뉴로제닌

Neurogenins
뉴로게닌1
식별자
기호.신경계 1
Alt.신경 D3
NCBI유전자4762
HGNC7764
옴601726
참조NM_006161
유니프로트Q92886
기타 데이터
궤적제5장 q23-q31
뉴로제닌2
식별자
기호.NEUROUG2
NCBI유전자63973
HGNC13805
옴606624
참조NM_024019
유니프로트Q9H2A3
기타 데이터
궤적제4장 문제 25
뉴로제닌3
식별자
기호.NEUROG3
NCBI유전자50674
HGNC13806
옴604882
참조NM_020999
유니프로트Q9Y4Z2
기타 데이터
궤적성서 10절 문제 21.3

뉴로제닌은 신경 분화를 특정하는 데 관여하는 bHLH 전사인자 계열이다.그것은 드로소필라의 무조성 유전자와 관련된 많은 유전자 패밀리 중 하나이다.또한 초기 신경 발달 동안 발현되는 신경 분화의 다른 양성 조절제로는 NeuroD와 ASCL1이 [1]있다.

신경능 세포에서, 신경제닌 계열은 발달하는 배근 신경절의 신경 생성과 감각 [2][3]계통의 발달에 필수적이다.

뉴로제닌-1

주요 기사:뉴로제닌-1

Neurogenin 1(Ngn1)은 A급 기본나선루프나선(bHLH) 전사인자로 신경분화의 조절인자로 신경생성의 전사조절인자를 코드하는 유전자의 증강제 조절요소에 결합함으로써 작용한다.Ngn1이 게놈 DNA와 높은 충실도로 결합하기 위해서는 다른 bHLH [4]단백질로 이량화되어야 한다.Ngn1은 신경 계보를 결정하기 전에 발현되기 때문에 신경 [1]분화에 관여하는 것으로 나타나기 때문에 엎드린 유전자이다.

신경 분화

E14 랫드에서는 Ngn1이 대뇌피질에 존재할 때 CBP/p300/Smad1 전사활성화 복합체에 결합하고, 신경유전자 프로모터 내 유전자 상류의 인핸서 박스에 Ngn1을 모집한다.Ngn1이 인핸서 박스에 결합하면 전사인자 NeuroD가 자신의 인핸서 박스에 결합하도록 유도하여 신경 [5]분화에 관여하는 유전자를 유도한다.

BMP에 의한 규제

Bone-Morphenetic-Protein(BMP; 골형성단백질) 시그널링은 전사공활성화제 CBP, p300 및 Smad1의 [5]발현을 담당합니다.Ngn1의 존재 하에서 BMP는 모든 내인성 CBP/p300/Smad1을 Ngn1에 결합하고 신경촉진제를 향해 모집함으로써 줄기세포의 신경분화를 촉진하고 신경분화를 [5]일으킨다.배아전뇌에서 Ngn1은 배면패턴화 및 세포운명특정에 관련지어져 있으며, 패턴화 분자와 엎드린 단백질은 엎드린 단백질 발현 및 호메오도메인 단백질 발현 양쪽의 공간영역을 확립하고 있다.이것은 신경 [6]발생의 시작에 매우 중요하다.

LIF에 의한 규제

Ngn1의 존재 하에서 백혈병 억제인자(LIF) 경로는 Ngn1 차단 STAT 활성화에 의해 억제된다.일반적으로 STAT 결합 부위는 LIF [5]경로를 통해 활성화된 STAT1/3 복합체 결합을 통해 GFAP 전사를 촉진한다.

글리알 미분

Ngn1은 신경 분화를 지원하는 것과 함께 배아 신경 조직에서 발현될 때 글리알 [7]분화를 억제하는 작용도 한다.Ngn1이 없는 경우 CBP/p300/Smad1 전사활성화 복합체가 활성 STAT1/3에 모집되어 결합되고, 이것이 GFAP의 발현을 유발하여 글리알 분화를 일으킨다.Ngn1의 존재하에서는 CBP/p300/Smad1 전사활성화 복합체에 대한 Ngn1 결합을 통해 교화 억제가 일어나 STAT1/[5]3에서 멀어지게 된다.

BMP에 의한 규제

Ngn1이 낮은 경우 BMP는 글리알 분화를 촉진합니다.Ngn1이 제한인자이므로 CBP/p300/Smad1은 STAT1/3과 상호작용하여 gliogenes를 [5]유도할 수 있다.

