SOX2

SOX2
SOX2
Protein SOX2 PDB 1gt0.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SOX2, ANOP3, MCOPS3, SRY박스2, Sox2, SRY박스 전사율2
외부 IDOMIM: 184429 MGI: 98364 HomoloGene: 68298 GeneCard: SOX2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6657

20674

앙상블

ENSG00000181449

ENSMUSG000074637

유니프로트

P48431

P48432

RefSeq(mRNA)

NM_003106

NM_011443

RefSeq(단백질)

NP_003097

NP_035573

장소(UCSC)Chr 3: 181.71 ~181.71 MbChr 3: 34.7 ~34.71 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

SOX2로도 알려진 SRY (성별결정영역 Y)-박스 2는 분화되지 않은 배아줄기세포의 자가재생 또는 다능성을 유지하기 위해 필수적인 전사인자이다.Sox2는 배아줄기세포와 [5]신경줄기세포를 유지하는 데 중요한 역할을 한다.

Sox2는 Sox 계열의 전사인자로 포유동물 발달의 여러 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.이 단백질군은 약 80개의 [5]아미노산을 포함하는 HMG(High-mobility group) 박스 도메인으로 알려진 고도로 보존된 DNA 결합 도메인을 공유합니다.

Sox2는 재생 [6]의학의 신흥 분야이자 매우 유망한 분야인 유도 다능성과 관련된 연구에서 큰 가능성을 가지고 있습니다.

기능.

줄기세포 다능성

마우스 배아줄기세포에서 다능성을 유지하는 LIF(백혈병 억제인자) 시그널링은 JAK-STAT 시그널링 경로 하류에서 Sox2를 활성화하고 Klf4(Kruppel 유사인자 패밀리의 일원)의 후속 활성화를 일으킨다.Oct-4, Sox2 및 Nanog는 LIF [7]경로에서 모든 다능성 회로 단백질의 전사를 적극적으로 조절합니다.

세포 [8]증식에 관여하는 전사 조절 물질인 NPM1은 배아줄기세포에서 Sox2, Oct4, Nanog와 개별적으로 복합체를 형성한다.이 세 가지 다능성 인자는 다능성을 조절하는 많은 유전자를 조절하는 복잡한 분자 네트워크에 기여합니다.Sox2는 주요 [9]다능성 인자의 전사를 활성화하기 위해 비회색 배열에서 Oct4와 DNA에 협력적으로 결합한다.놀랍게도 Sox2 없이 Oct4-Sox2 강화제의 조절이 일어날 수 있는데, 이는 아마도 다른 Sox 단백질의 발현 때문일 것이다.그러나 한 연구진은 Sox2가 배아줄기세포에서 가장 중요한 역할은 10월 4일 발현을 조절하는 것이며 동시에 [10]발현될 때 그들 자신의 발현을 영속화하는 것이라고 결론지었다.

생쥐 배아줄기세포를 사용한 실험에서 Sox2는 Oct4, c-Myc, Klf4와 함께 유도만능줄기세포를 [11]생성하기에 충분하다는 것이 밝혀졌다.다능성을 유도하기 위해 4가지 전사인자만 발현하면 된다는 사실이 밝혀짐에 따라 향후 재생의학 연구는 사소한 조작을 고려한 연구가 가능해졌다.

다능성의 손실은 수컷 생식세포[12] 중 일부 Sox2 및 Oct4 결합부위의 과메틸화와 miR134에 [13]의한 Sox2의 전사후 억제에 의해 조절된다.

Sox2의 다양한 수준은 배아줄기세포의 분화 운명에 영향을 미친다.Sox2는 중배엽배아층으로의 분화를 억제하고 신경외배아층으로의 [14]분화를 촉진한다.Npm1/Sox2 복합체는 외배엽 계통을 따라 분화가 유도될 때 유지되며, 외배엽 [8]분화에서 Sox2의 중요한 기능적 역할을 강조한다.

이탈리아 밀라노에서 실시된 한 연구는 녹아웃 모델의 개발을 통해 Sox2의 결핍이 신경 기형을 초래하고 결국 태아 사망을 초래한다는 것을 보여주었고, 이는 Sox2가 [15]배아 발달에서 중요한 역할을 더욱 확고히 했다.

