서 크레놀라니브는 내부 탠덤 복제(ITD) 돌연변이와 티로신 키나제 도메인(TKD) 돌연변이를 구성적으로 활성화하는 FLT3 효소에 대해 야생형에 비해 낮은d K를 가지고 있는 것으로 나타났다.크레놀라니브는 K가 각각 [14]0.74nM, 0.4nM, 0.18nM인d FLT3-ITD, FLT3-D835H 및 FLT3-D835Y에 밀착되어 있다.크레놀라니브는 1.3nM, 8.8NM의 나노몰 IC50 농도로 트랜스펙트된 TF-1 세포에서의 FLT3-ITD 수용체 및 트랜스펙트된 Ba/F3 세포에서의 FLT3-D835Y TKD 돌연변이를 각각 [15]억제한다.Molm14 FLT3-ITD 양성 세포주(positive cell line)[15]에서 수행된 면역블롯 실험에 따르면 크레놀라니브는 10nM 농도에서 FLT3의 다운스트림 시그널링을 억제하는 것으로 나타났다.세포주 Molm14와 MV411을 발현하는 FLT3-ITD에서 평가된 크레놀라니브 세포독성의 MTT 분석 결과,[15] 크레놀라니브는 IC50 농도 7nM과 8nM에서 각각 독성이 있는 것으로 나타났다.

PDGFRα: 야생형 돌연변이

Crenolanib는 돼지 대동맥 상피 세포주에서 IC50 0.4ng/mL로 PDGFRα를 억제하는 것으로 나타났다.PDGFRα를 발현하는 중국산 햄스터 난소(CHO) 세포에서 크레놀라니브는 10nM의 [16]IC50에서 야생형 PDGFRα의 인산화를 억제했다.또한 crenolanib은 인간 PDGFRα와 [17]PDGF AA를 모두 안정적으로 공현시키기 위해 트랜스펙트된 Ink4a/Arf---mouse 성세포에서 0.1~1uM 농도로 PDGFRα 인산화 및 하류 AKT 시그널링을 완전히 차단하였다.4번 염색체에서 PDGFRA(4q12)와 PDGFC(4q32) 유전자의 증폭과 PDGFRα 과잉 발현을 보이는 폐암세포주 H1703은 IC50~[18]80NM의 크레놀라니브에 민감했다.활성 엑손 18(D842V) PDGFRα 돌연변이를 발현하는 CHO 세포에서 크레놀라니브는 IC50 6nM, IC90 25nM에서 유효했다.또한 크레놀라니브는 이중 돌연변이 PDGFRα(V561D + D842V 및 T674I + D842V)[16]의 인산화도 억제하였다.

PDGFRβ: 야생형

크레놀라니브는 돼지 대동맥 상피 세포주에서 IC50이 0.8ng/mL인 PDGFRβ를 억제하는 것으로 나타났다.크레놀라니브는 IC50을 0.4ng/mL로 하여 합성티로신 기판(폴리글루탐산-티로신)을 인산화시키는 재조합 PDGFRβ의 능력을 억제한다.유전자 공학 BSG DIPG 마우스 모델에서 크레놀라니브의 항종양 활성 평가 결과, BrdU 분석으로 측정했을 때 IC50이 10nM, MTT 분석으로 측정했을 때 1.25uM인 PDGFRβ에 대해 매우 선택적인 것으로 나타났다.

C-Kit: 야생형과 돌연변이

Crenolanib은 야생형 c-KIT 시험관내[citation needed] 측정에서 IC50과 Kd 값이 각각 67nM, 78nM인 것으로 나타났다.유사한 분석에 따르면 크레놀라니브는 IC50 농도가 각각 [14][citation needed]5.4nM, 2.5nM으로 c-KIT 활성화 돌연변이 D816H와 D816V를 억제한다.인간 골수 전구 세포 성장 분석 결과, 크레놀라니브는 IC50 농도 20nM에서 [15]GM-CSF 및 BFUE 주도 콜로니 형성에 약간의 영향을 미치는 것으로 나타났다.

임상

제1상[19] 단일제와 제Ib상[20] 결합 연구는 암환자의 크레놀라니브의 임상 약리학을 조사했다.악시티니브의 유무에 관계없이 단독으로 또는 Docetaxel과 함께 투여된 Crenolanib의 약물동태학 및 안전성 연구가 완료되었다.그 결과 Crenolanib는 단일 약제로서 잘 내성이 있으며, 중복되지 않는 독성 프로파일로 인해 docetaxel 및 axitinib과 안전하게 결합될 수 있다.

임상시험

  • 임상시험번호 NCT01229644 - "성인교종 치료를 위한 PDGFR의 선택적이고 강력한 억제제인 Crenolanib (CP-868,596)" ClinicalTrials.gov
  • 임상시험번호 NCT01243346 - "D842 관련 돌연변이 및 PDGFRA 유전자의 결손 진행 위장 간질 종양 치료를 위한 크레놀라니브(CP-868,596)" ClinicalTrials.gov
  • "Diffse Indistrentic Glioma 또는 재발성 고급 Glioma의 PDGFR 억제제 Crenolanib" 임상시험 번호 NCT01393912 (ClinicalTrials.gov )
  • 임상시험번호 NCT01522469 - "FLT3 활성화 돌연변이 재발/환원 AML 대상 2상 연구" (ClinicalTrials.gov )
  • 임상시험번호 NCT01657682 - "FLT3 활성화 돌연변이를 가진 재발/환원성 급성 골수성 백혈병 환자의 크레놀라니브 2상 연구" (ClinicalTrials.gov )

레퍼런스

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  2. ^ "Phase II Study of Crenolanib in Subjects With Relapsed/Refractory AML With FLT3 Activating Mutations - Full Text View". ClinicalTrials.gov. Retrieved 2014-04-08.
  3. ^ "Phase II Study of Crenolanib (CP-868,596), for the Treatment of Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors With the D842-related Mutations and Deletions in the PDGFRA Gene - Full Text View". ClinicalTrials.gov. Retrieved 2014-04-08.
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외부 링크