기초절제보수

Base excision repair
기초절개보수 기본단계

염기절제수리(BER)는 생화학 및 유전학 분야에서 연구된 세포 메커니즘으로 세포 주기 전체에 걸쳐 손상된 DNA를 복구합니다.그것은 주로 게놈에서 작고 나선형으로 왜곡되지 않는 염기성 병변을 제거하는 역할을 한다.관련 뉴클레오티드 절제 복구 경로는 부피가 큰 나선 변형 병변을 복구한다.BER은 잘못된 페어링으로 인해 돌연변이를 일으키거나 복제 중에 DNA가 파손될 수 있는 손상된 염기를 제거하는 데 중요합니다.BER은 손상되거나 부적절한 특정 염기를 인식하고 제거하는 DNA 글리코실라아제에 의해 시작되어 AP 부위를 형성합니다.그런 다음 AP 핵산가수분해효소에 의해 분해됩니다.그 결과 발생하는 단일 스트랜드 파괴는 짧은 패치(단일 뉴클레오티드가 대체되는 경우) 또는 긴 패치 BER(2-10개의 새로운 뉴클레오티드가 [1]합성되는 경우)에 의해 처리될 수 있다.

BER에 의해 처리된 병변

8-옥소구아닌은 아데닌과 Hoogsteen 염기쌍을 형성한다.

DNA의 단일 염기는 다양한 메커니즘에 의해 화학적으로 손상될 수 있으며, 가장 일반적인 것은 탈아미네이션, 산화, 그리고 알킬화입니다.이러한 변형은 수소 결합에 대한 염기의 능력에 영향을 미칠 수 있으며, 결과적으로 잘못된 염기쌍을 생성하고 결과적으로 DNA의 돌연변이를 일으킬 수 있습니다.예를 들어 DNA 복제 중 8-옥소구아닌(오른쪽)에 아데닌이 혼입되면 G:C 염기쌍이 T:A로 변이된다.BER에 의해 복구된 기본 병변의 다른 예는 다음과 같습니다.

베이스 병변 외에 BER의 다운스트림 스텝은 단일 스트랜드 파손을 복구하는 데도 사용됩니다.

롱패치와 쇼트패치 중 어느 쪽을 선택할 수 있습니다.

단기 수리와 장기 패치 수리 중 어느 쪽을 선택할지는 현재 검토 중입니다.병변의 유형, 세포 주기 단계, 세포가 말단적으로 분화되거나 능동적으로 [3]분열되는지를 포함한 다양한 요인들이 이 결정에 영향을 미치는 것으로 생각된다.산화되거나 감소된 AP 부위와 같은 일부 병변은 폴β분해효소 활성에 내성이 있으므로 롱패치 BER에 의해 처리되어야 한다.

경로 선호도는 유기체 간에도 다를 수 있다.인간 세포는 단패치 BER과 장패치 BER을 모두 사용하는 반면, 효모 사카로미세스 세레비시아에는 폴 β, DNA 리가아제 III, XRCC1 및 PNKP의 키나아제 도메인을 포함한 여러 포유류의 단패치 단백질의 상동성이 없기 때문에 단패치 경로가 부족하다고 오랫동안 생각되었다.폴리A 중합효소 Trf4가 5' dRP 리아제 활성을 갖는다는 최근의 발견은 이러한 [4]견해에 이의를 제기하고 있다.

염기절제 수복에 관여하는 단백질

DNA글리코실라아제

주요 기사 : DNA 글리코실라아제
우라실 DNA 글리코실라아제는 노란색으로 표시된 우라실 잔류물을 이중체 밖으로 밀어냅니다.

DNA 글리코실라아제는 병변의 초기 인식을 담당한다.그림과 같이 손상된 염기를 이중나선 밖으로 뒤집고 손상된 염기의 N-글리코시드 결합을 절단하여 AP 사이트를 남깁니다.글리코실라아제에는 단관능성과 이관능성의 두 가지 범주가 있다.단관능성 글리코실라아제에는 글리코실라아제 활성만 있는 반면, 이관능성 글리코실라아제에는 AP 리아제 활성도 있다.따라서 이관능성 글리코실라아제는 AP 엔도핵산가수분해효소 없이도 염기성 병변을 단일 가닥 단절로 전환할 수 있다.β-글리코실라아제 분해효소에 의한 AP부위 제거는 5'인산에 인접한 3'α,β-불포화알데히드를 생성하며, 이는 AP 엔도핵산가수분해효소 분해 [5]생성물과는 다르다.일부 글리코실라아제 분해효소는 γ-엘리미네이션(limination)을 추가로 수행할 수 있으며, 이는 3' 알데히드를 3' 인산염으로 변환한다.다양한 글리코실라아제들이 서로 다른 손상된 염기를 인식하도록 진화했다.DNA 글리코실라아제에는 8-옥소구아닌을 인식하는 Ogg1, 3-메틸아데닌을 인식하는 Mag1, DNA에서 유라실을 제거하는 UNG 등이 있다.