신경줄기세포

신경발생에서 Sox2는 증식하는 중추신경계 전구체뿐만 아니라 신경관 내 세포발현 전반에 걸쳐 발현된다.그러나 Sox2는 유사분열 [16]후 분화 과정에서 자손의 마지막 세포 주기 동안 하향 조절된다.Sox2를 발현하는 세포는 자신과 동일한 세포와 줄기세포의 필요한 두 가지 특징인 분화된 신경세포 유형을 생성할 수 있다.따라서 노치 신호와 같이 추정 신경 구획에서 Sox2 발현을 제어하는 신호는 신경 구획이 최종적으로 [17]도달하는 크기를 제어합니다.Sox2+ 신경줄기세포의 증식은 Sox2+ 신경줄기세포 [18]집단뿐만 아니라 신경전구세포를 생성할 수 있다.따라서 종 간의 뇌 크기 차이는 발달하는 신경계에서 SOX2 발현을 유지하는 다른 종의 능력과 관련이 있습니다.예를 들어 인간과 유인원의 뇌 크기 차이는 발달하는 신경계에서 [19]SOX2의 상류 활성인 유전자 Asb11의 돌연변이와 관련이 있다.

유도다능성은 배아줄기세포보다 Sox2와 c-Myc가 높은 성체신경줄기세포를 이용해 가능하다.따라서 반드시 10월 4일 두 개의 외생인자 중 하나만 신경줄기세포로부터 만능세포를 유도하기에 충분하며,[20] 다능성을 유도하기 위해 여러 인자의 도입과 관련된 복잡성과 위험을 줄여준다.

눈의 변형

이 유전자의 돌연변이는 심각한 구조적 눈의 [21]기형인 양쪽 안구건조증과 관련이 있다.

암

폐 발달에서 Sox2는 기관지 나무의 분기 형태 형성 및 기도의 상피 분화를 제어합니다.과잉발현은 신경내분비,[22] 위/장 및 기초세포의 증가를 일으킨다.정상적인 조건에서 Sox2는 성체 기관 상피에서 자기 재생 및 적절한 기저 세포 비율을 유지하는 데 매우 중요합니다.그러나 그 과잉발현은 광범위한 상피과형성을 유발하고 결국 발육 중인 생쥐 폐와 성체 [23]생쥐 폐 모두에서 암을 일으킨다.

편평상피암에서 유전자 증폭은 종종 3q26.3 영역을 목표로 한다.Sox2의 유전자는 Sox2를 종양유전자로 효과적으로 특징짓는 이 영역 내에 존재하지만, Sox2의 식도손실의 선암은 더 나쁜 예후와 강하게 관련지어 Sox2를 종양억제제로 효과적으로 특징짓는다.따라서 암에서 SOX2의 기능은 다방성이라고 말할 수 있다.[24] Sox2는 폐 편평상피암에서 중요한 상향조절인자로 종양 진행에 관여하는 많은 유전자를 유도한다.Sox2 과발현은 [25]Lkb1 발현 손실과 협력하여 생쥐의 편평상피세포 폐암을 촉진합니다.그 과잉 발현은 또한 세포 이동과 정착지 비의존적 [26]성장을 활성화한다.

Sox2 발현은 글리슨 수치가 높은 전립선암에서도 발견되며 거세 저항성 전립선암 [27]성장을 촉진한다.

SOX2의 이소성 발현은 대장암 [28]세포의 비정상적인 분화와 관련이 있을 수 있다.

Sox2는 유방암의 [29]타목시펜 내성 발달에 관련이 있는 것으로 나타났다.

Glioblastoma multiforme에서 Sox2는 교아종 암세포의 줄기세포 특성을 [30][31]유도하고 유지하기 위해 필요한 잘 확립된 줄기세포 전사 인자이다.

