중앙 공차

Central tolerance

면역학에서, 중심 내성(negative selection)은 자가 반응성, 즉 신체 자체에 반응성이 있는 발달 중인 T 또는 B 림프구를 제거하는 과정입니다.[1] 자가 반응성 림프구의 제거를 통해 내성은 면역계가 자가 펩타이드를 공격하지 않도록 보장합니다.[2] 림프구 성숙(및 중심 내성)은 골수와 흉선과 같은 일차 림프 기관에서 발생합니다. 포유류에서 B세포는 골수에서, T세포는 흉선에서 성숙합니다.[1]

중심관용은 완벽하지 않기 때문에 말초관용은 T세포와 B세포가 1차 림프기관을 떠나면 자가반응이 일어나지 않도록 하는 2차 기전으로 존재합니다.[3] 말초 내성은 발달 중인 면역 세포가 말초로 수출되기 전에 1차 림프 기관(흉선 및 골수)을 빠져나오면 발생한다는 점에서 중심 내성과 구별됩니다.[1]

기능.

중앙 내성은 성숙한 B 세포와 T 세포가 자가항원을 외래 미생물로 인식하지 않도록 하는 데 도움이 되기 때문에 적절한 면역 세포 기능에 필수적입니다.[2] 좀 더 구체적으로 말하면 T세포 수용체(TCR)와 B세포 수용체(BCR)는 무작위 체세포 재배열을 통해 세포에 의해 만들어지기 때문에 중앙 내성이 필요합니다.[1] V(D)J 재조합으로 알려진 이 과정은 수용체 다양성을 증가시켜 B 세포와 T 세포가 새로운 항원에 대한 수용체를 가질 가능성을 증가시키기 때문에 중요합니다.[1] 접합 다양성은 재조합 중에 발생하며 BCR 및 TCR의 다양성을 더욱 증가시키는 역할을 합니다.[1] 무작위 TCR과 BCR의 생산은 높은 돌연변이율로 인해 미생물에 대한 방어의 중요한 방법입니다. 이 과정은 종 내에 다양한 수용체 배열이 있을 것이기 때문에 종의 생존을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. 이것은 종의 적어도 한 구성체가 새로운 항원에 대한 수용체를 가질 가능성이 매우 높습니다.[1]

체세포 재조합 과정은 성공적인 면역 방어에 필수적이지만, 자가 반응으로 이어질 수 있습니다. 예를 들어, 체세포 재조합에 필요한 효소인 기능성 RAG1/2의 부족은 환자의 혈구에 대항하여 항체가 생성되는 면역세포감소증의 발병과 관련이 있습니다.[4] 무작위 수용체 재조합의 특성상 자가 항원을 외래로 인식하는 BCR과 TCR이 생성될 것입니다.[2] 이러한 B와 T 세포가 활성화되면 중앙 내성 메커니즘에 의해 사멸되거나 비활성화되지 않으면 자가에 대한 면역 반응이 증가하기 때문에 문제가 있습니다.[3] 따라서 중앙 내성이 없으면 면역 체계가 자가를 공격할 수 있으며, 이는 지속 가능하지 않고 자가 면역 장애를 초래할 수 있습니다.[3]

메카니즘

중앙 내성의 결과는 자가 항원에 대한 면역 반응을 일으키지 않는 림프구 집단입니다. 반대로, 이 세포들은 그들의 TCR 또는 BCR 특이성을 이용하여 외래의 비-자기 항원들을 인식하고 그 항원들에 대한 면역 반응에서 그들의 특정한 역할을 수행할 수 있습니다.[2][5] 따라서 중심 내성의 메커니즘은 숙주에 위험할 수 있는 방식으로 자가 항원을 인식하는 림프구가 말초로 방출되지 않는 결과를 초래합니다.