AP핵산가수분해효소

주요 기사: AP 핵산가수분해효소

AP 엔도핵산가수분해효소는 AP 부위를 절단하여 5' 디옥시리보스인산(dRP)에 인접한 3' 하이드록시기를 생성한다.AP 엔도핵산가수분해효소는 조상 세균 AP 엔도핵산가수분해효소 IV 및 엑소핵산가수분해효소 [6]III와의 상동성에 기초하여 2개의 패밀리로 나뉜다.많은 진핵생물들은 효모 사카로미세스 세레비시아이를 포함한 양쪽 과의 구성원을 가지고 있는데, 여기서 Apn1은 엔도이다.IV 호몰로그와 Apn2는 ExoIII와 관련이 있다.인간에서는 APE1과 APE2라는 두 개의 AP 핵산 분해 효소가 확인되었다.[7]그것은 ExoII 가족의 구성원이다.


최종 처리 효소

결찰이 일어나려면 DNA 가닥이 끊어지기 위해서는 3' 끝에는 수산기가, 5' 끝에는 인산기가 있어야 한다.사람에서 폴리뉴클레오티드인산화효소(PNKP)는 BER 동안 이러한 말단 형성을 촉진한다.이 단백질은 5' 수산화기 말단을 인산화시키는 키나아제 도메인과 3' 말단에서 인산을 제거하는 포스파타아제 도메인을 가지고 있다.이러한 활동은 결합을 위해 손상된 흰개미와 함께 단일 스트랜드 절단을 준비합니다.AP핵산가수분해효소는 3' 말단 처리에도 관여한다.AP부위 개방 외에도 3' 포스포디에스테라아제 활성을 가지며, 인산염, 포스포글리콜산염, 알데하이드 등 다양한 3' 병변을 제거할 수 있다.3'-DNA 중합효소는 3' 하이드록시기를 필요로 하기 때문에 DNA 합성이 시작되기 전에 반드시 이루어져야 한다.

DNA중합효소

주요 기사 : DNA 중합효소

폴 β는 짧은 패치 BER을 촉매하는 주요 인간 중합효소이며,[8] 폴 β는 없을 때 보상할 수 있다.이러한 중합효소는 폴 X 계열의 구성원으로 일반적으로 하나의 뉴클레오티드만 삽입합니다.중합효소 활성 외에 이들 효소는 AP 엔도핵산가수분해효소 분해가 남긴 5'dRP를 제거하는 리아제 도메인을 가지고 있다.장기 패치 BER 동안 DNA 합성은 DNA 복제를 수행하는 동일한 중합효소인 프로세스 인자 PCNA와 함께 pol δ 및 pol δ에 의해 매개되는 것으로 생각된다.이러한 중합효소는 치환 합성을 수행하는데, 이는 하류 5' DNA 말단이 플랩을 형성하기 위해 "치환"되는 것을 의미합니다(위 그림 참조).또한 Pol β는 장기 패치 치환 합성을 수행할 수 있으며, 따라서 BER [9]경로 중 하나에 참여할 수 있다.롱패치 합성은 일반적으로 2-10개의 새로운 뉴클레오티드를 삽입합니다.

플랩핵산가수분해효소

주요 기사:플랩핵산가수분해효소

FEN1은 긴 패치 BER 중에 발생한 5' 플랩을 제거합니다.이 핵산내 분해 효소는 1-nt 3' [10]플랩에 인접한 긴 5' 플랩에 대한 강한 선호도를 나타낸다.FEN1의 효모는 RAD27이다.FEN1은 롱패치 BER에서의 역할과 더불어 지연된 가닥 DNA 복제의 중요한 단계인 오카자키 단편 처리 중에 유사한 구조의 플랩을 절단한다.

DNA리가아제

주요 기사 : DNA 연결효소

DNA 연결효소 III는 그 보조인자 XRCC1과 함께 사람의 [11][12]짧은 패치 BER에서 닉 봉합 단계를 촉매한다.DNA 연결효소 I은 긴 [13]패치 BER의 균열을 연결한다.