갑상선 호르몬에 의한 조절

Sox2 프로모터의 상류 영역에는 3개의 갑상선 호르몬 반응 요소(TRE)가 있습니다.이 지역은 인핸서 지역으로 알려져 있습니다.연구에 따르면 갑상선 호르몬(T3)이 강화 부위를 통해 Sox2의 발현을 조절한다.TRα1(갑상선 호르몬 수용체)의 발현은 신경줄기세포의 증식 및 이동에서 증가한다.따라서 갑상선 호르몬 시그널링 축에 의해 매개되는 Sox2의 전사 억제는 신경줄기세포의 투입과 심실하부로부터의 이동을 가능하게 한다고 제안되어 왔다.갑상선 호르몬의 결핍은, 특히 임신 초기에, 비정상적인 중추 신경계의 [32]발달로 이어질 것이다.이 결론을 더욱 뒷받침하는 것은 태아 발달 중의 갑상선 기능저하증이 신체 발달과 [32]정신지체로 특징지어지는 크레틴증을 포함한 다양한 신경학적 결함을 야기할 수 있다는 사실이다.

갑상선기능저하증은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으며 일반적으로 사용되는 레보티록신과 [33]같은 호르몬 치료법으로 치료된다.

상호 작용

SOX2는 PAX6,[34] NPM1,[7] 및 Oct4와 [9]상호 작용하는 것으로 나타났습니다.SOX2는 10월 3/[35]4일에 렉스1을 공동으로 규제하는 것으로 밝혀졌다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000181449 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000074637 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b "SOX2". NCBI.
  6. ^ Rizzino A (2009). "Sox2 and Oct-3/4: a versatile pair of master regulators that orchestrate the self-renewal and pluripotency of embryonic stem cells". Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. 1 (2): 228–36. doi:10.1002/wsbm.12. PMC 2794141. PMID 20016762.
  7. ^ a b Niwa H, Ogawa K, Shimosato D, Adachi K (July 2009). "A parallel circuit of LIF signalling pathways maintains pluripotency of mouse ES cells". Nature. 460 (7251): 118–22. Bibcode:2009Natur.460..118N. doi:10.1038/nature08113. PMID 19571885. S2CID 4382543.
  8. ^ a b Johansson H, Simonsson S (November 2010). "Core transcription factors, Oct4, Sox2 and Nanog, individually form complexes with nucleophosmin (Npm1) to control embryonic stem (ES) cell fate determination". Aging. 2 (11): 815–22. doi:10.18632/aging.100222. PMC 3006024. PMID 21076177.
  9. ^ a b Chambers I, Tomlinson SR (July 2009). "The transcriptional foundation of pluripotency". Development. 136 (14): 2311–22. doi:10.1242/dev.024398. PMC 2729344. PMID 19542351.
  10. ^ Masui S, Nakatake Y, Toyooka Y, Shimosato D, Yagi R, Takahashi K, Okochi H, Okuda A, Matoba R, Sharov AA, Ko MS, Niwa H (June 2007). "Pluripotency governed by Sox2 via regulation of Oct3/4 expression in mouse embryonic stem cells". Nature Cell Biology. 9 (6): 625–35. doi:10.1038/ncb1589. PMID 17515932. S2CID 24074525.
  11. ^ Takahashi K, Yamanaka S (August 2006). "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors". Cell. 126 (4): 663–76. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl:2433/159777. PMID 16904174. S2CID 1565219.
  12. ^ Imamura M, Miura K, Iwabuchi K, Ichisaka T, Nakagawa M, Lee J, Kanatsu-Shinohara M, Shinohara T, Yamanaka S (2006). "Transcriptional repression and DNA hypermethylation of a small set of ES cell marker genes in male germline stem cells". BMC Developmental Biology. 6: 34. doi:10.1186/1471-213X-6-34. PMC 1564388. PMID 16859545.
  13. ^ Tay Y, Zhang J, Thomson AM, Lim B, Rigoutsos I (October 2008). "MicroRNAs to Nanog, Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation". Nature. 455 (7216): 1124–8. Bibcode:2008Natur.455.1124T. doi:10.1038/nature07299. PMID 18806776. S2CID 4330178.
