IPEX 증후군

IPEX syndrome
IPEX 증후군
기타 이름자가면역 장병증 유형[1] 1
X-linked recessive.svg
IPEX 증후군은 X 연계 열성증후군을 통해 유전된다.
전문면역학 Edit this on Wikidata
증상림프선병증[2]
원인들FOXP3 유전자 돌연변이[1]
진단법가족력, 유전자 검사[1]
치료TPN(영양 목적), 사이클로스포린 A 및 FK506, 골수 이식[3][4]

면역독감조절 다항원성 장염증 X 연계증후군(또는 IPEX) 증후군은 유전자 부호화 전사 인자 포크헤드박스 P3(FOXP3)의 기능장애와 연관된 희귀질환으로, 규제 T세포 계통의 마스터 규제기관으로 널리 간주되고 있다.[5][6]CD4+ 규제 T세포의 기능장애와 그에 따른 자기면역성으로 이어진다.[7]이 장애는 자가면역 다항분비증 증후군 중 하나로 자가면역 장병증, 편상피부염, 손톱변위증, 자가면역내분비증, 탈모증, 황소 펨피고이드와 같은 자가면역 질환이 나타난다.[7][2]IPEX 관리는 골수 이식에 의한 증후군을 치료하는 데 한계가 있었다.[8]null

프리젠테이션

IPEX 증후군을 진단하는 가장 대표적인 기준은 자가면역 장염이다.장막병증의 첫 증상은 생후 첫날부터 시작되며 설사, 구토, 위염, 장막염, 대장염 등이 특징이다.두 번째 특징은 제1형 당뇨병(T1D)이며, 가장 심한 합병증은 조직학적 검사로 확인된 췌장 파괴다.피부염은 다음 징후로, 에크제마티폼(주로 아토피성 피부염), 어혈성형, 치골성형 또는 그 조합의 세 가지 형태로 나타날 수 있다.다른 피부 발현에는 제일염, 온뇨기질, 탈모증 등이 있을 수 있다.이 신드롬 동안 가장 중요한 세 가지 증상 외에도, 그다지 전형적이지 않은 다른 증상들로는 갑상선 및 신장 기능 장애, 혈전세포와 중성미자의 감소된 수, 관절염, 비장염, 림프종병 및 감염이 있다.[9]null

IPEX 환자의 가족력

IPEX 환자들은 보통 정상 체중과 기간을 가지고 태어난다.그럼에도 불구하고 첫 번째 증상은 생후 첫 날에 나타날 수 있으며,[10] 일부 보고된 경우는 신생아에게 자궁내 성장지연과 양수 내 메코늄의 증거라고 표시했다.[11]null

증상의 삼종

습진

그 병의 심각한 경과는 난치성 설사, T1D, 습진 등의 3가지 증상으로 나타난다.[12]null

임상적 징후로는 장염, 피부 발현, 내분비증, 혈액학적 이상, 감염, 자가면역 용혈성 빈혈, 식품 알레르기 등이 있다.[12]null

유전학

IPEX 증후군을 일으키는 FOXP3 유전자의 돌연변이는 2012년에 알려져 있다.

IPEX 증후군은 X-연계 열성적 방법을 통해 남성에게 유전되는데, 이는 세포유전적 위치가 XP11.23인 FOXP3 유전자가 이 상태의 메커니즘에 관여하기 때문이다.[5][6]FOXP3 유전자는 12개의 exon을 가지고 있고 그것의 완전한 판독 오픈 프레임은 431개의 아미노산소를 암호화한다.FOXP3는 FKH 전사 인자 계열의 일원으로 단백질-단백질 상호작용에 중요한 프롤라인-리치(PRR) 아미노-터미네랄 영역, 중앙아연 핑거(ZF)와 류신 지퍼(LZ) 영역, 핵 국산화 및 DNA 결합 활동에 필요한 카복실-터 FKH 도메인을 포함한다.인간에서 엑손 2와 7은 갈라지고 단백질에서 제외된다.[9]단일 염기 대체, 삭제, 스플리싱 돌연변이 등 다양한 돌연변이가 발견됐다.FOXP3 표현식의 오작동은 Treg 생산의 결함으로 이어진다.이 환자들은 순환하는 CD4+/CD25+/FOXP3+Treg 세포가 없다.FOXP3의 발현 감소가 설명되었으며, 이러한 환자들은 정상적인 수준의 기능장애 단백질을 표현할 수 있으며, 이는 생후기 또는 신생아기에 가벼운 증상으로 이어질 수 있다.IPEX 증후군 의심환자는 FOXP31 T세포가 변방에 존재하더라도 유전자 검사를 받아야 한다.[13]FOXP3의 돌연변이가 오작동 단백질의 발현으로 이어지는 경우는 흔히 포크헤드 영역이라 불리는 DNA 결합 영역에 국부화된다.잘린 단백질은 DNA 결합 부위에 결합할 수 없으므로 T 규제 림프구 개발과 기능에 관한 기능이 손상된다.규제 T세포가 없거나 기능장애가 자가면역 증상의 원인이다.[14]null