T 세포는 내성 메커니즘에도 불구하고 적어도 어느 정도 자가 반응성을 보인다는 것은 주목할 만한 사실입니다. 기존 T 세포의 TCR은 항원 제시 세포와 적절한 상호작용을 만들기 위해 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자의 일부(CD8+ T 세포의 경우 MHC 클래스 I, CD4+ T 세포의 경우 MHC 클래스 II)를 인식할 수 있어야 합니다. 또한 조절 T세포(Treg cell)의 TCR은 자가항원에 대해 직접적으로 반응하며(자가반응성이 그다지 강하지는 않지만), 이 자가반응성을 이용하여 면역체계가 활성화되지 않아야 할 때 면역반응을 억제하여 면역반응을 조절합니다. [5] [6] [7] 중요한 것은, 림프구는 골수에 존재하는 항원(B 세포의 경우)과 흉선(T 세포의 경우)에 대한 내성만 발달시킬 수 있다는 것입니다.

티셀

T세포 전구세포(흉선세포라고도 함)는 골수에서 생성된 후 흉선으로 이동하여 발달을 계속합니다. [1] [9] 이 발달 동안 흉선 세포는 V(D)J 재조합을 수행하고 발달 중인 T 세포 클론 중 일부는 완전히 기능하지 않는 TCR을 생성하며(펩티드-MHC 복합체에 결합할 수 없음), 일부는 자가 반응성이고 따라서 자가 면역을 촉진할 수 있는 TCR을 생성합니다. [10] [2] 따라서 이러한 "문제" 클론은 특정 메커니즘에 의해 T 세포 풀에서 제거됩니다.

먼저, "양성 선택" 동안 흉선 세포는 TCR이 제대로 작동하는지 검사하고 TCR이 기능하지 않는 흉선 세포는 세포자멸사에 의해 제거됩니다. [5] [6] 이 메커니즘은 생존을 위해 TCR이 흉선에 있는 항원 제시 세포의 펩티드-MHC 복합체와 상호작용하는 흉선 세포만을 선택하기 때문에 이름이 붙여졌습니다.

양성 선택의 후기 단계에서 "MHC 제한"(또는 계통 헌신)이라는 또 다른 과정이 발생합니다. 이 과정에서 TCR이 MHCI(MHC 클래스 I) 분자로 인식하는 흉선 세포는 CD4-CD8+가 되고 TCR이 MHCII(MHC 클래스 II)를 인식하는 흉선 세포는 CD4+ CD8-가 됩니다.

결과적으로 양성으로 선택된 흉선세포는 자가 반응성에 대해 흉선세포를 테스트하는 "음성 선택"을 거칩니다. 강력하게 자가 반응하여 숙주 세포를 공격하기 쉬운 세포는 세포자멸사에 의해 제거됩니다. 여전히 자가 반응을 보이지만 약간만 T 조절 세포로 발달하는 흉선 세포. 자가반응이 없는 흉선세포는 성숙한 순진한 ï T세포가 됩니다. Treg 세포와 성숙한 na ïve T 세포는 이후 2차 림프 기관으로 이동합니다. [5] [6] 음성 선택은 TCR이 흉선에 있는 항원 제시 세포의 펩티드-MHC 복합체와 상호작용하지 않는 흉선 세포만을 생존을 위해 선택하기 때문에 이름이 붙여졌습니다.

T 세포 중심 허용 오차와 관련하여 수용성과 지배적 허용 오차라는 두 가지 다른 용어도 중요합니다. 두 용어 모두 특정 항원(일반적으로 자가 항원)에 대한 내성 확립의 두 가지 가능한 방법을 나타냅니다. "수용성 내성"은 항원에 대한 면역 반응을 촉진하는 T 세포의 결손(음성 선택에서 자가반응 세포의 결손)을 통해 항원이 허용됨을 의미합니다. "지배적 내성"은 항원에 특이적인 T 세포 클론이 Treg 세포로 이탈되어 항원에 대한 면역 반응을 억제한다는 것을 의미합니다(음성 선택 중 Treg 선택). [5] [6] [11]

T세포 허용오차 단계 [2][12]

