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PDGFRA

PDGFRA

PDGFRA, 즉 혈소판 유래 성장인자 수용체 A, PDGFRα, 즉 혈소판 유래 성장인자 수용체 α 또는 CD140a.분화 클러스터 140a는 광범위한 세포 유형의 표면에 위치한 수용체입니다.이 수용체는 혈소판유래성장인자(PDGF)의 특정 아이소폼에 결합하여 세포 성장과 분화와 같은 반응을 유도하는 세포신호경로를 자극하는 데 활성화된다.이 수용체는 배아 발생 중 특정 조직과 장기의 발달과 이러한 조직과 장기, 특히 혈액학적 조직의 평생 유지에 매우 중요하다.PDGFRA를 코드하는 유전자, 즉 PDGFRA 유전자의 돌연변이는 임상적으로 유의한 일련의 신생물, 특히 악성종양의 클론성 고페로시노필리아 클래스의 하나 및 위장간질종양(GIST)과 관련되어 있다.

전체적인 구조

이 유전자는 전형적인 수용체 티로신인산화효소를 암호화하는데, 티로신인산화효소는 세포외 리간드 결합 도메인, 막외 도메인 및 세포내 티로신인산화효소 도메인으로 이루어진 막간 단백질이다.성숙한 글리코실화 PDGFRα 단백질의 분자량은 혈소판 유래 성장인자군의 구성원에 대한 세포 표면 티로신 키나아제 수용체 약 170kDA이다.

활성화 모드

PDGFRα를 활성화하려면 수용체의 키나아제 활성을 억제해야 한다.PDGFRα(PDGF)용 배위자는 PDGFRα 이합체를 조립하는 과정에서 이를 달성합니다.5개의 PDGF Isoforms 중 4개가 PDGFRα(PDGF-A, PDGF-B, PDGF-AB 및 PDGF-C)를 활성화합니다.활성화된 수용체는 자신과 다른 단백질을 인산화하여 이동 및 증식과 같은 세포 반응을 촉발하는 세포 내 신호 경로를 관여시킨다.

PDGFRα의 키나아제 활성을 억제 해제하여 활성화하는 PDGF 비의존적 모드도 있다.예를 들어 과잉 발현 또는 세포외 도메인에 대한 항체로 PDGFRα를 서로 근접하게 강제하는 것.또는 키나아제 활성 배열을 안정화시키는 키나아제 도메인에서의 돌연변이는 구성 활성화를 초래한다.마지막으로 PDGFR 패밀리(비 PDGF) 이외의 성장 인자는 간접적으로 [1]PDGFRα를 활성화합니다.비 PDGF는 세포 내 이벤트를 촉발하는 자체 수용체에 결합하여 PDGFRα 단량체의 키나아제 활성을 억제한다.비 PDGF가 간접적으로 PDGFRα를 활성화하는 세포 내 사건에는 PDGFRα를 인산화시키는 Src 패밀리 키나제를 활성화하는 활성산소 종의 증가가 포함된다.

활성화 모드에 따라 PDGFRα가 활성 상태로 유지되는 기간이 결정됩니다.PDGFRα를 이량화한 PDGF 매개 모드는 활성화된 PDGFRα의 내부화 및 열화를 가속화하여 PDGF 활성화 PDGFRα의 반감기는 약 5분입니다.[2][3]PDGFRα 단량체가 [4]활성화되면 PDGFRα의 지속적인 활성화(120분 이상 반감기)가 발생합니다.

생리학/병리학에서의 역할

발달 중 PDGFRA의 중요성은 기능성 PDGFRA 유전자가 없는 생쥐의 대부분이 치명적인 태아 결손이 발생한다는 관찰에서 명백하다; 돌연변이 생쥐들은 중정맥 세포의 부족으로 인해 신장 사구체 결손증을 나타내지만 또한 특징지어지는 불명확한 혈액 결손에 시달린다.혈소판 감소, 출혈 경향, 그리고 출혈로 인한 심각한 빈혈에 의해.쥐는 [5]태어나기 전이나 바로 전에 죽는다.PDGFRA 활성화 리간드, 즉 PDgfa/Pdgfc-double null [6]마우스와 유사한 결함을 보이기 때문에 PDGF-A와 PDGF-C는 개발 중에 PDGFRα의 중요한 활성화제로 보인다.구성적으로 활성화된 PDGFRα 돌연변이 수용체를 발현하도록 유전적으로 조작된 마우스는 결국 피부와 여러 내부 [7]장기에 섬유화를 일으킨다.연구는 PDGFRA가 혈액세포, 결합조직, 중배엽세포와 같은 중배엽조직의 발달과 기능에서 기본적인 역할을 한다는 것을 시사한다.