  14. ^ Thomson M, Liu SJ, Zou LN, Smith Z, Meissner A, Ramanathan S (June 2011). "Pluripotency factors in embryonic stem cells regulate differentiation into germ layers". Cell. 145 (6): 875–89. doi:10.1016/j.cell.2011.05.017. PMC 5603300. PMID 21663792.
  15. ^ Ferri AL, Cavallaro M, Braida D, Di Cristofano A, Canta A, Vezzani A, Ottolenghi S, Pandolfi PP, Sala M, DeBiasi S, Nicolis SK (August 2004). "Sox2 deficiency causes neurodegeneration and impaired neurogenesis in the adult mouse brain". Development. 131 (15): 3805–19. doi:10.1242/dev.01204. PMID 15240551.
  16. ^ Graham V, Khudyakov J, Ellis P, Pevny L (August 2003). "SOX2 functions to maintain neural progenitor identity". Neuron. 39 (5): 749–65. doi:10.1016/S0896-6273(03)00497-5. PMID 12948443. S2CID 17162323.
  17. ^ Liu P, Verhaar AP, Peppelenbosch MP (January 2019). "Signaling Size: Ankyrin and SOCS Box-Containing ASB E3 Ligases in Action". Trends in Biochemical Sciences. 44 (1): 64–74. doi:10.1016/j.tibs.2018.10.003. PMID 30446376.
  18. ^ Suh H, Consiglio A, Ray J, Sawai T, D'Amour KA, Gage FH (November 2007). "In vivo fate analysis reveals the multipotent and self-renewal capacities of Sox2+ neural stem cells in the adult hippocampus". Cell Stem Cell. 1 (5): 515–28. doi:10.1016/j.stem.2007.09.002. PMC 2185820. PMID 18371391.
  19. ^ Diks SH, Bink RJ, van de Water S, Joore J, van Rooijen C, Verbeek FJ, den Hertog J, Peppelenbosch MP, Zivkovic D (14 August 2006). "The novel gene asb11: a regulator of the size of the neural progenitor compartment". Journal of Cell Biology. 174 (4): 581–592. doi:10.1083/jcb.200601081. PMC 2064263. PMID 16893969.
  20. ^ Kim JB, Zaehres H, Wu G, Gentile L, Ko K, Sebastiano V, Araúzo-Bravo MJ, Ruau D, Han DW, Zenke M, Schöler HR (July 2008). "Pluripotent stem cells induced from adult neural stem cells by reprogramming with two factors". Nature. 454 (7204): 646–50. Bibcode:2008Natur.454..646K. doi:10.1038/nature07061. PMID 18594515. S2CID 4318637.
  21. ^ "Entrez Gene: SOX2 SRY (sex determining region Y)-box 2".
  22. ^ Gontan C, de Munck A, Vermeij M, Grosveld F, Tibboel D, Rottier R (May 2008). "Sox2 is important for two crucial processes in lung development: branching morphogenesis and epithelial cell differentiation". Developmental Biology. 317 (1): 296–309. doi:10.1016/j.ydbio.2008.02.035. PMID 18374910.
  23. ^ Lu Y, Futtner C, Rock JR, Xu X, Whitworth W, Hogan BL, Onaitis MW (2010). "Evidence that SOX2 overexpression is oncogenic in the lung". PLOS ONE. 5 (6): e11022. Bibcode:2010PLoSO...511022L. doi:10.1371/journal.pone.0011022. PMC 2883553. PMID 20548776.
  24. ^ van Olphen SH, Biermann K, Shapiro J, Wijnhoven BP, Toxopeus EL, van der Gaast A, Stoop HA, van Lanschot JJ, Spaander MC, Bruno MJ, Looijenga LH (2017). "P53 and SOX2 Protein Expression Predicts Esophageal Adenocarcinoma in Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy". Annals of Surgery. 265 (2): 347–355. doi:10.1097/SLA.0000000000001625. PMID 28059963. S2CID 19544093.
  25. ^ Mukhopadhyay A, Berrett KC, Kc U, Clair PM, Pop SM, Carr SR, Witt BL, Oliver TG (July 2014). "Sox2 cooperates with Lkb1 loss in a mouse model of squamous cell lung cancer". Cell Reports. 8 (1): 40–9. doi:10.1016/j.celrep.2014.05.036. PMC 4410849. PMID 24953650.