눈금에 의한 규제

노치 경로의 활성화는 CBP/p300/Smad1이 STAT1/3과 상호작용하여 교질 [5]형성을 유도하는 Ngn1과 같은 엎드린 상태의 bHLH 유전자의 억제를 일으킨다.배아쥐와 함께 노치(Noch)에 의한 NGN1의 억제는 신경 [1][8]분화 억제를 통한 신경능과 중추신경계 형성의 글리아 계통을 촉진하는 것으로 제브라피쉬에서도 관찰됐다.노치 경로가 교생 촉진에 관여하는 전사 인자를 활성화하는 것 외에, 이러한 동일한 인자가 다른 운명의 억제에 관여할 수 있다.

LIF에 의한 규제

Ngn1이 없는 경우 LIF 경로는 STAT1/3을 활성화할 수 있으며, 이를 통해 STAT 바인딩 사이트를 통해 GFAP 전사를 촉진할 수 있습니다.GFAP 전사의 촉진은 글리알 [5]분화를 유도했다.

뉴로제닌-2

주요 기사:뉴로제닌-2

Neurogenin 2(Ngn2)는 neurogenis와 neuro specification 모두에 관여하는 bHLH 전사 인자이다.이 단백질은 신경 생성 및 신경 사양과 관련된 많은 유전자의 촉진제에서 강화제 상자 조절 요소에 결합합니다.충분한 DNA 결합을 위해 Ngn2는 인핸서 [9]단백질과 이합체를 형성해야 한다.

신경발생 및 신경교아교저해

Ngn2는 신경 전구 세포(NPC)에서 글리아 유전자의 발현을 억제함으로써 엎드린 유전자의 발현을 증가시키고 신경 운명을 주도하는 전사 인자다.이는 피질에 더 많은 글리아가 있고 뉴런을 생성하는 능력이 감소된 Ngn2와 매시-1(또 다른 전위 bHLH 전사 인자)이 결여된 생쥐에서 관찰되었다.NPC가 되는 Olig2 표현은 Ngn2보다 먼저 나타나며 [5]Ngn2 표현을 승격합니다.신경전구운명에서 아교운명으로 전환되는 동안 Ngn2는 하향조절되고 Nkx2.2는 엎드린 [10]유전자를 억제한다.Glial fate switch는 Ngn2의 발현을 허용하면서 신경 전구체에서 Nkx2.2와 Olg2를 억제함으로써 감소하였다.Nkx2.2가 [11]발현될 때 Ngn2의 발현을 유도하는 Olyg2의 능력은 감소한다.

신경 사양

Ngn2가 부족한 쥐는 운동신경세포와 복부신경세포가 적어 Ngn2가 이들 신경세포의 [12]특정에 역할을 한다는 것을 보여준다.

범뉴런 운명

헤테로다이머화된 Ngn2/enhancer 단백질 복합체는 불특정 신경운명과 [12]관련된 유전자의 전사를 촉진하기 위해 인핸서 박스에 결합할 수 있다.

V2 인터EU론 운명

Ngn-2/인핸서 단백질 복합체에 결합되어 있는 프로모터의 인핸서 박스도 2개의 LIM 호메오박스 단백질 3(LHx3)에 결합되어 있는 어댑터 핵LIM 인터랙터(NLI)의 이합체에 결합되어 있으면 V2 인터루론 정체성에 관련된 유전자가 [12]발현된다.

운동뉴런 운명

어댑터 NLI가 2개의 섬 1(Isl1) 단백질에 결합하고 각 섬 1이 Lhx3에 결합하는 것을 LIM-호메오도메인(LIM-HD) 전사 복합체라고 한다.헤테로다이머화된 Ngn2/E-단백질 복합체에 의해 결합되어 있는 프로모터의 인핸서 박스에서 LIM-HD 전사 복합체는 운동 뉴런의 운명과 관련된 유전자의 발현을 촉진하기 위해 결합할 수 있지만, Ngn2가 적절하게 [12]인산화되었을 경우에만 가능하다.

Ngn2는 글리코겐 합성효소 키나제 3(Gsk3)에 의해 인산화 될 수 있는 S231과 S234라는 두 개의 세린을 가지고 있다.Ngn2의 인산화 작용은 LIM-호메도메인 단백질과의 상호작용을 가능하게 하여 복부 신경운명과 운동 뉴런의 [13]특이성을 이끈다.앞에서 언급한 인산화 부위의 세린이 인산화될 수 없는 알라닌으로 변이된 Ngn2 단백질의 돌연변이 형태를 발현하는 마우스를 사용하여 인산화 중요성을 결정했다.이러한 돌연변이 생쥐들은 운동 뉴런의 수가 감소하고 V2 인터뉴론의 수가 증가하여, 인산화 과정이 운동 뉴런 운명과 관련된 유전자의 발현을 촉진하는데 필요하지만 V2 인터뉴론 운명과 불특정 신경 [12]운명과 관련된 유전자의 발현을 촉진하는 데 필요하지 않음을 시사한다.

