급성림프아구성백혈병

Acute lymphoblastic leukemia
급성림프아구성백혈병
기타 이름급성 림프구 백혈병, 급성 림프구 백혈병
Acute leukemia-ALL.jpg
B세포 전구체 ALL을 가진 사람에게서 나온 골수 흡인 도말.큰 보라색 세포는 림프구이다.
전문혈액학, 종양학
증상피로감, 창백한 색, 발열, 출혈이나 멍이 쉽게 들며 뼈 통증, 림프절[1] 확대
합병증감염, 종양 용해[2][3] 증후군
통상적인 개시2~5세[4]
종류들B셀 ALL, T셀[2] ALL
원인들보통[5] 알 수 없음
위험요소ALL, 다운 증후군, 판코니 빈혈, 운동실조증 텔랭기옥타시아, 클라인펠터 증후군, 높은 출생 체중, 상당한 방사선[6][5][1] 피폭을 동반한 일란성 쌍둥이
진단 방법혈액검사 및 골수검사[3]
차동 진단감염성 단핵증, 급성 골수성 백혈병, 림프아구성 림프종, 재생불량성[3] 빈혈
치료화학요법, 줄기세포 이식, 방사선 치료, 표적[7][1] 치료
예후아동: 90 % 5년 생존율[2]
성인: 35%의 5년간 생존[8]
빈도수.1,750명[4][9] 중 1명꼴로
사망.111,000 (2015년)[10]

급성 림프아구성 백혈병(ALL)은 많은 수의 미성숙 [1]림프구가 발달하는 것이 특징인 혈구 림프라인의 암이다.증상으로는 피로감, 창백한 피부색, 발열, 출혈이나 타박상, 림프절 확대, 뼈 [1]통증 등이 있을 수 있습니다.급성 백혈병인 ALL은 빠르게 진행되며 [11]치료하지 않으면 보통 몇 주 또는 몇 달 안에 치명적입니다.

대부분의 경우 원인을 알 [2]수 없습니다.유전적 위험인자에는 다운증후군, Li-Fraumeni 증후군 또는 신경섬유종증 타입 [1]1이 포함될 수 있다.환경 위험 요인에는 상당한 방사선 피폭 또는 이전 화학요법이 [1]포함될 수 있다.전자장이나 살충제에 관한 증거는 [4][6]명확하지 않다.어떤 사람들은 일반적인 감염에 대한 비정상적인 면역 반응이 [4]방아쇠가 될 수 있다는 가설을 제기한다.근본적인 메커니즘은 빠른 세포 [2]분열을 초래하는 여러 유전자 돌연변이를 포함한다.골수의 과도한 미성숙 림프구는 새로운 적혈구, 백혈구, 혈소판의 [1]생성을 방해한다.진단은 일반적으로 혈액 검사와 골수 [3]검사를 기반으로 한다.

ALL은 일반적으로 초기에 [2]완화를 목적으로 하는 화학요법으로 치료된다.그리고 나서 일반적으로 몇 [2]년에 걸쳐 추가 화학요법이 뒤따른다.전신 화학요법은 중추신경계에 제한적으로 침투할 수 있고 중추신경계는 급성 림프구성 [12][13]백혈병의 재발에 대한 일반적인 부위이기 때문에 치료에는 대개 뇌하수체 내 화학요법도 포함된다.

뇌로 전이된 [2]경우 방사선 치료를 포함할 수도 있다.줄기세포 [2]이식은 표준 치료법에 따라 질병이 재발한다면 사용될 수 있다.키메라 항원 수용체 T세포 면역요법 등의 추가 치료법이 사용되고 [2]있다.

ALL은 2015년 전 세계적으로 약 876,000명의 사람들에게 영향을 미쳐 약 111,000명이 사망했다.[14][10]그것은 특히 2세에서 [15][4]5세 사이의 아이들에게서 가장 흔하게 발생한다.미국에서 그것은 [2]어린이들 사이에서 암과 암으로 인한 사망의 가장 흔한 원인이다.ALL은 [16]완치된 최초의 확산성 암으로 유명하다.아동 생존율은 1960년대 10% 미만에서 [2]2015년 90%로 증가했다.아기(50%)와 [17]성인(35%)의 [8]생존율은 여전히 낮다.국립암지능네트워크(NCIN)에 따르면 일반적으로 ALL을 가진 사람들의 경우 100명 중 70명(70%)이 백혈병 진단을 받은 후 5년 이상 생존한다.

징후 및 증상

초기 증상은 특히 어린이에게 비특이적일 수 있습니다.백혈병에 걸린 어린이의 50% 이상이 5가지 특징 중 하나 이상을 가지고 있었다: 느낄 수 있는 간(64%), 느낄 수 있는 비장(61%), 창백한 얼굴(54%), 발열(53%), 멍(52%)[18]이다.또한 재발성 감염, 피로감, 팔이나 다리 통증, 림프절 확대 등이 두드러질 수 있습니다.발열, 식은땀, 체중 감소와 같은 B 증상도 [19]종종 나타난다.

뇌수막 침윤으로 인한 두개신경계(CNS) 증상과 같은 중추신경계(CNS) 증상은 성인의 10%, 어린이의 5% 미만, 특히 [20]성숙한 B세포 ALL(버킷 백혈병)에서 확인된다.

ALL의 징후와 증상은 다음과 [21]같이 다양합니다.

