전자상자

E-box

E-box(강화제 상자)는 단백질 결합 부위로 작용하는 일부 진핵생물에서 발견되는 DNA 반응 요소이며 뉴런, 근육 및 기타 조직의 [1]유전자 발현을 조절하는 것으로 밝혀졌다.CACGTG의 [2]회문색 표준 배열을 가진 그것의 특이 DNA 배열인 CANTG(여기서 N은 어떤 뉴클레오티드가 될 수 있음)는 유전자 전사를 시작하기 위해 전사인자에 의해 인식되고 결합된다.일단 전사인자가 E-box를 통해 프로모터에 결합하면, 다른 효소는 프로모터에 결합할 수 있고 DNA에서 mRNA로의 전사를 촉진할 수 있습니다.

검출

E박스는 1985년 도네가와 스스무 연구소와 월터 길버트 연구소의 협력으로 면역글로불린 중쇄 증강제의 [3][4]제어 성분으로 발견됐다.그들은 조직 특이적 전사 강화 요소에서 140개의 염기쌍의 영역이 다른 조직과 배열에서 다른 수준의 전사 강화에 충분하다는 것을 발견했다.그들은 특정 조직에 의해 만들어진 단백질이 세포 분화 동안 일련의 유전자를 활성화시키기 위해 이러한 강화제에 작용한다고 제안했다.

1989년, 데이비드 볼티모어의 연구소는 E-box 결합 단백질인 E12와 [5]E47을 처음 발견했다.이러한 면역글로불린 증강제는 bHLH 도메인을 통해 단백질에 헤테로디머로 결합할 수 있다.1990년에 면역 글로불린 경쇄 [6]증강제에 결합할 수 있는 또 다른 E단백질인 ITF-2A(나중에 E2-2Alt로 개명)가 발견되었다.2년 후, 세 번째 E-box 결합 단백질인 EB는 Hela [7]세포에서 cDNA 라이브러리를 선별하여 발견되었다.1997년에 E2-2의 스플라이스 변수가 발견되어 근육 특이적 [8]유전자의 프로모터를 억제하는 것으로 밝혀졌다.

그 이후로, 연구원들은 E-box가 몇몇 진핵생물들의 유전자 전사에 영향을 미친다는 것을 밝혀냈고 E-box 컨센서스 [9]서열을 식별하는 E-box 결합 인자를 찾아냈다.특히, 몇몇 실험에서 E-box는 일주기를 구성하는 전사-번역 피드백 루프의 필수적인 부분임을 보여주었다.

바인딩

E-box 결합 단백질은 전사 활성을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.이러한 단백질은 보통 기본 나선-루프-나선 단백질 구조 모티브를 포함하고 있으며, 이 모티브는 [10]이합체로서 결합할 수 있게 한다.이 모티브는 하나 이상의 β턴을 형성하는 작은 아미노산 배열로 분리된 두 개의 양성 알파-헬리체로 구성된다.이러한 α-헬리스크 간의 소수성 상호작용은 이합체를 안정화시킨다.또, 각 bHLH 단량체는, bHLH 단량체와 E박스와의 인식을 중개하는 염기성 영역을 가진다(기성 영역은 DNA의 주요 홈과 상호 작용한다).DNA 모티브(CAGCTG 대 CACGTG)에 따라 bHLH 단백질은 다른 염기성 잔기를 가진다.

CTR과 E-Box의 상대적 위치

E-box 바인딩은 마우스에서 Zn에2+ 의해 조절됩니다.E-box 상류에 약 23개의 뉴클레오티드가 위치한 CT-Rich Regions(CTR; CT-Rich Regions)는 E-box 결합, 트랜스활성화(유전자 발현 속도 증가) 및 일주기 유전자 BMAL1/NPAS2 및 BMAL1/CLOCK [11]복합체의 전사에 중요하다.

서로 다른 E-box의 결합 특이성은 그 기능에서 필수적인 것으로 밝혀졌다.기능이 다른 전자 상자는 바인딩 [12]팩터의 수와 유형이 다릅니다.

E-box의 컨센서스 시퀀스는 보통 CANTG이지만, 비카노닉 E-box라고 불리는 유사한 시퀀스의 다른 E-box가 존재한다.여기에는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아닙니다.

  • 마우스 Period2(PER2) 유전자의 업스트림에 있는 CACGTT 배열 20bp로 그 발현을[13] 조절한다.
  • MyoD 코어 인핸서[14] 내에서 발견된 CAGCTT 시퀀스
  • 인간과 쥐 APOE의 근위 프로모터 영역의 CACCTCGTGAC 배열. 이는 리포단백질의 [15]단백질 성분이다.