뉴로제닌-3

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Neurogenin 3(Ngn3)은 bHLH 계열의 또 다른 전사 인자이다.NGN3은 내분비 췌장 세포의 분화에 관여한다.주요 기능은 췌장에 있지만 장세포와 신경세포도 Ngn3를 발현한다.여러 연구에서 내분비세포 분화에 NGN3의 중요성이 강조되었다.생쥐에서는 췌장이 싹트기 시작하고 글루카곤 세포가 형성될 때 Ngn3가 세포에 존재한다.NGN3이 통과하는 [14][15][16][17]경로가 몇 가지 있습니다.

NGN3는 췌장발달에 중요한 성분이며 장내 및 신경세포 발달에 있어 보조적인 역할을 한다.연구에 따르면 생쥐의 Ngn3 녹아웃은 심각한 당뇨병의 [14]후유증으로 인해 출생 직후 사망에 이르게 된다.당뇨병과 [14][16]췌장 세포 재생에 대한 NGN3의 가능한 역할을 조사하기 위한 추가 연구가 진행되고 있다.

Neurogenin 3(NGN3)은 조직학적으로 정상적인 성인의 췌장 내 아실라 및 덕트 세포의 2~10%에 의해 발현된다.공동표면당단백 CD133에 의해 배양된 외분비조직에서 분리된 NGN3+세포는 외분비탈분화와 일치하는 전사체, 발달 중 내분비 전구세포와 유사한 표현형 및 [18]체외 내분비 분화 능력을 가진다.인간과 설치류 외분비세포는 NGN3의 직접 발현 또는 그 발현으로 이어지는 조작에 따라 섬 세포와 같은 표현형으로 세포로 재프로그래밍되었다.

췌장 발달 단계

췌장의 발육은 1단계, 2단계, 3단계로 나뉜다.Ngn3은 프라이머리 페이즈 및 세컨더리 페이즈에서 활성화됩니다.1차상 Ngn3은 α세포 분화를 돕고, 2차상 Ngn3은 β세포, 췌장폴리펩타이드세포 및 β세포 분화를 돕는다.구별은 세컨더리 단계 후에 완료된 것으로 표시됩니다.Ngn3는 췌장 전구세포가 내분비 다능성 전첨자가 [14]되는 것을 허용한다.

노치 경로를 통한 변조

노치 경로는 Ngn3의 주요 변조기 중 하나입니다.노치 경로에 대한 활성화 리간드인 Delta와 Serrate의 결합은 노치 표면 분자를 활성화합니다.이를 통해 노치 세포 내 도메인이 RBK-J to를 활성화하여 핵으로 이동할 수 있다.이 복합체는 Ngn3의 억제제인 분할(HES)형 단백질의 털과 인핸서를 활성화한다.Notch/RBK-J complex 복합체가 들어갈 수 있는 세포는 Ngn3가 억제되기 때문에 췌장 세포로 분화되지 않는 세포이다.Ngn3에는 TATA 박스 시퀀스에 인접한 3개의 HES1 결합 부위가 있어 이 전사 [14]인자의 조절이 가능하다는 점을 언급하는 것이 중요하다.

Ngn3의 다운스트림 타깃

NeuroD

또한 Ngn3은 그 구조에 존재하는 인핸서 박스를 통해 다른 대부분의 패밀리 멤버와 마찬가지로 신경유전자분화인자 1(NeuroD1)을 활성화시킬 수 있다.NeuroD1은 세포 분화에서 Ngn3과 함께 발현되기 때문에 하류 [14]전사인자 중 하나로 간주된다.

팍스4

또 다른 중요한 표적은 β세포와 β세포 분화에 중요한 역할을 하는 쌍상자 유전자 4(Pax4)이다.Ngn3은 HNF1α와 함께 Pax4 프로모터를 활성화하여 특정 세포 [14]분화를 유도한다.