  • 일반화된 약점과 피로감
  • 빈혈
  • 어지러움
  • 두통, 구토, 무기력, 목 경직 [22]또는 두개골 신경 마비[23](CNS 관여)
  • 빈번하거나 원인 불명의 발열 및 감염
  • 체중 감소 및/또는 식욕 부진
  • 과다하고 원인 불명의 멍
  • 골수통, 관절통(골수강에서 뼈 표면 또는 관절로 "아연" 세포가 퍼지면서 발생)
  • 숨가쁘다
  • 림프절, 간 및/또는 비장 확대
  • 하지 및/또는 복부 부종(침입)
  • 혈소판 수치가 낮아 피부가 붉게 물든 점이나 주름이 작은 페테치아
  • 고환 확대
  • 종격질량

원인

ALL에서는 림프세포의 발육이 림프아세포(화살표)에서 정지되어 과잉생산되기도 한다.

ALL의 암세포는 림프구이다.정상적인 림프구는 성숙하고 감염과 싸우는 B세포 또는 림프구라고도 불리는 T세포로 발달합니다.몸 안의 신호는 림프구의 수를 조절하기 때문에 너무 적지도 않고 너무 많지도 않다.ALL에서는 일부 림프구의 정상적인 발달과 림프세포의 수에 대한 제어가 [4][24]모두 결함이 된다.

ALL은 단일 림프구가 혈액세포의 발달과 증식에 영향을 미치는 유전자에 많은 돌연변이를 얻을 때 나타난다.소아기 ALL에서, 이 과정은 이러한 유전자 중 일부가 유전되면서 태아에서 시작된다.이 유전자들은, 차례로, 림프세포가 발달하는 동안 더 많은 돌연변이가 발생할 위험을 증가시킨다.다운증후군과 같은 특정 유전자 증후군도 같은 영향을 미친다.환경적 위험인자 또한 질병을 일으키기에 충분한 유전자 변이를 만드는 데 도움을 주기 위해 필요하다.환경의 역할에 대한 증거는 유전적으로 일란성 쌍둥이의 10-15%만이 ALL을 갖는 쌍둥이 사이에서 나타난다.그들은 같은 유전자를 가지고 있기 때문에, 다른 환경 노출은 왜 한 쌍둥이는 ALL을 얻고 다른 쌍둥이는 [4]그렇지 않은지를 설명해준다.

유아 ALL은 1세 미만의 아기에게 발생하는 희귀한 변종입니다.KMT2A(구 MLL) 유전자 재배열이 가장 일반적이며 출생 [4]전 배아나 태아에서 발생합니다.이러한 재배열은 유전자 전사를 촉진하고 후생유전학적 [25][26]변화를 통해 혈구 발달 유전자의 발현을 증가시킨다.어린 시절의 ALL과 대조적으로 환경적인 요인은 중요한 역할을 하지 않는다고 생각됩니다.KMT2A 재배열과는 별도로 일반적으로 하나의 추가 돌연변이만 [4]발견됩니다.더 많은 돌연변이를 만들기 위해 환경 노출이 필요하지 않습니다.

위험요소

유전학

일반적인 유전 위험인자에는 ARID5B, CDKN2A/2B, CEBPE, IKZF1, GATA3, PIP4K2A 및 더 드물게 TP53의 돌연변이가 포함된다.이 유전자들은 세포의 발달, 증식, [6][4][2]분화에 중요한 역할을 한다.개별적으로 이러한 돌연변이의 대부분은 ALL에 대한 위험이 낮습니다.사람이 이러한 돌연변이들 중 몇 가지를 [4]함께 물려받을 때 상당한 질병 위험이 발생한다.

유전적 위험인자의 불균등한 분포는 인종 간의 질병률 차이를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.예를 들어, ARID5B 돌연변이는 아프리카 인종 [4]집단에서 덜 흔하다.

몇몇 유전자 증후군 또한 ALL의 위험을 증가시킨다.여기에는 다음이 포함됩니다.다운증후군, 판코니 빈혈, 블룸증후군, X연계 아감마글로불린혈증, 중증 복합면역결핍증, 슈바흐만-다이아몬드증후군, 코스트만증후군, 신경섬유종증 타입1, 운동실조증, 발작성 야행성 헤모글로빈뇨증, 리프루메니증후군.[16]알려진 유전자 [8]증후군과 관련된 경우는 5% 미만이다.

ETV6 및 PAX5의 희귀 돌연변이는 상염색체 우성 [2]유전 패턴을 가진 ALL의 가족 형태와 관련이 있다.

환경의

ALL의 출현에 기여하는 환경적 노출은 논쟁의 대상이며 현재 [6][4]진행 중인 논쟁의 대상이다.

핵 낙진에 의한 높은 수준의 방사선 피폭은 [27]백혈병 발병의 위험인자로 알려져 있다.임신 중 X선 영상과 같이 방사선이 적으면 질병 위험이 증가하는지 여부는 [6]아직 확실하지 않다.임신 중 X선 영상과 ALL 사이의 연관성을 확인한 연구에서는 위험이 [4]약간 증가했을 뿐입니다.송전선로부터의 강한 전자파 방사선에 대한 피폭은 ALL의 위험도 약간 증가하는 것과 관련이 있다.전자파 방사선과 암을 연결하는 원인 메커니즘이 알려져 [6][4]있지 않기 때문에 이 결과는 의문이다.

높은 출생 체중(4000g 또는 8.8lbs 이상)도 약간의 위험 증가와 관련이 있다.높은 출생 체중을 ALL과 연결하는 메커니즘도 알려져 [6]있지 않다.

