CD135

CD135
FLT3
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭FLT3, CD135, FLK-2, FLK2, STK1, fms 관련 타이로신키나제 3, fms 관련 수용체 타이로신키나제 3
외부 IDOMIM: 136351 MGI: 95559 HomoloGene: 3040 GeneCard: FLT3
직교체
종인간마우스
엔트레스

2322

14255

앙상블

ENSG00000122025

ENSMUSG00000042817

유니프로트

P36888

Q00342

RefSeq(mRNA)

NM_004119

NM_010229

RefSeq(단백질)

NP_004110

NP_034359

위치(UCSC)13번 Cr: 28 – 28.1MbCr 5:147.27 – 147.34Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

티로신키나아제3(FLT-3)과 같은 fms로도 알려진 분화항원 135(CD135)는 수용체형 타이로신-단백질키나아제 FLT3 또는 태아간키나아제2(Flk2)와 같은 분화항원 135(Cluster of intivity)는 인간에서 FLT3 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.FLT3는 사이토카인 수용체로 수용체 티로신키나제 등급 III에 속한다.CD135는 사이토카인 FLT3 리간드(FLT3L)의 수용체다.

그것은 많은 조혈모세포의 표면에 표현된다.FLT3의 신호 전달은 조혈모세포와 조혈모세포의 정상적인 발달을 위해 중요하다.

FLT3 유전자는 급성 골수성 백혈병(AML)에서 가장 자주 변이되는 유전자 중 하나이다.[5]FLT3 돌연변이가 없는 일부 AML 환자의 송풍 세포에 대해 높은 수준의 야생형 FLT3가 보고되었다.이러한 높은 수치는 더 나쁜 예후와 관련이 있을 수 있다.

구조

FLT3는 티로신-키나아제 삽입으로 연결된 2개의 로브로 구성된 5개의 세포외 면역글로불린 도메인, 세포외 도메인, 트랜섬브레인 도메인, 젝텀브레인 도메인, 티로신-키나아제 도메인으로 구성되어 있다.세포질 FLT3는 글리코실화 과정을 거치게 되는데, 이것은 막에 수용체의 국소화를 촉진한다.[6]

CD135는 등급 III 수용체 타이로신 키나아제다.이 수용체가 FLT3L에 결합하면 2개의 FLT3 분자가 1개(호모디메릭) FLT3L로 브리징되는 3차 복합체가 형성된다.[7]그러한 복합체의 형성은 두 세포내 도메인을 서로 가까이 접근시켜 각 키나세 영역의 초기 트랜스인산화(trans-phosphorylation)를 이끌어낸다.이 초기 인산화 사건은 내적인 타이로신 키나아제 활동을 더욱 활성화시켜, 인산염은 세포 내에서 신호를 전파하는 신호 전달 분자를 활성화시킨다.CD135를 통한 신호는 세포 생존, 확산, 분화 등에 역할을 한다.CD135는 림프구(B세포와 T세포) 발달에 중요하다.

아래쪽으로 FLT3 활성(& 블록 FLT3 유도 조혈 활성)을 변조하는 두 개의 사이토카인은 다음과 같다.

특히 TGF-베타는 FLT3 단백질 수치를 감소시키고, 조혈모세포 조제자가 세포 주기의 G1상에서 소비하는 시간의 FLT3L 유도 감소를 역전시킨다.[6]

임상적 유의성

셀 표면 표식기

분화군(CD) 분자는 세포의 종류, 분화 단계 및 활동을 식별하는 데 사용되는 특정 항체 집합에 의해 인식되는 세포 표면의 표지다.생쥐에서 CD135는 여러 조혈모세포(HSC)와 다발성 조혈제(MPP) 및 공통 림프형 조혈제(CLP)[8]와 같은 다른 조혈모세포(혈액) 세포에 표현된다.

암에서의 역할

CD135는 원생종인데, 이 단백질의 돌연변이가 암을 유발할 수 있다는 뜻이다.[9]FLT3 수용체 돌연변이는 골수 조혈모세포 증식자의 암인 백혈병 발병을 초래할 수 있다.FLT3(FLT3-ITD)의 내부 탠덤 중복은 급성 골수성 백혈병(AML)과 관련된 가장 흔한 돌연변이로, 부작용 결과와 관련된 예측 지표다.