암과의 관련성

다양한 DNA 복구 경로의 결함은 암 소인으로 이어지며, BER은 이러한 패턴을 따르는 것으로 보인다.BER 유전자의 결실 돌연변이는 다양한 생물에서 더 높은 돌연변이율을 초래하는 것으로 나타났으며, 이는 BER의 손실이 암 발생에 기여할 수 있음을 암시한다.실제로, 폴β의 체세포 돌연변이는 인간 암의 30%에서 발견되었으며, 이러한 돌연변이 중 일부는 마우스 [14]세포에서 발현될 때 변형으로 이어진다.또한 DNA 글리코실라아제 MYH의 돌연변이는 대장암에 [15]걸리기 쉬운 것으로 알려져 있다.

암의 후생유전성 결핍증

다른 DNA 복구 경로(불일치 복구의 MLH1 및 직접 [citation needed]역전의 MGMT 등)에 작용하는 유전자의 에피메이션에 대한 수많은 이전 연구와 비교하여 염기 제거 복구 유전자의 후생유전적 변화(상피)는 최근에야 평가되기 시작했다.암에서 발생하는 염기 절제 복구 유전자의 에피메이션의 몇 가지 예를 아래에 요약합니다.

MBD4

시토신의 유라실 가수분해

MBD4(메틸-CpG결합도메인단백질4)는 염기절제수복의 초기단계에서 사용되는 글리코실라아제이다.MBD4 단백질은 완전히 메틸화된 CpG 부위와 해당 부위의 변경된 DNA 염기에 우선적으로 결합한다.이러한 변화된 염기는 시토신의 유라실로의 잦은 가수분해(이미지 참조)와 5-메틸시토신의 티민으로의 가수분해에서 발생하며, G:U 및 G:T 염기쌍을 [16]생성한다.DNA 복제 전에 이들 염기쌍의 부적절한 우라실이나 티미인을 제거하지 않으면 전이 돌연변이를 일으킨다.MBD4는 특히 CpG [17]부위 내에서 구아닌(G)과 짝을 이루는 T와 U의 제거를 촉매한다.인간 암의 모든 유전자 내 단일 염기쌍 돌연변이의 약 1/3이 CpG 디뉴클레오티드에서 발생하며 G:C to A:T의 이행.[17][18]이러한 변화는 인간 암에서 가장 빈번한 돌연변이를 구성한다.예를 들어 대장암에서 종양 억제 유전자 p53의 체세포 돌연변이의 거의 50%는 G:C에서 A:CpG [17]사이트 내에서 T가 이행합니다.따라서 MBD4의 발현 감소는 발암성 돌연변이의 증가를 야기할 수 있다.

MBD4의 [19]프로모터 영역의 메틸화에 의해 거의 모든 대장신생물에서 MBD4 발현이 감소한다.또한 MBD4는 대장암의 [20]약 4%에서 돌연변이로 인해 결핍되어 있다.

대장 내 종양 성장(아데노마 및 대장암)을 둘러싼 조직학적 정상장 대부분은 대장성 종양(colonic neoplasm)[19]을 가지지 않은 개인의 조직학적 정상조직에 비해 MBD4 mRNA 발현 감소(필드 결함)를 보인다.이 연구 결과는 MBD4의 후생성 소음화가 대장암 발암의 초기 단계임을 시사한다.

평가된 중국 인구에서 MBD4 Glu346Lys 다형성은 자궁경부암의 위험을 약 50% 감소시키는 것과 관련이 있으며, 이는 MBD4의 변화가 [21]암에서 중요할 수 있음을 시사한다.

닐1

NEIL1은 산화적으로 손상된 특정 염기를 인식하고 제거한 후 β, β 제거를 통해 염기성 부위를 자극하여 3' 및 5' 인산염 말단을 남긴다.NEIL1은 산화피리미딘, 포름아미도피리미딘, 메틸기에서 산화한 티민잔기 및 티민글리콜의 [22]두 입체이성체를 인식한다.인간 NEIL1의 가장 좋은 기질은 8-oxoG의 산화 생성물인 히단토인 병변, 구아니디노히단토인 및 스피로미노디히단토인인인 것으로 보인다.NEIL1은 또한 단일 가닥 DNA뿐만 아니라 거품 및 분기 DNA 구조에서도 병변을 제거할 수 있습니다.NEIL1의 결핍은 8-옥소-Gua:C 쌍의 부위에서 돌연변이 유발을 증가시키며, 대부분의 돌연변이는 G:C에서 T:A로의 [23]변환이다.

2004년 연구에 따르면 감소 메커니즘은 [24]알려지지 않았지만 1차 위암의 46%가 NEIL1 mRNA 발현을 감소시켰다.이 연구는 또한 위암의 4%가 NEIL1에 돌연변이를 가지고 있다는 것을 발견했다.저자들은 NEIL1의 발현 감소 및/또는 돌연변이로 인해 발생하는 낮은 NEIL1 활성이 종종 위암 발암과 관련이 있다고 제안했다.