증거는 2차 백혈병이 에피포도필로톡신이나 시클로포스파미드와 [6][28]같은 특정 화학요법으로 치료된 개인에서 발병할 수 있다는 것을 암시한다.

감염

인플루엔자와 같은 일반적인 감염이 간접적으로 [6][4]ALL의 출현을 촉진할 수 있다는 증거가 있다.지연감염 가설은 ALL이 유전적 위험인자를 가진 사람의 감염에 대한 비정상적인 면역반응에서 비롯된다고 말한다.제한적인 질병 노출로 인해 면역체계의 발달이 지연되면 질병 중 림프구의 과잉 생산과 돌연변이율의 증가를 초래할 수 있다.여러 연구에서 어릴 때 질병에 더 많이 노출된 어린이들 사이에서 ALL의 낮은 비율을 확인했다.탁아소에 다니는 아주 어린 아이들은 ALL의 비율이 낮다.질병 노출과 ALL에 대한 많은 다른 연구들의 증거는 결론적이지 [6]않다.몇몇 연구자들은 위생 [29]가설을 연관시켰다.

메커니즘

몇 가지 특징적인 유전적 변화는 백혈병 림프세포의 형성을 이끈다.이러한 변화는 염색체 전위, 염색체 내 재배치, 백혈병 세포의 염색체 수 변화, 그리고 개별 유전자의 추가 [2]돌연변이를 포함한다.염색체 전위는 한 염색체에서 다른 염색체로 DNA의 넓은 영역을 이동하는 것을 포함한다.이러한 움직임은 세포 분열을 촉진하는 한 염색체의 유전자를 다른 염색체의 보다 활발하게 전사되는 영역으로 배치하는 결과를 가져올 수 있다.그 결과 세포는 더 자주 분열한다.그 예로는 세포분열을 증가시키는 전사인자 C-MYC가 면역글로불린 중쇄 또는 경쇄유전자 증강제 옆에 위치하여 C-MYC 발현 증가 및 [2]세포분열을 증가시키는 것을 포함한다.염색체 구조의 다른 큰 변화는 두 개의 유전자를 서로 바로 옆에 배치하는 결과를 초래할 수 있다.그 결과 두 개의 보통 분리된 단백질이 결합되어 새로운 융합 단백질이 만들어집니다.이 단백질은 암 발생을 촉진하는 새로운 기능을 가지고 있다.그 예로는 혈구 발달을 촉진하는 두 가지 인자를 결합한 ETV6-RUNX1 융합 유전자와 필라델피아 염색체의 BCR-ABL1 융합 유전자가 있다.BCR-ABL1은 빈번한 세포 분열을 일으키는 항상 활성화된 티로신 키나제를 암호화한다.이러한 돌연변이는 성장 [4][2]인자가 없는 경우에도 더 자주 분열하는 세포를 생성합니다.

B세포 ALL의 다른 유전적 변화에는 백혈병 세포 내의 염색체 수에 대한 변화가 포함된다.고이배체라고 불리는 적어도 5개의 추가 염색체를 얻는 것은 더 흔하게 발생한다.염색체가 손실되는 경우가 적으며, 이는 예후가 좋지 않은 것과 관련이 있는 증배증이라고 불린다.B세포 ALL의 추가적인 공통 유전자 변화는 PAX5와 IKZF1에 [2]대한 비상속 돌연변이를 포함한다.T셀 ALL에서는 LYL1, TAL1, TLX1 및 TLX3의 전위가 발생할 [4]수 있습니다.

모든 결과는 이러한 유전적 변화가 단일 림프구에 충분히 존재할 때 나타난다.예를 들어 소아기 ALL에서는 6~8개의 다른 ALL 관련 유전자 [4]변화와 함께 하나의 융합 유전자 전이가 종종 발견된다.초기 백혈병 림프구는 스스로를 과도한 수의 새로운 림프구로 복제하는데, 그 중 어느 것도 기능하는 림프구로 발전할 수 없다.이러한 림프아세포는 골수에 쌓이고 림프절, 종격, 비장, 고환, 뇌와 같은 신체의 다른 부위로 퍼져나가 질병의 [2]흔한 증상으로 이어질 수 있습니다.

진단.

ALL 진단은 철저한 병력, 신체검사, 혈액수치 및 혈액검사에서 시작됩니다.ALL의 많은 증상들이 흔한 질병에서 발견될 수 있지만, 지속적이거나 설명할 수 없는 증상들은 암의 의심을 불러일으킨다.병력 및 검사의 많은 기능이 ALL에 고유하지 않기 때문에 추가 테스트가 필요한 경우가 많습니다.순환 혈액에 있는 많은 백혈구와 림프구는 골수에서 림프세포의 빠른 생성을 나타내기 때문에 ALL에 대해 의심스러울 수 있다.이 수치가 높을수록 일반적으로 [30]예후가 나빠진다는 것을 나타냅니다.초기 증상에서의 백혈구 수는 크게 다를 수 있지만, 대부분의 [5]경우 말초 혈액 도말에서 순환 림프구 세포가 관찰된다.

골수 생검을 통해 ALL의 결정적인 증거를 얻을 수 있으며, 일반적으로 전체 세포의 20% 이상이 백혈병 [31]림프구이다.요추 천자(척추 탭이라고도 함)는 척추와 뇌가 침범되었는지 여부를 판단할 수 있습니다.뇌와 척추의 관여는 요추 천자에 있는 백혈병 세포의 확인 또는 위에서 설명한 CNS 백혈병의 임상적 징후를 통해 진단될 수 있다.이상 징후를 보일 수 있는 실험실 검사에는 혈액수, 신장기능, 전해질, 간 효소 [21]검사 등이 있습니다.