이 그림은 T 세포에 대한 양성 선택 및 MHC 제한 과정을 보여줍니다.
  1. 양성 선택 동안 T 세포는 펩티드-MHC 복합체를 친화력으로 결합하는 능력을 확인합니다. T 세포가 MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II 복합체에 결합할 수 없으면 생존 신호를 받지 못하기 때문에 세포자멸사(apoptosis)를 통해 죽게 됩니다. 펩타이드-MHC 복합체에 대한 친화력이 충분한 T세포 수용체를 생존을 위해 선택합니다.
    이 그림은 T 세포에 대한 음성 선택 과정을 보여줍니다.
    • T세포가 MHC I에 결합하느냐, II에 결합하느냐에 따라 각각 CD8+ 또는 CD4+ T세포가 됩니다.
    • 표면 MHC I 및 MHC II 분자를 포함하는 흉선 상피 세포의 도움으로 흉선 피질에서 양성 선택이 발생합니다.
  2. 음성 선택 동안 T 세포는 자가에 대한 친화력을 검사합니다. 만약 그들이 자가 펩타이드를 결합한다면, 그들은 세포 자멸(클론 결실 과정)로 신호를 보냅니다.
    • 흉선 상피세포는 T세포에 자기 항원을 표시하여 자기에 대한 친화력을 테스트합니다.
    • 전사 조절인자 AIRE와 Fezf2는 흉선의 흉선 상피세포에서 자가조직 항원의 발현에 중요한 역할을 합니다.
    • 음성 선택은 코르티코-수질 접합부와 흉선수질에서 발생합니다.
  3. 자가 결합하지 않지만 항원/MHC 복합체를 인식하고 CD4+ 또는 CD8+인 T 세포는 성숙한 순진한 T 세포로서 2차 림프 기관으로 이동합니다.
T 셀 선택 수치의 범례입니다.

조절 T 세포는 흉선에서 성숙하는 또 다른 유형의 T 세포입니다. Treg 세포의 선택은 흉선수에서 발생하며 FOXP3의 전사를 동반합니다. Treg 세포는 면역체계가 활성화되지 않아야 할 때 면역을 억제하여 자가면역을 조절하는 데 중요합니다.[7]

B셀

이 그림은 골수에서 B세포가 선택되는 과정을 묘사한 것입니다.

골수의 미성숙 B세포는 자가 펩타이드를 결합하면 음성 선택을 하게 됩니다.[2]

적절하게 기능하는 B 세포 수용체는 비-자기 항원, 또는 병원체 관련 분자 단백질(PAMP)을 인식합니다.[1]

BCRs 자가반응의 주요 결과[1][2]

  1. 세포사멸(clonal delete)
  2. 수용체 편집: 자가반응 B세포는 유전자를 재배열하여 특이성을 변화시키고, 자가반응을 하지 않는 새로운 BCR을 개발합니다. 이 프로세스는 BCR이 세포 자멸에 신호를 보내거나 알레르기가 되기 전에 B 세포에 편집할 수 있는 기회를 제공합니다.
  3. 에너지의 유도(비반응 상태)

유전병

중심 내성의 유전적 결함은 자가면역으로 이어질 수 있습니다.

  • 자가면역성 다내분비병증 증후군 I형은 인간 유전자 AIRE의 돌연변이에 의해 발생합니다. 이것은 흉선에서 말초 항원의 발현이 부족하고, 따라서 인슐린과 같은 주요 말초 단백질에 대한 음성 선택의 부족을 초래합니다.[13][14] 여러 가지 자가면역 증상이 나타납니다.

역사

중앙 내성을 처음으로 사용한 것은 1945년 레이 오웬(Ray Owen)이 쌍둥이 중 한 명에게 다른 한 명의 혈액을 주입했을 때 디지조틱 쌍둥이 소가 항체를 생성하지 않는다는 것을 알아차렸을 때였습니다.[15] 그의 발견은 이후 하섹과 빌링엄의 실험에 의해 확인되었습니다.[15] 결과는 버넷의 클론 선택 가설에 의해 설명되었습니다.[16] 버넷과 메다워는 면역 관용이 어떻게 작동하는지를 설명한 업적으로 1960년 노벨상을 수상했습니다.[16][17]

참고 항목

참고문헌

  1. ^ a b c d e f g h i j Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Kuby J (2013). Kuby immunology (7th ed.). New York: W.H. Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC 820117219.
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