이상 프로모터 메틸화를 위한 145개의 DNA 복구 유전자의 스크린이 20명의 환자의 두경부 편평상피암(HNSCC) 조직과 5명의 비암 [25]환자의 두경부 점막 샘플에서 수행되었다.이 화면에서는 NEIL1의 메틸화 빈도가 상당히 증가하여 메틸화 빈도가 가장 큰 것으로 나타났다.또한 이 과메틸화는 NEIL1 mRNA 발현 감소에 대응했다.135개의 종양과 38개의 정상 조직에 대한 추가 연구에서도 HNSCC 조직 검체의 71%가 NEIL1 프로모터 메틸화를 [25]증가시켰다.

비소세포 폐암(NSCLC) 종양에서 8개의 DNA 복구 유전자를 평가했을 때, 42%가 NEIL1 프로모터 [26]영역에서 과메틸화되었습니다.이는 테스트된 8개의 DNA 복구 유전자 중 가장 빈번하게 발견된 DNA 복구 이상이었다.NEIL1은 또한 대장암의 [27]프로모터 영역에서 과메틸화된 것으로 밝혀진 6개의 DNA 복구 유전자 중 하나였다.

인식과의 연계

DNA에서 5-메틸사이토신(5mC)의 탈메틸화.2018년에 [28]검토한 바와 같이, 5mC는 디옥시게나아제(TET1, TET2, TET3) 계열의 10-일레븐 전이위치에 의해 산화되어 5-히드록시메틸시토신(5hmC)을 생성한다.연속되는 단계에서 TET 효소는 5hmC를 히드록실레이트하여 5-포르밀시토신(5fC) 및 5-카르복실시토신(5CAC)을 생성한다.티민-DNA 글리코실라아제(TDG)는 중간염기 5fC 및 5CAC를 인식하고 글리코시드 결합을 제거하여 아피리미딘성 부위(AP 부위)를 생성한다.대체산화탈아미노화경로에서는 활성유도시티딘탈아미나아제/아폴리포단백질BmRNA편집복합체(AID/APEC)탈아미나아제에 의해 5hc를 산화탈아미노화하여 5-히드록시메틸우라실(5hydroxymyluracil)을 형성하거나 5mC를 티민(Ty)으로 변환할 수 있다.5hmU는 TDG, 단사슬 선택성 단관능성 우라실-DNA 글리코실라아제 1(SMUG1), Nei-Like DNA 글리코실라아제 1(NEIL1) 또는 메틸-CpG 결합단백질 4(MBD4)로 분해할 수 있다.그런 다음 AP 부위와 T:G 불일치를 염기절제수리(BER) 효소에 의해 복구하여 시토신(Cytosine)을 생성한다.

기억 형성 및 [29]유지의 인지 과정을 위해 활성 DNA 메틸화 및 탈메틸화가 필요하다.쥐의 경우, 상황별 공포 조절은 한 번의 시행으로 사건에 대한 평생 기억을 트리거할 수 있으며, 메틸화 변화는 특히 오래 [29]지속되는 기억을 트리거하는 것과 관련이 있는 것으로 보인다.문맥적 공포 조절을 통해, 24시간 후, 쥐의 뇌 해마 영역에서 분리된 DNA는 2097개의 다른 메틸화 유전자를 가지고 있으며, 그 비율은 [29]탈메틸화되었습니다.Bayraktar와 Kreutz가 [28]검토한 바와 같이, DNA 탈메틸화는 염기 절제 수리에 의존합니다(그림 참조).

신체 운동은 학습과 기억력에 유익한 효과를 잘 확립했다.BDNF는 특히 학습과 [30]기억의 중요한 조절기입니다.Fernandes et al.[31]에 의해 검토되었듯이, 쥐에서 운동은 기억 형성에 필수적인 역할을 하는 유전자 Bdnf의 해마 발현을 강화한다.Bdnf의 향상된 발현은 엑손[31] IV에서 CpG 아일랜드 프로모터의 탈메틸화를 통해 발생하며, 탈메틸화는 염기 절제 수리에 따라 달라진다(그림 [28]참조).

경과에 따른 BER 감소

인간 백혈구의 메틸화 염기를 제거하는 DNA 글리코실라아제 활성은 나이가 [32]들수록 감소한다.DNA에서 메틸화 염기의 제거 감소는 알킬화 [32]염기를 제거하는 역할을 하는 BER 효소인 3-메틸아데닌 DNA 글리코실라아제의 연령 의존적 감소를 시사한다.

생후 4~5개월 된 어린 랫드(24~28개월 된 어린 랫드)는 산화적 [33]손상에 반응하여 DNA 중합효소 베타와 AP 엔도핵산가수분해효소를 유도하는 능력이 있다.

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레퍼런스

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