  26. ^ Hussenet T, Dali S, Exinger J, Monga B, Jost B, Dembelé D, Martinet N, Thibault C, Huelsken J, Brambilla E, du Manoir S (2010). "SOX2 is an oncogene activated by recurrent 3q26.3 amplifications in human lung squamous cell carcinomas". PLOS ONE. 5 (1): e8960. Bibcode:2010PLoSO...5.8960H. doi:10.1371/journal.pone.0008960. PMC 2813300. PMID 20126410.
  27. ^ Kregel S, Kiriluk KJ, Rosen AM, Cai Y, Reyes EE, Otto KB, Tom W, Paner GP, Szmulewitz RZ, Vander Griend DJ (2013). "Sox2 is an androgen receptor-repressed gene that promotes castration-resistant prostate cancer". PLOS ONE. 8 (1): e53701. Bibcode:2013PLoSO...853701K. doi:10.1371/journal.pone.0053701. PMC 3543364. PMID 23326489.
  28. ^ Tani Y, Akiyama Y, Fukamachi H, Yanagihara K, Yuasa Y (April 2007). "Transcription factor SOX2 up-regulates stomach-specific pepsinogen A gene expression". Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 133 (4): 263–9. doi:10.1007/s00432-006-0165-x. PMID 17136346. S2CID 33410257.
  29. ^ Piva M, Domenici G, Iriondo O, Rábano M, Simões BM, Comaills V, Barredo I, López-Ruiz JA, Zabalza I, Kypta R, Vivanco Md (January 2014). "Sox2 promotes tamoxifen resistance in breast cancer cells". EMBO Molecular Medicine. 6 (1): 66–79. doi:10.1002/emmm.201303411. PMC 3936493. PMID 24178749.
  30. ^ Miyazono, Kohei; Miyazawa, Keiji; Takahashi, Masamichi; Ino, Yasushi; Todo, Tomoki; Ikushima, Hiroaki (6 November 2009). "Autocrine TGF-β Signaling Maintains Tumorigenicity of Glioma-Initiating Cells through Sry-Related HMG-Box Factors". Cell Stem Cell. 5 (5): 504–514. doi:10.1016/j.stem.2009.08.018. ISSN 1934-5909. PMID 19896441.
  31. ^ Gangemi, Rosaria Maria Rita; Griffero, Fabrizio; Marubbi, Daniela; Perera, Marzia; Capra, Maria Cristina; Malatesta, Paolo; Ravetti, Gian Luigi; Zona, Gian Luigi; Daga, Antonio (25 October 2008). "SOX2 silencing in glioblastoma tumor-initiating cells causes stop of proliferation and loss of tumorigenicity". Stem Cells. 27 (1): 40–48. doi:10.1634/stemcells.2008-0493. ISSN 1549-4918. PMID 18948646. S2CID 19125999.
  32. ^ a b López-Juárez A, Remaud S, Hassani Z, Jolivet P, Pierre Simons J, Sontag T, Yoshikawa K, Price J, Morvan-Dubois G, Demeneix BA (May 2012). "Thyroid hormone signaling acts as a neurogenic switch by repressing Sox2 in the adult neural stem cell niche". Cell Stem Cell. 10 (5): 531–43. doi:10.1016/j.stem.2012.04.008. PMID 22560077.
  33. ^ Wisse B. Hypothyroidism: MedlinePlus Medical Encyclopedia. U.S National Library of Medicine. Retrieved 10 April 2014.
  34. ^ Aota S, Nakajima N, Sakamoto R, Watanabe S, Ibaraki N, Okazaki K (May 2003). "Pax6 autoregulation mediated by direct interaction of Pax6 protein with the head surface ectoderm-specific enhancer of the mouse Pax6 gene". Developmental Biology. 257 (1): 1–13. doi:10.1016/S0012-1606(03)00058-7. PMID 12710953.
  35. ^ Shi W, Wang H, Pan G, Geng Y, Guo Y, Pei D (August 2006). "Regulation of the pluripotency marker Rex-1 by Nanog and Sox2". Journal of Biological Chemistry. 281 (33): 23319–25. doi:10.1074/jbc.M601811200. PMID 16714766.

추가 정보

외부 링크