일주기 시계의 역할

E-box 조절 유전자와 일주기 시계의 연관성은 1997년 Hao, Allen, Hardin(텍사스 A&M대 생물학과)이 Drosophila melanogaster의 [16]주기적 유전자를 분석하면서 밝혀졌다.그들은 69bp DNA 조각에서 유전자의 상류에 있는 일주기 전사 증강제를 발견했다.PER 단백질 수준에 따라 LD(밝은 어둠) 및 DD(항상 어두운 어둠) 조건에서 mRNA 전사 수준이 높았다.이 인핸서는 높은 수준의 유전자 발현에는 필요하지만 일주기 리듬에는 필요하지 않은 것으로 밝혀졌다.또, BMAL1/CLOCK 컴플렉스의 타겟으로서도 독립적으로 동작합니다.

E-box는 일주기 유전자에 중요한 역할을 한다; 지금까지 9개의 E/E'가 있다.BOX 제어 일주기 유전자는 PER1, PER2, BHLHB2, BHLHB3, CRY1, DBP, Nr1d1, Nr1d2 및 RORC로 [17]확인되었다.E-box는 여러 개의 일주기 유전자와 연결되어 있기 때문에, 그것과 관련된 유전자와 단백질은 "주변에서 중요하고 취약한 지점"일 가능성이 있다."[18]

E-box는 일주기와 관련된 상위 5개의 전사 인자 패밀리 중 하나이며 대부분의 [19]조직에서 발견됩니다.총 320개의 E-box 제어 유전자는 SCN(초경련성 핵), 간, 대동맥, 부신, WAT(백색 지방 조직), 뇌, 심실, 전전두피질, 골격근, BAT(갈색 지방 조직) 및 칼슘 뼈에서 발견된다.

클럭 관련 요소(EL-box; GGCACGAGGC)와 같은 전자 상자도 클럭 제어 유전자의 일주기 리듬을 유지하는 데 중요하다.E-box와 마찬가지로, CLOCK와 같은 E-box 관련 요소도 BMAL1/CLOCK의 전사를 유도할 수 있으며, 이는 유전자를 포함한 다른 EL-box(Ank, DBP, Nr1d1)[20]에서 발현될 수 있다.단, EL박스와 일반 E박스 사이에는 차이가 있습니다.DEC1 및 DEC2를 억제하는 것은 EL박스보다 E박스에 더 큰 영향을 미칩니다.또한 다른 컨센서스 시퀀스(CACNAG, N박스)에 결합할 수 있는 HES1은 EL박스에서는 억제 효과를 나타내지만 E박스에서는 억제 효과를 나타내지 않는다.

비표준 전자 상자와 전자 상자 유사 시퀀스는 모두 일주기 발진에 매우 중요하다.이에 대한 최근의 연구는 6개의 염기쌍 간격을 사이에 둔 표준 또는 비표준 전자상자 뒤에 오는 전자상자 유사 염기서열이 일주기 [21]전사에 필요하다는 가설을 형성한다.또한 실리코 분석에서는 그러한 간격이 알려진 다른 클럭 제어 유전자에 존재했음을 시사한다.


E-box에 결합하는 단백질의 역할

E-box에 결합하고 유전자 전사에 영향을 미치는 몇 가지 단백질이 있습니다.

클럭-ARNTL 착화체

CLOCK-ARNTL(BMAL1) 복합체는 포유류의 일주기 주기의 필수 요소이며 일주기 리듬을 유지하는 데 필수적이다.

결합이 프로모터 영역에서 유전자당 전사를 활성화한다는 것을 알고 있는 연구진은 2002년 DEC1과 DEC2(bHLH 전사인자)가 BMAL1과의 직접 상호작용 및/또는 E박스 요소 경쟁을 통해 CLOCK-BMAL1 복합체를 억제한다는 것을 발견했다.그들은 DEC1과 DEC2가 포유류 분자 [22]시계의 조절제라고 결론지었다.

2006년 Ripperger와 Schibler는 E-box에 대한 이 복합체의 결합이 일주기 DBP 전사 및 염색질 전환(크로마틴에서 [23]선택성 헤테로크로마틴으로의 변화)을 촉진한다는 것을 발견했다.CLOCK은 제1 및 제2의 인트론에 위치한 인핸서 영역의 E-box 모티브에 바인드하여 DBP 발현을 규제한다는 결론을 내렸다.

MYC(c-Myc, 종양유전자)

전사인자 Myc를 코드하는 유전자 MYC(c-Myc)는 포유동물 세포의 증식과 아포토시스 조절에 중요하다.

1991년 연구자들은 C-Myc를 E12로 이량화함으로써 DNA에 결합할 수 있는지 여부를 실험했다.키메라 단백질인 E6의 이합체는 다른 HLH [24]단백질에 의해 인식된 E-box 요소(GGCCACGTGACC)에 결합할 수 있었다.E6의 표현은 c-Myc의 기능을 억제하여 둘 사이의 연결을 보여주었다.