Nkx2.2

Nkx2.2는 Nkx2.2와 함께 발현되는 경우가 많기 때문에 Ngn3의 다운스트림 타겟이 될 수 있는 또 다른 전사 인자는 Nkx2.2입니다.연구에 따르면 Nkx2.2 발현을 교란시키면 α와 β 세포 [15][16]분화에 문제가 생긴다.

레퍼런스

  1. ^ a b c Kageyama R, Ishibashi M, Takebayashi K, Tomita K (Dec 1997). "bHLH transcription factors and mammalian neuronal differentiation". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 29 (12): 1389–99. doi:10.1016/S1357-2725(97)89968-2. PMID 9570134.
  2. ^ Rao MS, Jacobson M (2005). Developmental Neurobiology. New York: Kluwer Academic/Plenum. ISBN 0-306-48330-0.
  3. ^ Ma Q, Fode C, Guillemot F, Anderson DJ (Jul 1999). "Neurogenin1 and neurogenin2 control two distinct waves of neurogenesis in developing dorsal root ganglia". Genes Dev. 13 (13): 1717–1728. doi:10.1101/gad.13.13.1717. PMC 316844. PMID 10398684.
  4. ^ UniProt의 "Neurogenin-1"에 대한 범용 단백질 자원 획득 번호 Q92886.
  5. ^ a b c d e f g h i Morrison SJ (May 2001). "Neuronal differentiation: proneural genes inhibit gliogenesis". Current Biology. 11 (9): R349-51. doi:10.1016/S0960-9822(01)00191-9. PMID 11369245. S2CID 15885798.
  6. ^ Rowitch DH, Kriegstein AR (Nov 2010). "Developmental genetics of vertebrate glial-cell specification". Nature. 468 (7321): 214–22. doi:10.1038/nature09611. PMID 21068830. S2CID 573477.
  7. ^ "Neurogenin-1 Products: R&D Systems". www.rndsystems.com. Archived from the original on 2014-01-16.
  8. ^ Gammill LS, Bronner-Fraser M (Oct 2003). "Neural crest specification: migrating into genomics". Nature Reviews. Neuroscience. 4 (10): 795–805. doi:10.1038/nrn1219. PMID 14523379. S2CID 10863124.
  9. ^ UniProt에서 범용 단백질 자원 가입 번호 Q9H2A3.
  10. ^ Harris WA, Sanes DH, Reh TA (2011). Development of the Nervous System (Third ed.). Boston: Academic Press. p. 15. ISBN 978-0-12-374539-2.
  11. ^ Marquardt T, Pfaff SL (Sep 2001). "Cracking the transcriptional code for cell specification in the neural tube". Cell. 106 (6): 651–4. doi:10.1016/S0092-8674(01)00499-8. PMID 11572771. S2CID 2624758.
  12. ^ a b c d e Lai HC, Johnson JE (Apr 2008). "Neurogenesis or neuronal specification: phosphorylation strikes again!". Neuron. 58 (1): 3–5. doi:10.1016/j.neuron.2008.03.023. PMID 18400155. S2CID 13530075.
  13. ^ Ma YC, Song MR, Park JP, et al. (2008). "Regulation of motor neuron specification by phosphorylation of neurogenin 2". Neuron. 58 (1): 65–77. doi:10.1016/j.neuron.2008.01.037. PMC 2587148. PMID 18400164.
  14. ^ a b c d e f g Rukstalis JM, Habener JF (2009). "Neurogenin3: a master regulator of pancreatic islet differentiation and regeneration". Islets. 1 (3): 177–84. doi:10.4161/isl.1.3.9877. PMID 21099270.
  15. ^ a b Li HJ, Ray SK, Singh NK, Johnston B, Leiter AB (Oct 2011). "Basic helix-loop-helix transcription factors and enteroendocrine cell differentiation". Diabetes, Obesity & Metabolism. 13 Suppl 1 (Suppl 1): 5–12. doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01438.x. PMC 3467197. PMID 21824251.
  16. ^ a b c Watada H (Jun 2004). "Neurogenin 3 is a key transcription factor for differentiation of the endocrine pancreas". Endocrine Journal. 51 (3): 255–64. doi:10.1507/endocrj.51.255. PMID 15256770.
  17. ^ Bramswig NC, Kaestner KH (Oct 2011). "Transcriptional regulation of α-cell differentiation". Diabetes, Obesity & Metabolism. 13 Suppl 1 (Suppl 1): 13–20. doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01440.x. PMID 21824252. S2CID 691004.