병리학적 검사, 세포유전학(특히 필라델피아 염색체의 존재), 면역유전학은 백혈병 세포가 골수아세포(호중구, 호산구, 호염소세포)인지 림프아세포(B림프구 또는 T림프구)인지를 결정한다.골수 샘플에 대한 세포유전학적 검사는 질병을 분류하고 질병이 얼마나 공격적일지 예측하는 데 도움을 줄 수 있다.다른 돌연변이가 더 짧거나 더 긴 생존과 연관되어 왔다.면역 조직 화학 테스트에서 백혈병 세포 표면에 TdT 또는 CALLA 항원이 나타날 수 있습니다.TdT는 프리T와 프리B 세포의 발달 초기에 발현되는 단백질이며 CALLA는 모든 사례의 80%에서 발견되는 항원이고 CML의 "블라스트 위기"에서도 발견된다.

의료 영상(예: 초음파 또는 CT 스캔)은 일반적으로 폐, 간, 비장,[32] 림프절, 뇌, 신장 및 생식 기관과 같은 다른 장기의 침투를 발견할 수 있습니다.

  • acute lymphoblastic leukemia (ALL), peripheral blood of a child, Pappenheim stain, magnification x100

    급성 림프아구성백혈병(ALL), 어린이 말초혈액, 파펜하임염색, 배율x100

  • bone marrow smear (large magnification) from a person with acute lymphoblastic leukemia

    급성 림프아구성 백혈병 환자로부터의 골수 도말(대배율)

  • bone marrow smear from a person with acute lymphoblastic leukemia

    급성 림프아구성 백혈병 환자로부터의 골수 도말

면역표현

세포형태학 및 세포유전학 외에 세포표면에서 발현되는 단백질을 식별하기 위해 사용되는 실험실 기술인 면역피노타이핑은 ALL 진단의 핵심 요소이다.면역피노타이핑의 바람직한 방법은 흐름 세포측정법이다.ALL의 악성 림프아세포에서 세포표면에서의 말단 디옥시뉴클레오티딜전달효소(TdT)의 발현은 신체감염에 정상적으로 반응하는 반응성 림프구, 백혈구로부터 악성 림프구를 구별하는 데 도움을 줄 수 있다.한편 골수계통의 지표인 골수산화효소(MPO)는 일반적으로 발현되지 않는다.전구체 B세포와 전구체 T세포가 같아 보이기 때문에 면역유형은 ALL의 아형과 악성 백혈구의 성숙도를 구별하는 데 도움을 줄 수 있다.면역 표현형과 [5]성숙 단계에 따라 결정되는 ALL의 하위 유형.

B셀 계보 T셀 계보
프리 B ALL (프로 B-ALL) 전구체 T-ALL
공통의 모든 것 성숙 T셀 ALL
B 이전 모든 것
성숙한 B세포 ALL(버킷 백혈병– FAB L3)

세포 표면 마커에 대한 광범위한 모노클로널 항체 패널, 특히 CD 또는 분화 마커 클러스터는 혈통별로 세포를 분류하기 위해 사용된다.B세포와 T세포 ALL과 [33]관련된 면역학적 마커는 다음과 같습니다.

면역학적 마커 B셀 계보 T셀 계보
B셀 계보
CD19, CD22, CD79a + −
CD10 - 또는 + (공통 ALL)
세포질 Ig - 또는 + (모두 B 이전)
표면 Ig - 또는 + (성숙한 B셀 ALL)
TdT + +
T셀 계보
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 − +
TdT + +

세포유전학

세포유전학적 분석에서는 다양한 연령대의 ALL의 경우 유전적 이상 발생 빈도와 비율이 다르게 나타났다.이 정보는 분류에 특히 유용하며 이러한 그룹의 다양한 예후를 부분적으로 설명할 수 있다.유전자 분석에 관해서는, 증례는 배수성, 세포내의 다수의 염색체 세트, 및 전위등의 특정의 유전적 이상에 근거해 계층화할 수 있다.고배체 세포는 50개 이상의 염색체를 가진 세포로 정의되는 반면, 저배체 세포는 44개 이하의 염색체를 가진 세포로 정의된다.과이배체 증례는 예후가 좋은 반면 저이배체 증례는 그렇지 않다.[33]예를 들어 소아기 B-ALL에서 가장 일반적인 특이적 이상은 T(12;21) ETV6-RUNX1 전위이며, 이 전위에서는 혈구의 전사 제어에 관여하는 단백질을 코드하는 RUNX1 유전자가 ETV6-RUNX1 융합 [34]단백질에 의해 전위되어 억제된다.

아래 표는 ALL의 일부 세포유전학적 전이 빈도와 분자유전학적 이상을 나타낸 표입니다.

세포유전학적 전위 분자유전학적 이상 %
암호 t(12;21) TEL-AML1 융합[35] 25.4%[36]
t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX(PBX1) 융합[37] 4.8%[36]
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 융합(P185)[38] 1.6%[36]
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 융합[39] 1.6%[36]
t(8;14)(q24;q32) IGH-MYC 융합[40]
t(11;14)(p13;q11) TCR-RBTN2 융합[41]

분류

프랑스계 미국인 영국인

역사적으로 2008년 이전에 ALL은 형태학적 평가에 크게 의존하는 프랑스-미국-영국(FAB) 시스템을 사용하여 형태학적으로 분류되었다.FAB 시스템은 크기, 세포질, 핵소체, 염기성애(세포질 색) 및 진공(거품 유사 특성)[42][43]에 대한 정보를 고려합니다.