2018년 데이터는 IPEX 증후군으로 이어지는 FOXP3 유전자의 70개 이상의 돌연변이를 설명한다.그럼에도 불구하고, 이 숫자는 새로운 사례와 발견이 다가옴에 따라 여전히 변화하고 있다.[15]예를 들어 2010년에는 문헌에 알려진 FOXP3의 돌연변이가 20개에 불과했다.[14]null

FOXP3 경로

FOXP3는 다른 단백질과의 상호작용에 따라 Treg 세포의 억제기와 전이 활성제로 기능할 수 있다.FOXP3는 후생유전학적 변화 및 사후변환에 영향을 미칠 뿐만 아니라 전사를 제어함으로써 그것의 활동을 표현한다.FOXP3의 N–단자 압착기 영역은 Treg 셀의 전사적 또는 후생적 조절을 변경할 수 있다.CtBP1과 연관되어 IL2 프로모터를 결합하는 코어프레스 콤플렉스를 형성하고 FOXP3가 Treg 세포에서 IL2 트랜스퍼레이션을 억제하는 Eos와 N단자 도메인을 상호 작용하여 전사 활동이 변화하고 있다.FOXP3는 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 7, HDAC9, 히스톤 아세틸 트랜스퍼레이제 TIP60이 트레그 세포의 후생유전 활동을 변환하는 복합체를 형성한다.또한 FOXP3의 N–터미널 영역은 이러한 전사 인자의 작용에 대항하는 RORγ 및 RORα와 상호작용할 수 있으므로 TH17 세포 분화를 억제할 수 있다.FOXP3는 다운스트림 전사 인자에 의한 TCR 신호와 연계되어 있다.이 모든 결과는 Treg 셀의 전사적 활동/압박 조절에서 FOXP3의 중요성을 검증한다.[9]null

메커니즘

IPEX라고 불리는 이 자가면역성은 신체의 조직과 장기에 대한 신체의 면역체계의 공격이다.[4]남성에게서 이 질병의 조기 발병은 2차 림프구 장기의 심각한 확대와 인슐린 의존성 당뇨병의[medical citation needed] 원인이 된다.

이 조건은 CD4+CD25+T 규제 셀의 손실을 나타내며, 전사 계수 Foxp3를 나타낸다.Foxp3 감소는 억제되지 않은 T세포 활성화의 결과로 규제 T세포 손실에 부차적이다.[16]사인은 출혈, 패혈증, 난치성 설사, 당뇨병 합병증[8] 등이다.

진단

치료 없이 사망률이 높기 때문에 질병의 조기 발견이 중요하다.[13]면역조절 다항원증 장염증 X 연계 증후군의 진단은 다음 기준과 일치한다.[1][4]

  • 임상 3종류
  • 가족력
  • 실험실 연구 결과: IgE, eosinophilia, 자가면역 빈혈, FOXP3 Treg 세포의 감소된 혈청 농도.
  • 유전자 검사: 단일 유전자 검사 및 다중 유전자 패널.

치료

FK506(타크로리무스)

치료의 관점에서, 다음은 영향을 받은 사람들의 IPEX 증후군을 관리하기 위해 행해진다(코르티코스테로이드(corticosteroids)는 첫 번째 치료법이다).[4][3]null

리서치

인간이 아닌 다른 연구에서도 IPEX 증후군의 발달과 진행을 시뮬레이션하는 특별한 마우스 모델이 있다.모델 마우스는 "스커피 마우스"라고 불리며, 그들은 Foxp3 유전자 내에 2개의 염기쌍을 삽입했다.이것은 Foxp3 유전자에 일시적인 돌연변이로 이어지고 표현된 단백질이 잘려져 Treg 세포의 기능적 결핍을 초래한다.결과적으로, 자동소거 CD4T+ 세포와 염증 세포는 조직을 손상시키고 있다.CD4T세포+ 외에 염증장애까지 비핵항체와 같은 자가항체를 생성해 B세포에 기여한다.[17]생쥐는 비장과 림프절 확대, 눈의 홍조, 피부 이상 등에 시달린다.이 쥐들은 면역력 문제로 고생하고 약 3주 후에 죽는다.[15]null