  18. ^ Gomez DL, O'Driscoll M, Sheets TP, Hruban RH, Oberholzer J, McGarrigle JJ, Shamblott MJ (2015). "Neurogenin 3 Expressing Cells in the Human Exocrine Pancreas Have the Capacity for Endocrine Cell Fate". PLOS ONE. 10 (8): e0133862. doi:10.1371/journal.pone.0133862. PMC 4545947. PMID 26288179.
  19. ^ Swales N, Martens GA, Bonné S, Heremans Y, Borup R, Van de Casteele M, Ling Z, Pipeleers D, Ravassard P, Nielsen F, Ferrer J, Heimberg H (2012). "Plasticity of adult human pancreatic duct cells by neurogenin3-mediated reprogramming". PLOS ONE. 7 (5): e37055. doi:10.1371/journal.pone.0037055. PMC 3351393. PMID 22606327.
  20. ^ Xu X, D'Hoker J, Stangé G, Bonné S, De Leu N, Xiao X, Van de Casteele M, Mellitzer G, Ling Z, Pipeleers D, Bouwens L, Scharfmann R, Gradwohl G, Heimberg H (Jan 2008). "Beta cells can be generated from endogenous progenitors in injured adult mouse pancreas". Cell. 132 (2): 197–207. doi:10.1016/j.cell.2007.12.015. PMID 18243096. S2CID 8058714.
  21. ^ Van de Casteele M, Leuckx G, Baeyens L, Cai Y, Yuchi Y, Coppens V, De Groef S, Eriksson M, Svensson C, Ahlgren U, Ahnfelt-Rønne J, Madsen OD, Waisman A, Dor Y, Jensen JN, Heimberg H (7 March 2013). "Neurogenin 3+ cells contribute to β-cell neogenesis and proliferation in injured adult mouse pancreas". Cell Death & Disease. 4 (3): e523. doi:10.1038/cddis.2013.52. PMC 3613830. PMID 23470530.
  22. ^ Figeac F, Ilias A, Bailbe D, Portha B, Movassat J (Oct 2012). "Local in vivo GSK3β knockdown promotes pancreatic β cell and acinar cell regeneration in 90% pancreatectomized rat". Molecular Therapy. 20 (10): 1944–52. doi:10.1038/mt.2012.112. PMC 3464647. PMID 22828498.
  23. ^ Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A, Bonner-Weir S (Aug 2010). "Activation of pancreatic-duct-derived progenitor cells during pancreas regeneration in adult rats". Journal of Cell Science. 123 (Pt 16): 2792–802. doi:10.1242/jcs.065268. PMC 2915881. PMID 20663919.
  24. ^ Baeyens L, Lemper M, Leuckx G, De Groef S, Bonfanti P, Stangé G, Shemer R, Nord C, Scheel DW, Pan FC, Ahlgren U, Gu G, Stoffers DA, Dor Y, Ferrer J, Gradwohl G, Wright CV, Van de Casteele M, German MS, Bouwens L, Heimberg H (Jan 2014). "Transient cytokine treatment induces acinar cell reprogramming and regenerates functional beta cell mass in diabetic mice". Nature Biotechnology. 32 (1): 76–83. doi:10.1038/nbt.2747. PMC 4096987. PMID 24240391.
  25. ^ Baeyens L, Bonné S, German MS, Ravassard P, Heimberg H, Bouwens L (Nov 2006). "Ngn3 expression during postnatal in vitro beta cell neogenesis induced by the JAK/STAT pathway". Cell Death and Differentiation. 13 (11): 1892–9. doi:10.1038/sj.cdd.4401883. PMID 16514419.
  26. ^ Lemper M, Leuckx G, Heremans Y, German MS, Heimberg H, Bouwens L, Baeyens L (Jul 2015). "Reprogramming of human pancreatic exocrine cells to β-like cells". Cell Death and Differentiation. 22 (7): 1117–30. doi:10.1038/cdd.2014.193. PMC 4572860. PMID 25476775.
  27. ^ Zhou Q, Brown J, Kanarek A, Rajagopal J, Melton DA (Oct 2008). "In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to beta-cells". Nature. 455 (7213): 627–32. doi:10.1038/nature07314. PMID 18754011. S2CID 205214877.
  28. ^ Sancho R, Gruber R, Gu G, Behrens A (Aug 2014). "Loss of Fbw7 reprograms adult pancreatic ductal cells into α, δ, and β cells". Cell Stem Cell. 15 (2): 139–53. doi:10.1016/j.stem.2014.06.019. PMC 4136739. PMID 25105579.