FAB 서브타입 셀 타입 특성. 평.
모두 - L1 T셀 또는 프리B셀 작고 균일한(균일한) 셀
모두 - L2 T셀 또는 프리B셀 크고 이종(다양한) 셀
모두 - L3 B세포 액포를 가진 크고 다양한 세포 성숙한 B세포 ALL은 Burkitt 백혈병이라고도 불린다.일반적으로 표준 치료로 인한 예후 불량

일부 임상의들은 종양세포의 외관을 설명하기 위해 여전히 FAB 체계를 사용하지만, 치료 선택과 예후 [44]: 491 가치에 미치는 영향이 제한적이기 때문에 이 분류의 대부분은 포기되었다.

세계보건기구

2008년 세계보건기구(WHO)의 급성 림프아구성 백혈병 분류는 임상적으로 더 관련이 있고 의미 있는 예후 및 치료 결정을 내릴 수 있는 분류 시스템을 만들기 위해 개발되었다.이 시스템은 세포유전학 [45]: 1531–1535 [33]및 분자진단 테스트를 통해 발견된 유전적, 면역표현형, 분자적, 형태학적 특징의 차이를 인식했다.이 서브타이핑은 ALL의 각 특정 사례에 대한 예후와 가장 적절한 치료법을 결정하는 데 도움이 됩니다.

ALL과 관련된 WHO 서브타입은 다음과 같습니다.[46]

  • B림프아구성백혈병/림프종
    • 달리 지정되지 않음(NOS)
    • 유전적 이상이 재발하여
    • t(9;22)(q34.1;q11.2) 포함;BCR-ABL1
    • t(v;11q23.3) 포함;KMT2A 재배열
    • t(12;21) (p13.2;q22.1), ETV6-RUNX1과 함께
    • t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH 사용
    • t(1;19)(q23;p13.3) 포함;TCF3-PBX1
    • 과배수성으로
    • 저배수증으로
  • T림프아구성백혈병/림프종
  • 이
    • 급성 미분화 백혈병
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)와 혼합 표현형 급성 백혈병(MPAL); BCR-ABL1
    • MPAL with t(v;11q23.3), KMT2A 재배열
    • MPAL, B/골수, NOS
    • MPAL, T/골수, NOS

치료

항암치료를 위해 정맥주사를 사용하는 두 소녀

치료의 목적은 체내에서 검출 가능한 암세포가 없는 것으로 정의되는 지속적인 완화를 유도하는 것이다(일반적으로 골수에서 5% 미만의 블라스트 세포).

지난 수십 년 동안 치료 요법의 효과를 높이기 위한 진일보들이 있었고, 그 결과 생존율이 증가했습니다.급성 백혈병에 대한 가능한 치료법에는 화학요법, 스테로이드제, 방사선 치료, 집중적인 복합 치료(골수 또는 줄기세포 이식 포함), 표적 치료 및/또는 성장 [7][47]인자가 포함된다.

화학 요법

화학요법은 선택되는 초기 치료법이며, ALL을 가진 대부분의 사람들은 여러 가지 약물을 조합하여 복용한다.악성세포가 몸 전체에 분포되어 있기 때문에 수술 방법이 없습니다.일반적으로 ALL에 대한 세포독성 화학요법은 각 개인에 맞는 여러 항백혈증 약물을 조합한다.ALL에 대한 화학요법은 완화유도, 강화, 유지요법의 세 단계로 구성됩니다.

단계 설명[48][49] 에이전트[48][49]
완화 유도 목적:
  • 대부분의 종양세포를 빠르게 죽인다.
  • 골수의 백혈병 발병을 5% 미만으로 줄이고 혈액에서 종양세포를 제거한다.
  • 질병의 다른 징후와 증상의 부재를 유도한다.

치료 개시 후 종양용해증후군을 면밀히 관찰해야 합니다

치료 후 처음 2주 이내에 혈액이나 골수 폭발의 청결을 나타내지 못하면 재발 위험이 높아지므로 치료에 대한 초기 반응을 모니터링하는 것이 중요합니다.

  • 완화를 유도하지 않으면 치료를 강화해야 할 수 있습니다

CNS 예방을 시작하고 Ommaya 저장고 또는 여러 요추 천공을 통해 뇌하수체 내 화학요법을 시행합니다.

 조합:

중추신경계 예방은 다음을 [50]통해 달성될 수 있습니다.

필라델피아 염색체 양성 ALL에서 초기 유도 치료의 강도는 기존에 주어진 것보다 [51][52]적을 수 있다.

통합/강화 종양 부담을 더욱 줄이기 위해 다량의 화학요법을 사용하세요 일반적인 프로토콜은 다양한 다중 약물 조합에서 블록(사람의 위험 범주에 따라 1-3 블록에서 변동)으로 다음을 사용한다.

중추신경계 재발은 히드로코르티손, 메토트렉세이트 및 시타라빈의 경구내 투여로 치료된다.

유지 보수 요법 완화유도 및 강화요법으로 죽지 않은 잔여세포를 모두 죽인다.
  • 때로는 완화 유도 직후에 시작되어 통합/강화 요법의 버스트에 의해 중단될 수 있습니다.
  • 이러한 잔류 세포는 적지만 근절되지 않으면 재발한다
  • 유지 보수 기간은 남자 3년, 여자 2년, 어른 2년
 일반적인 프로토콜은 다음과 같습니다.
  • 매일 경구용 메르캅토푸린
  • 주간 경구용 메토트렉서트
  • 정맥 내 빈크리스틴과 경구 코르티코스테로이드의 월 5일 코스

진단 시 ALL이 있는 성인의 10-40%에 CNS가 관여하기 때문에 대부분의 공급자는 유도 단계에서 중추신경계(CNS) 예방 및 치료를 시작하고 통합/강화 기간 동안 계속한다.