참고 항목

참조

  1. ^ a b c d "Orphanet: Immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X linked syndrome". www.orpha.net. Retrieved 2017-04-18.
  2. ^ a b "Immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy X-linked Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov. Retrieved 2017-04-16.
  3. ^ a b Eisenbarth GS (2010-12-13). Immunoendocrinology: Scientific and Clinical Aspects. Springer Science & Business Media. pp. 129–138. ISBN 9781603274784.
  4. ^ a b c d Hannibal M, Torgerson T (1993-01-01). "IPEX Syndrome". In RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford H (eds.). GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. PMID 20301297.2011년 업데이트
  5. ^ a b "IPEX syndrome". Genetics Home Reference. Retrieved 2017-04-16.
  6. ^ a b "FOXP3 gene". Genetics Home Reference. Retrieved 2017-04-16.
  7. ^ a b Rapini RP, Bolognia JL, Jorizzo JL (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. p. 72. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  8. ^ a b Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH (August 2002). "Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome". Journal of Medical Genetics. 39 (8): 537–45. doi:10.1136/jmg.39.8.537. PMC 1735203. PMID 12161590.
  9. ^ a b c Bacchetta, Rosa; Barzaghi, Federica; Roncarolo, Maria-Grazia (2018). "From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation". Annals of the New York Academy of Sciences. 1417 (1): 5–22. Bibcode:2018NYASA1417....5B. doi:10.1111/nyas.13011. ISSN 1749-6632. PMID 26918796.
  10. ^ Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R (2012). "Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome: a paradigm of immunodeficiency with autoimmunity". Frontiers in Immunology. 3: 211. doi:10.3389/fimmu.2012.00211. PMC 3459184. PMID 23060872.
  11. ^ Xavier-da-Silva MM, Moreira-Filho CA, Suzuki E, Patricio F, Coutinho A, Carneiro-Sampaio M (February 2015). "Fetal-onset IPEX: report of two families and review of literature". Clinical Immunology. 156 (2): 131–40. doi:10.1016/j.clim.2014.12.007. PMID 25546394.
  12. ^ a b Park JH, Lee KH, Jeon B, Ochs HD, Lee JS, Gee HY, et al. (June 2020). "Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: A systematic review". Autoimmunity Reviews. 19 (6): 102526. doi:10.1016/j.autrev.2020.102526. PMID 32234571. S2CID 214768010.
  13. ^ a b Kitcharoensakkul, Maleewan; Cooper, Megan A. (2020-01-01), Rose, Noel R.; Mackay, Ian R. (eds.), "Chapter 28 - Autoimmunity in Primary Immunodeficiency Disorders", The Autoimmune Diseases (Sixth Edition), Academic Press, pp. 513–532, doi:10.1016/b978-0-12-812102-3.00028-2, ISBN 978-0-12-812102-3, S2CID 208377306, retrieved 2021-01-29
  14. ^ a b Michels AW, Gottlieb PA (May 2010). "Autoimmune polyglandular syndromes". Nature Reviews. Endocrinology. 6 (5): 270–7. doi:10.1038/nrendo.2010.40. PMID 20309000. S2CID 20395564.
  15. ^ a b Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG (April 2018). "From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation". Annals of the New York Academy of Sciences. 1417 (1): 5–22. Bibcode:2018NYASA1417....5B. doi:10.1111/nyas.13011. PMID 26918796.
  16. ^ Verbsky JW, Chatila TA (December 2013). "Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) and IPEX-related disorders: an evolving web of heritable autoimmune diseases". Current Opinion in Pediatrics. 25 (6): 708–14. doi:10.1097/MOP.0000000000000029. PMC 4047515. PMID 24240290.
  17. ^ Yilmaz OK, Haeberle S, Zhang M, Fritzler MJ, Enk AH, Hadaschik EN (2019). "Scurfy Mice Develop Features of Connective Tissue Disease Overlap Syndrome and Mixed Connective Tissue Disease in the Absence of Regulatory T Cells". Frontiers in Immunology. 10: 881. doi:10.3389/fimmu.2019.00881. PMC 6491778. PMID 31068947.

추가 읽기

외부 링크