임상적 의의

PDGFRA 돌연변이

골수 및 림프세포

PDGFRA 유전자와 특정 다른 유전자의 융합을 일으키는 체세포 돌연변이는 조혈모세포에서 발생하며 악성종양의 클론성 고페로시노필리아 계층에서 혈액학적 악성종양을 일으킨다.이러한 돌연변이는 지속적으로 활성화된 PDGFRA 유래 티로신 키나제를 가진 키메라 단백질을 코드하는 융합 유전자를 생성한다.따라서 세포 성장과 증식을 지속적으로 자극하고 백혈병, 림프종 및 골수 이형성 증후군의 발생으로 이어지며, 이는 일반적으로 과페레오시노필리아의 아형으로 간주된다.이러한 돌연변이의 가장 일반적인 경우, 위치 q12(4q12로 표기)에 있는 인간 염색체 4의 PDGFRA 유전자는 위치 4q12에 위치한 FIP1L1 유전자와 결합한다.이 간질성(즉, 같은 염색체) 융합은 FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자를 생성하지만, 일반적으로 CHIC2[8] 또는 LNX 유전자를 포함한 개입 유전 물질을 상실한다.융합 유전자는 다음을 일으키는 FIP1L1-PDGFRA 단백질을 코드한다.a) 만성 호산성 백혈병으로 진행되는 만성 호산구성 백혈병, b) 거의 또는 전혀 또는 전혀 관련되지 않은 골수증식성 신생물/골수성 백혈병의 형태, c) 호산구성 백혈병/림프종에 관련된 T림프성 백혈병/림프증을 일으킨다.FIP1L1-PDGFRA 융합 유전자) 또는 e) 이러한 표시의 혼합물.형성된 악성종양 유형의 변화는 돌연변이를 [9][10][11][12]동반하는 조혈모세포의 특정 유형을 반영할 수 있다.PDGFRA 유전자는 또한 Fip1l1-PDGFRA 융합 유전자와 같이 지속적으로 활성화된 PDGFRA 관련 티로신 키나제를 가지고 골수 및/oroid 림프 악성종양을 일으키는 융합 유전자를 생성하기 위해 여러 염색체 전이 중 하나를 통해 돌연변이를 일으킬 수 있다.Fip1l1-PDGFRA 돌연변이를 포함한 이러한 돌연변이는 PDGFRA 파트너의 염색체 위치 및 융합 유전자 식별에 사용되는 표기법과 함께 다음 [9][10][13][14]표에 제시되어 있다.

진 궤적 표기법 유전자 궤적 표기법 진 궤적 표기법 유전자 궤적 표기법 유전자 궤적 표기법
FIP1L1 2012년 4분기 t(4;4)(q12;q12) KIF5B 10p11 t(4;11)(q12;p11) CDK5RAP2 9/33 t(5;9)(q12;q33) 스트린 2p24 t(2;4)(q24-p12) ETV6 12p13.2 (4;12)(q2?3;p1?2)
FOXP1 3p14 t(3;4)(q14;p12) TNKS2 10월 23일 t(4;10)(q12;q23) BCR 2011년 2월 22일 t(4;22)(q12;q11) JAK2 9p34 t(4;9)(q12-p34)

간질성 PDGFRA-FIP1l1 융합 유전자와 유사한 이러한 전위 돌연변이를 앓고 있는 환자: a) 만성 호산구증, 고호산구증, 고호산성 백혈병 또는 만성 호산구성 백혈병 발견; 골수증식성 신생물/골수성 림프성 백혈병;emia/림프종, 또는 골수성 육종, b) 보통 위치 잡종을 사용하여 4번 염색체의 짧은 팔의 중단점을 검출하는 분석에 의해 세포유전학적으로 진단되며, c) 치료된 경우(많은 전이가 매우 드물고 약물 민감도에 대해 완전히 테스트되지 않음), 잘 반응하거나 반응할 것으로 예상된다.FIP1L1-PDGFRA 융합 [9][10][11]유전자에 의해 야기된 질병의 치료를 위해 기술된 이마티닙 치료법에 대한 웰.