성인 화학요법 요법은 소아기 ALL의 요법을 모방하지만, 화학요법만으로 질병 재발 위험이 더 높다.ALL의 두 가지 하위 유형(B-cell ALL과 T-cell ALL)은 ALL을 가진 성인의 적절한 치료법을 선택할 때 특별한 고려사항이 필요하다는 것을 알아야 한다. B-cell ALL은 종종 세포유전학적 이상(특히, t(8;14), t(2;8), t(8;22)와 관련이 있으며, 간결한 치료가 필요하다.강도 요법T세포 ALL은 시클로포스파미드 함유제에 가장 [49]많이 반응한다.

화학요법 요법은 집중적이고 오래갈 수 있기 때문에, 많은 사람들은 감염 위험과 장치의 장기적 생존성을 낮추기 위해 대정맥(중앙 정맥 카테터 또는 힉먼 라인)에 삽입된 정맥 카테터 또는 보통 쇄골 근처에 위치한 Portacath를 가지고 있다.고환이 [citation needed]암의 저장고 역할을 할 수 있기 때문에 일반적으로 남성은 여성보다 더 오랜 치료 과정을 견딘다.

방사선 치료

방사선 치료(또는 방사선 치료)는 골수 이식(전신 방사선 조사)을 위한 준비의 일부로, 아픈 골수 부위에 사용됩니다.과거에 의사들은 뇌에서 백혈병의 발생 및/또는 재발을 방지하기 위해 중추신경계 예방을 위해 전뇌방사선의 형태로 방사선을 이용했다.최근 연구에 따르면 CNS 화학요법은 바람직한 결과를 제공하지만 발생적 부작용은 적은 것으로 나타났다.그 결과, 전뇌 방사선의 사용은 더욱 제한되었다.대부분의 성인 백혈병 전문의들은 CNS 예방을 위한 방사선 치료의 사용을 포기하고 대신 뇌하수체 내 [53][8]화학요법을 사용한다.

생물학적 치료

백혈병 림프아세포에 대한 조합적 영향에 기초한 생물학적 표적의 선택은 ALL [54]치료 효과 개선을 위한 임상시험으로 이어질 수 있다.이마티닙과 같은 티로신-키나아제 억제제(TKIs)는 종종 Bcr-Abl1+(Ph+) ALL을 가진 사람들의 치료 계획에 통합된다. 그러나 ALL의 아형은 화학요법과 TKIs의 조합에 대한 내성이 자주 있으며 재발 [53]시 동종 줄기세포 이식이 권장된다.

면역 요법

키메라 항원 수용체(CARs)는 ALL에 대한 유망한 면역 치료법으로 개발되었다.이 기술은 ALL을 처리하는 방법으로 셀 표면 마커 CD19를 인식하도록 설계된 단일 체인 가변 단편(scFv)을 사용합니다.

CD19는 모든 B세포에서 발견되는 분자로 잠재적인 악성 B세포 집단을 구별하는 수단으로 사용될 수 있다.이 치료법에서 쥐는 CD19 항원으로 면역되어 항CD19 항체를 생성한다.CD19 특이항체를 [55]코드하는 cDNA의 소스로서 생쥐의 비장세포에서 골수종세포주에 융합하여 개발된 하이브리드도마를 개발할 수 있다.cDNA는 배열되고, 이러한 항체의 가변적인 무거운 경쇄와 가변 경쇄를 코드하는 배열은 작은 펩타이드 링커를 사용하여 함께 복제된다.이 결과 scFv가 부호화됩니다.이것은 CAR의 엔도메인이 되는 것을 부호화하는 트랜스제인으로 복제할 수 있습니다.서브유닛의 다양한 배열은 엔도메인으로 기능하지만 일반적으로 scFv에 부착하는 힌지 영역, 트랜스막 영역, CD28과 같은 비용자극 분자의 세포내 영역 및 ITAM 반복을 포함한 CD3-제타의 세포내 도메인으로 구성된다.자주 포함되는 다른 시퀀스로는 4-1bb 및 OX40이 [56]있습니다.scFv 및 엔도메인 서열을 포함하는 최종 트랜스유전자 서열을 사람으로부터 얻고 체외로 확장되는 면역 이펙터 세포에 삽입한다.실험에서 이것들은 세포독성이 [57]있는 T세포의 한 종류였다.

이펙터 세포에 DNA를 삽입하는 방법은 여러 가지가 있습니다.가장 일반적으로, 이것은 트랜스젠을 코드하는 렌티바이러스를 사용하여 이루어집니다.의사형 자기불활성 렌티바이러스는 원하는 트랜스유전자를 [58]표적세포에 안정적으로 삽입하기 위한 효과적인 방법이다.다른 방법으로는 일렉트로포메이션과 트랜스펙션이 있지만, 트랜스유전자의 발현은 시간이 지남에 따라 감소하기 때문에 이들의 효과는 제한된다.