FLT3 억제제

이중 FLT3-AXL tyrosine kinase 억제제인[10] Gilteritinib이 FLT3 ITD 또는 TKD 돌연변이를 가진 환자들의 급성 골수성 백혈병에 대한 3상 시험을 완료했다.[11]2017년 길테리티닙은 AML에 대한 FDA 고아약 지위를 획득했고,[12] 2018년 11월 FDA 승인 테스트에서 FLT3 돌연변이가 검출된 성인환자의 FLT3 돌연변이 치료를 위한 길테리닙을 FDA 승인했다.퀴즈아티닙(AC220)은 FLT3 돌연변이가 있는 AML 환자를 대상으로 임상 2상 시험을 실시했다.[13][14]내화성 AML용 - 특히 줄기세포 이식을 계속한 환자용.[15]

미도스타우린은 2017년 4월 항암화학요법과 결합해 새로 진단된 AML 성인환자의 치료 승인을 받았다.[16]이 약물은 동반 진단인 RaekoStrat CDx FLT3 돌연변이 측정과 함께 사용하도록 승인되었으며, 이는 AML 환자에서 FLT3 돌연변이를 검출하는 데 사용된다.

소라페니브는 Flt3-ITD 양성 급성 골수성 백혈병에 대해 상당한 활동을 보인 것으로 보고되었다.[17][18]

수니티닙도 Flt3를 억제한다.

레스타우티니브는 임상시험 중이다.

2012년 4월에 Nature에 발표된 논문은 FLT3 억제제에 대한 내성을 개발한 환자들을 연구했고, 그러한 내성에 기여하는 특정 DNA 사이트를 찾아내고, 보다 강력한 치료를 위해 저항성 변환 돌연변이를 고려할 수 있는 억제제의 향후 개발에 대한 기회를 강조하였다.[19]

참고 항목

참고문헌

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000122025 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000042817 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T (April 2001). "Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies". Blood. 97 (8): 2434–9. doi:10.1182/blood.V97.8.2434. PMID 11290608.
  6. ^ a b "FLT3 Signaling". Pathway Central. SABiosciences. Archived from the original on 2017-11-11. Retrieved 2012-12-18.
  7. ^ Verstraete K, Vandriessche G, Januar M, Elegheert J, Shkumatov AV, Desfosses A, Van Craenenbroeck K, Svergun DI, Gutsche I, Vergauwen B, Savvides SN (February 2011). "Structural insights into the extracellular assembly of the hematopoietic Flt3 signaling complex". Blood. 118 (1): 60–68. doi:10.1182/blood-2011-01-329532. PMID 21389326.
  8. ^ , A, P, KM, G.라고 하는 마우스 조혈모세포실 내 Flt3의 선택적 표현Int J Mol Sci. 2017년 5월 12일:18(5):1037. 도이: 10.3390/ijms18051037.PMID 28498310; PMCID: PMC545499.
  9. ^ Huret J-L. "FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)". Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. University Hospital of Poitiers.
  10. ^ Chew S, Mackey MC, Jabbour E (2020). "Gilteritinib in the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation". Review. Therapeutic Advances in Hematology. 11: 2040620720930614. doi:10.1177/2040620720930614. PMC 7271272. PMID 32547718.
  11. ^ Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, Neubauer A, Berman E, Paolini S, et al. (October 2019). "FLT3-Mutated AML". The New England Journal of Medicine. 381 (18): 1728–1740. doi:10.1056/NEJMoa1902688. PMID 31665578.
  12. ^ "Gilteritinib Granted Orphan Drug Status for Acute Myeloid Leukemia". 20 July 2017.
  13. ^ ClinicalTrials.gov의 "급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위한 AC220에 대한 효능 연구" 임상 시험 번호 NCT00989261
  14. ^ Fletcher L, Joshi SK, Traer E (2020). "Profile of Quizartinib for the Treatment of Adult Patients with Relapsed/Refractory FLT3-ITD-Positive Acute Myeloid Leukemia: Evidence to Date". Review. Cancer Management and Research. 12: 151–163. doi:10.2147/CMAR.S196568. PMC 6955578. PMID 32021432.
  15. ^ Gever J (2012-12-09). "Drug Tames Refractory AML". ASH: Hematology Latest News. MedPage Today, LLC.
  16. ^ Office of the Commissioner. "Press Announcements - FDA approves new combination treatment for acute myeloid leukemia". www.fda.gov. Retrieved 2017-05-04.
  17. ^ Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M, Enghofer E, Neubauer A, Burchert A (June 2009). "Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic stem cell transplantation". Blood. 113 (26): 6567–71. doi:10.1182/blood-2009-03-208298. PMID 19389879.
  18. ^ Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, Quintás-Cardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M (February 2008). "Mutant FLT3: a direct target of sorafenib in acute myelogenous leukemia". J. Natl. Cancer Inst. 100 (3): 184–98. doi:10.1093/jnci/djm328. PMID 18230792.
  19. ^ Smith CC, Wang Q, Chin CS, Salerno S, Damon LE, Levis MJ, et al. (April 2012). "Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia". Nature. 485 (7397): 260–3. Bibcode:2012Natur.485..260S. doi:10.1038/nature11016. PMC 3390926. PMID 22504184.

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