위장관

PDGFRA의 활성화 돌연변이는 위장관의 가장 일반적인 간엽성 종양인 위장 간질 종양(GIST)의 2~15%의 발생에도 관여한다.GIST 종양은 GI관의 결합조직에서 유래한 육종인 반면, 대부분의 GI관의 종양은 GI관의 상피세포에서 유래한 선암종이다.GIST 종양은 GI 기관 전체에서 발생하지만 대부분(66%) 위장에서 발생하며 발병 시 GI 기관 내 다른 곳에서 발견되는 GIST 종양보다 낮은 악성 잠재성을 가진다.GIST 종양에서 발견되는 가장 일반적인 PDGFRA 돌연변이는 엑손 18에서 발생하며 활성화된 배색으로 PDGFRA의 티로신 키나제를 안정시키는 것으로 생각된다.이 엑손에서 단일 돌연변이 D842V는 GIST 종양의 70% 이상을 차지한다.다음으로 가장 흔한 GIST 종양 돌연변이는 엑손 18에서 발생하며, GIST 종양 중 1% 미만을 차지하며, 코돈 842~845의 결실이다.Exon 12는 GIST에서 두 번째로 많이 변이된 PDGFRA 엑손으로 GIST 종양의 약 1%에서 발견된다.PDGFRA의 엑손 14의 돌연변이는 GIST 종양의 1% 미만에서 발견된다.일부 PDGFRA 돌연변이 유도 GIST 종양은 티로신 키나제 억제제에 민감하지만, 가장 흔한 돌연변이인 이마티닙과 일부 매우 희귀한 돌연변이는 이 약물에 내성이 있다. 중앙값 전체 생존은 대규모 체내에서 D842V 돌연변이를 가진 환자에 비해 12.8개월에 불과한 것으로 보고되었다.다른 유형의 GIST 돌연변이를 가진 이미니브 치료 환자의 s.따라서 새로운 PDGFRA 선택적 키나제 억제제인 크레놀라니브가 D842V 유도성 및 기타 이마티니브 내성 GIST [15]종양을 치료하기 위해 연구 중이므로 특히 적절한 치료법을 선택하기 위해 PDGFR 유도성 돌연변이 GIST 종양의 정확한 성질을 정의하는 것이 중요하다.D842V 돌연변이를 가진 GIST 종양 환자에서 크레놀라니브의 효능을 테스트하는 무작위 시험이 [16]모집 중이다.

Olaratumab(LY3012207)은 높은 친화력으로 인간 PDGFRα에 결합하고 PDGF-AA, PDGF-BB 및 PDGF-CC 리간드가 수용체에 결합하는 것을 차단하도록 설계된 인간 IgG1 모노클로널 항체이다.GIST를 포함한 연조직 육종을 치료하기 위해 그것을 사용하는 수많은 연구가 진행 중이다.GIST에 대한 연구는 수술 불능, 전이 및/또는 재발 질환에 초점을 맞추고 있으며,[17] Olagatumab 대 Doxorubicin 대 Doxorubicin을 함께 테스트했다.미국 FDA는 제2상 시험결과(NCT01185964)에 기초하여 연조직 육종(salcomas)의 olaratumab-dcoxorbicin therapy의 사용을 승인하였다.또한 유럽 의약품청은 2016년 11월 EMA의 가속 평가 [18]프로그램에 따른 검토를 거쳐 이 표시에서 olaratumab에 대한 조건부 승인을 승인했다.

신경계

단백질 히스톤 H3의 기능성 H3K27M 돌연변이는 폴리콤억제복합체2(PRC2) 메틸전달효소의 불활성화를 초래하고 H3K27me3의 글로벌 저메틸화 및 잠재적 종양유전자의 전사적 탈억제를 초래한다.이러한 돌연변이의 약 40%는 소아확산성 신경교종의 경우 PDGFRA 유전자의 기능 또는 증폭 돌연변이와 관련이 있다.초기 히스톤 H3 돌연변이만으로는 불충분하지만 이러한 유형의 뇌종양을 [19]발생시키기 위해서는 PDGFRA 활성화 돌연변이 또는 PDGFRA 증폭과 같은 2차 돌연변이의 협조가 필요한 것으로 보인다.소규모 비랜덤화 시험 연구에서 생체조직에 이마티니브 억제성 티로신 키나제를 갖는 것에 기초하여 선택된 교아종 환자의 이마티니브 치료는 선택되지 않은 재발 교아종 환자의 유사한 치료와 비교하여 한계 질환 개선을 초래했다.이는 과도한 PDGFRA 관련 또는 다른 티로신 키나아제 관련 과잉활동이 있는 환자 서브 모집단이 이마티닙 [20]치료의 혜택을 받을 수 있음을 시사한다.이마티닙을 사용하여 몇 가지 임상 I상 및 II상 교종/교아종 연구가 수행되었지만 결정적인 후속 단계 III 연구는 [21]보고되지 않았다.

상호 작용

PDGFRA는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

메모들

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레퍼런스

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