유전자 변형된 이펙터 세포는 다시 사람에게 이식된다.전형적으로 이 과정은 시클로포스파미드와 같은 조절 요법과 함께 수행되며, 이는 주입된 T세포의 효과를 증강시키는 것으로 나타났다.이 효과는 세포가 [56]채워지는 면역학적 공간을 만드는 데 기인한다.이 과정은 전체적으로 주요 조직적합성 복합체로부터 독립적이고 세포독성 반응을 시작할 수 있는 방식으로 종양 세포 항원을 인식할 수 있는 이펙터 세포(일반적으로 T 세포)를 만든다.

2017년에 티사겐클레우셀은 다른 치료에 적절하게 반응하지 [59]않았거나 재발한 급성 B세포 림프아구성 백혈병 환자를 위한 CAR-T 치료제로 FDA에 의해 승인되었다.22일간의 과정으로, "약물"은 개인별로 맞춤 제작됩니다.사람마다 정제된 T세포는 백혈병 [60]세포를 인식하는 DNA에 키메라 항원 수용체를 코드하는 유전자를 삽입하는 바이러스에 의해 변형된다.

재발된 모든 것

일반적으로, 초기 치료 후 ALL이 재발하는 것을 경험한 사람들은 유도 치료 후 완치된 상태에 있는 사람들보다 예후가 좋지 않다.재발성 백혈병이 초기에 시행된 표준 화학요법 요법에 호의적으로 반응할 가능성은 낮으며, 대신, 이러한 사람들은 재유도 화학요법에 이어 동종 골수 이식을 받아야 한다.이 재발한 사람들은 또한 독성의 [61]영향을 증가시키지 않고 완화율과 전반적인 생존율을 증가시키는 것으로 나타나기 때문에 블리나툼마브를 맞을 수도 있다.

또한 저선량 완화 방사선은 중추신경계 내부 또는 외부의 종양의 부담을 줄이고 일부 증상을 완화하는데 도움을 줄 수 있다.

최근에는 티로신인산화효소억제제인 다사티닙의 사용증거와 승인도 있었다.Ph1 양성 및 이마티닙 내성 ALL의 경우 효과가 나타나지만 장기 생존과 [49]재발에 대한 연구가 더 필요하다.

부작용

화학요법이나 줄기세포 이식은 [62][63]출혈을 막기 위해 혈소판 수혈이 필요할 수 있다.게다가 줄기세포 이식 환자는 이식 대 숙주 질환(GvHD)에 걸릴 수 있다.GvHD를 예방하기 위해 간엽성 간질 세포를 사용할 수 있는지 여부를 평가하였다.줄기세포 이식 후 이식 대 숙주 질환을 치료하기 위한 간엽성 간질세포의 모든 원인 사망률과 만성 급성 이식 대 숙주 질환의 완전한 소실 효과에 대한 증거는 매우 불확실하다.간엽성 간질세포는 예방적 [64]이유로 사용될 경우 모든 원인 사망률, 악성 질환의 재발 및 급성 및 만성 이식편 대 숙주 질환의 발생률에 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있다.

지원요법

ALL과 같은 혈액학 악성종양이 있는 성인 환자에 대한 표준 치료에 신체 운동을 추가하면 사망률, 삶의 질 및 신체 기능에 거의 차이가 없을 수 있다.이러한 운동들은 우울증을 약간 감소시킬 수 있다.게다가, 유산소 운동은 아마도 피로를 줄일 것이다.그 증거는 불안과 심각한 [65]부작용에 대한 영향에 대해 매우 불확실하다.

유전자 치료

렉수카브타겐 오토류셀(Tecartus)은 2021년 [66]10월 재발 또는 난치성 B세포 전구 급성 림프아구성 백혈병 성인의 치료를 위해 승인되었다.[67]

렉수카브타겐 오토류셀의 각 복용량은 림프종 [68]퇴치를 돕기 위해 수용자 자신의 면역 체계를 사용하여 만들어진 맞춤형 치료법이다.백혈구의 일종인 수용자의 T세포는 림프종 [68]세포의 표적화와 사멸을 용이하게 하는 새로운 유전자를 포함하도록 수집되고 유전적으로 변형된다.이 수정된 T세포는 [68]수신자에게 다시 주입됩니다.

예후

화학요법 요법과 조혈모세포 이식이 개발되기 전, 아이들은 주로 감염이나 출혈로 인해 3개월의 중간 길이를 살아남았다.화학요법의 등장 이후 소아 백혈병의 예후는 크게 개선되었고 ALL을 가진 아이들은 치료를 시작한 지 4주 후에 성공적으로 완치될 확률이 95%로 추정됩니다.선진국에서 소아과에서 ALL이 있는 사람은 5년 생존율이 80% 이상이다.유도화학요법을 받는 성인의 60~80%가 4주 후에 완치되는 것으로 추정되며, 70세 이상은 완치율이 5%[48][69]에 이른다.

소아과 진료자와 ALL이 있는 성인의 5년 및 10년 전체 생존율 그래프

그러나 개인마다 다양한 요인에 따라 ALL에 대한 예측이 다르다.