1996년에 마이크가 MAX에 의해 헤테로다이머화되어 이 헤테로다이머 복합체가 CAC(G/A) TG E-box 시퀀스에 결합되어 [25]전사를 활성화할 수 있다는 것이 발견되었다.

1998년, c-Myc의 기능은 E-box [26]요소를 통해 특정 유전자의 전사를 활성화하는 것에 달려있다고 결론지었다.

MYOD1(MyoD)

MyoD는 Mrf bHLH 계열에서 유래하며, 주요 역할은 근조직 [27]형성인 근형성입니다.이 패밀리의 다른 멤버로는 myogenin, myf5, myf6, Mist1, Nex-1 등이 있습니다.

MyoD가 E-box 모티브 CANTG에 결합하면 근육 분화 및 근육 특이 단백질의 발현이 [28]개시된다.연구진은 재조합 MyoD 배열의 다양한 부분을 절제하고 MyoD가 근육 특이 유전자 α7 인테그린과 육질 sMtCK의 프로모터 배열의 E-box와 사중구조를 결합하기 위해 포괄적 요소를 사용했다는 결론을 내렸다.

MyoD는 세포 성장과 [29]증식을 촉진하는 EGF(Epideral Growth Factor) 계열의 구성원인 HB-EGF(Heparin-binding EGF-like growth factor)를 조절한다.그것은 간세포암, 전립선암, 유방암, 식도암, 위암의 발생에 중요한 역할을 한다.

MyoD는 MyoG의 비표준 E박스와 결합하여 [30]발현을 조절할 수도 있습니다.

MyoG(Myogenin)

MyoG는 MyoD 전사인자 패밀리에 속합니다.골격근 유전자 발현 중 HDAC-Dach2-myogenin 시그널링 경로가 [31]확인됨에 따라 신경근 시냅스 형성에 MyoG-E-Box 결합이 필요하다.근육소모증 환자에게서 [32]MyoG 발현 저하가 나타났다.

MyoG와 MyoD 또한 근아세포 [33]분화에 관여하는 것으로 나타났다.이들은 카테프신 B 프로모터 활성을 활성화하고 mRNA 발현을 유도함으로써 작용한다.

TCF3(E47)

E47은 E47 고유의 bHLH 부호화 엑손의 대체 스플라이스드 E2A에 의해 생성된다.그것의 역할은 조직 고유의 유전자 발현과 분화를 조절하는 것이다.3pk와 MK2를 포함한 많은 키나아제들이 E47과 연관되어 있다.이 두 단백질은 E47과 복합체를 형성하고 전사 [34]활성을 감소시킨다.또한 CKII와 PKA는 [35][36][37]체외에서 E47을 인산화시키는 것으로 나타났다.

다른 E-box 결합 단백질과 유사하게, E-box의 CANTG 배열에도 E-box 결합한다.호모 접합성 E2A 녹아웃 마우스에서는 DJ 배치 단계 전에 B세포의 발육이 정지되어 B세포가 [38]성숙하지 못한다.E47은 헤테로다이머(E12와의 [39]결합) 또는 호모다이머(단,[40] 약한 결합)로서 결합하는 것으로 나타났습니다.

최근의 조사

BMAL1/CLOCK이 E-box와 어떻게 상호작용하는지에 대한 구조적 근거는 알려지지 않았지만, 최근 연구에 따르면 BMAL1/CLOCK의 bHLH 단백질 도메인은 E-box로 결정화된 단백질을 포함하는 다른 bHLH, 예를 들어 Myc/[41]Max와 매우 유사하다.이러한 고친화성 결합을 지원하기 위해서는 특정 염기가 필요할 것으로 추정된다.또한 일주기 전사가 일어나기 위해 E-box가 유전자 배열에서 서로 랜덤하게 간격을 두는 것은 필요하다고 생각되지만 충분하지 않다.E-box와 관련된 최근의 연구는 결합을 억제하는 더 많은 메커니즘을 발견하는 것뿐만 아니라 더 많은 결합 단백질을 찾는 것을 목표로 하고 있다.

난징대 의과대학 연구진은 FBXL3(F박스/류신 부자 반복 단백질)의 진폭이 E박스를 [42]통해 표현된다는 사실을 발견했다.그들은 FBXL3 결핍이 있는 쥐를 연구했고 그것이 일주기 길이에 영향을 미쳐 일주기 리듬의 피드백 루프를 조절한다는 것을 발견했다.

2013년 4월 4일 하버드 의과대학 연구진이 발표한 연구는 전자상자 양쪽에 있는 뉴클레오티드가 전자상자 [43]자체에 결합할 수 있는 전사 인자에 영향을 미친다는 것을 발견했다.이러한 뉴클레오티드는 DNA 가닥의 3차원 공간 배치를 결정하고 결합 전사인자의 크기를 제한합니다.이 연구는 또한 체내 가닥과 체외 가닥 사이의 결합 패턴의 차이를 발견했다.

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