  • 성별: 여성이 남성보다 더 잘 지내는 경향이 있다.
  • 민족성:백인은 흑인, 아시아인, 히스패닉계보다 급성 백혈병에 걸릴 확률이 높다.그러나 그들은 또한 비카스카인들보다 더 나은 예후를 보이는 경향이 있다.
  • 진단시 연령: 1~10세 아동은 ALL이 발병하고 치유될 가능성이 가장 높다.노인의 경우는 치료를 더 어렵게 하고 더 나쁜 예후를 나타내는 염색체 이상(예: 필라델피아 염색체)에 의해 발생할 가능성이 더 높다.노인들은 또한 모든 치료를 용인하는 것을 훨씬 더 어렵게 만드는 병적 조건을 함께 가질 가능성이 높다.
  • 30,000(B-ALL) 이상 또는 100,000(T-ALL) 이상 진단 시 백혈구 수는 더 나쁜 결과와 관련이 있습니다.
  • 중추신경계(뇌 또는 척수)로 전이되는 암은 더 나쁜 결과를 낳는다.
  • 형태학적, 면역학적, 유전적 하위 유형
  • 초기 치료에 대한 환자의 반응과 완치까지 걸리는 시간(4주 이상)이 길다.
  • 모든 것의 조기 재발
  • 최소 잔존 질환
  • 다운증후군 등 유전적 장애 및 기타 염색체 이상(부실조 및 전위)[70]
어린이용[71][72][73]
요인 바람직하지 않다 호의적
나이 2년 또는 10년 미만 3~5년
섹스. 남자 여자
경주 블랙입니다. 백인
유기종양 현재의. 불참
종격질량 현재의. 불참
CVS의 관여 현재의. 불참
백혈구수 B-ALL > 30,000mm3 T-ALL > 100,000mm3 낮다
헤모글로빈 농도 10g/dl 이상 10g/dl 미만
셀 타입 비림프성 림프구
세포계통 프리 B 셀 +

T-ALL(자녀)

 초기 B 셀
핵형 이행 장소 고배수성
치료에 대한 반응 느리다

1주일 이상 혈흔 제거

 고속

1주일 이내 혈흔 제거

완화 시간 4주 이상 4주 미만
최소 잔존 질환 3~6개월에 양성 1개월(자녀) 또는 3개월(성인) 음성

암세포 염색체의 특징적인 큰 변화에 대한 연구인 세포유전학은 [74]결과의 중요한 예측 변수이다.일부 세포유전학적 아형은 다른 세포들보다 예후가 좋지 않다.여기에는 다음이 포함됩니다.[21]

  • t(9,22) 양성 ALL(성인 ALL 사례의 30%) 및 기타 Bcr-abl 배열 백혈병 환자는 예후가 좋지 않을 가능성이 높지만 화학요법과 Bcr-abl 티로신 키나아제 [49]억제제로 구성된 치료로 인해 생존율이 상승할 수 있다.
  • 4번 염색체와 11번 염색체 사이의 전위는 약 4%의 사례에서 발생하며 12개월 미만의 영아에서 가장 흔하다.
세포유전학적 변화 리스크 카테고리
필라델피아 염색체 예후 불량
t(4;11)(q21;q23) 예후 불량
t(8;14)(q24.1;q32) 예후 불량
복합핵형(4개 이상) 예후 불량
저배수성 또는 근삼배수성 예후 불량
7번 염색체 삭제 예후 불량
트리소미8 예후 불량
고이배수성(트리소미 4, 10, 17) 예후가 좋다
델(9p) 예후가 좋다
  • 과이배수(>50 염색체)와 t(12;21)는 좋은 예후인자이며 소아 모든 사례의 50%를 구성한다.
골수 세포유전학 기반
예후 세포유전학적 소견
호의적 과배수 > 50 ; t ( 12 ; 21 )
중간의 과이배수 47~50, 정상(이배수), 델(6q), 8q24의 재배열
바람직하지 않다 저배수성-반배체 근방, 사배체 근방, 델(17p), t(9;22), t(11q23)

분류되지 않은 ALL은 좋은 위험 범주와 나쁜 위험 범주 사이의 중간 예후 [75]위험을 갖는 것으로 간주된다.

역학

ALL은 약 876,000명의 사람들에게 영향을 미쳤고 2015년에는 [14][10]전 세계적으로 111,000명이 사망했다.3세에서 7세 사이에 발병률이 가장 높은 어린이와 성인 모두에게 발병한다.환자의 약 75%는 6세 이전에 [48]발생하며 40세 이후에 2차적으로 증가한다.1500명 [9]중 1명꼴로 발병할 것으로 추정된다.

영향을 받는 사람들의 폭넓은 연령 프로파일을 고려하면,[5] ALL은 매년 인구 10만명당 약 1.7명꼴로 발생한다.ALL은 성인의 약 20%, 소아 백혈병의 80%를 차지하며, 가장 [5]흔한 소아암이다.비록 80-90%의 어린이들이 치료를 [45]: 1527 통해 장기적인 완전한 반응을 보일 것이지만,[76] 그것은 여전히 어린이들 사이에서 암과 관련된 사망의 주요 원인이다.사례의 85%가 B세포 혈통이고 남녀 모두 같은 수의 사례를 가지고 있다.T세포 혈통의 나머지 15%는 남성이 우세하다.

전 세계적으로 ALL은 일반적으로 [77]: 1617 [78]아프리카인보다 백인, 히스패닉 및 라틴 아메리카인에게 더 자주 발생합니다.미국에서는 아프리카(15건/백만) [79]혈통에 비해 백인(36건/백만)과 히스패닉(41건/백만) 혈통의 아이들에게 ALL이 더 흔하다.

임신

백혈병은 임신과 관련이 거의 없고, 약 10,000명의 임산부 [80]중 1명 정도만 영향을 받는다.임산부의 백혈병 관리는 주로 백혈병의 종류에 따라 달라진다.급성 백혈병은 임신 손실과 출생 [80]기형의 상당한 위험에도 불구하고, 특히 발달에 민감한 임신 초기 3개월 동안 화학 치료를 받는 경우, 일반적으로 신속하고 적극적인 치료가 필요하다.

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