신경줄기세포

Neural stem cell
신경줄기세포
세부 사항
시스템신경계
식별자
라틴어신경신경증
메슈D058953
THH2.00.01.0.00010
FMA86684
미세조영술의 해부학적 용어

신경줄기세포(NSC)는 배아발달 과정에서 모든 동물의 신경계의 뉴런과 글리아를 생성하는 방사형 광선 조제세포를 먼저 생성하는 자가 재생성 다발성 세포다.[1] 일부 신경생성 줄기세포는 성인 척추동물 뇌의 매우 제한된 영역에서 지속되며 평생 뉴런을 생성한다. 중추신경계의 크기 차이는 종간의 가장 중요한 구별에 속하며, 따라서 신경줄기세포 구획의 크기를 조절하는 유전자의 돌연변이는 척추동물 진화의 가장 중요한 동인이다. [2]

줄기세포는 여러 종류의 세포로 분화할 수 있는 능력이 특징이다.[3] 그들은 대칭 세포나 비대칭 세포 분열을 두 개의 딸 세포로 겪는다. 대칭세포 분열에서는 두 딸세포도 줄기세포다. 비대칭 분열에서 줄기세포는 줄기세포 1개와 전문세포 1개를 생산한다.[4] NSC는 주로 뉴런, 아스트로시테스, 올리고드로시테스로 구분된다.

뇌 위치

성인 포유류 뇌에서는 해마의 두개골하부, 측심실 주위의 심실하부, 시상하부(정확히 등심부 α1, α2 부위, 인접한 중선부위에 위치한 "하이포탈라믹 증식부")가 신경줄기세포를 포함하고 있는 것으로 보고되었다.[5]

개발

체내 기원

적색으로 표시된 성장호르몬 수용체 부위와 아스트로사이테스(녹색)로 분화하는 신경줄기세포

줄기세포에는 분화 능력이 제한적인 성체줄기세포와 전지전능하고 어떤 세포형으로도 분화할 수 있는 능력을 가진 배아줄기세포(ESC)가 두 가지 기본 유형이 있다.[3]

신경줄기세포는 뉴런과 중추신경계(CNS)의 글리아(glia)를 발생시키는 방사상 활엽세포만 생성하기 때문에 ESC보다 전문성이 높다.[4] 척추동물의 배아 발달 동안 NSC는 방사형 글라이알 세포로도 알려진 방사형 글라이알 세포(RGCs, Radial Gliial progenator cells, RGPs)로 전환되며 심실 영역(VZ)이라는 과도 영역에 상주한다.[1][6] 뉴런은 신경생성 과정을 통해 배아발달의 특정 기간 동안 (RGPs)에 의해 대량으로 생성되며, 성인 뇌의 제한된 영역에서 성인의 삶에서 지속적으로 생성된다.[7] 성인 NSC는 배아 생식세포 신경세포의 잔해물인 성인심실하구(SVZ) 내에서 새로운 뉴런과 해마의 틀니트 회합으로 분화한다.[7]

체외기원점

성인 NSC는 1990년대 초 쥐의 선조체에서 처음으로 분리되었다. 그들은 체외 배양 시 다발성 신경세포가 형성될 수 있다. 신경세포는 자가 재생과 증식 특화된 세포를 만들 수 있다. 이 신경세포들은 분화하여 특정한 뉴런, 글라이알 세포, 그리고 과두정도를 형성할 수 있다.[7] 이전 연구에서는 배양된 신경세포가 면역 결핍 신생아 생쥐의 뇌에 이식돼 착종, 증식, 신경 분화를 보인 바 있다.[7]

통신 및 마이그레이션

NSC는 미세 환경 또는 줄기세포 틈새로부터 외생적인 신호를 통해 분화를 시작하도록 자극받는다. 일부 신경세포는 자극되면 표피세포와 아스트로사이테를 가진 골수 같은 구조를 가진 회전철개천을 따라 SVZ에서 이동한다. 표피세포와 아스트로사이테스는 신경블라스트를 이동시키는 데 사용되는 글리알 관을 형성한다. 튜브 안의 아스트로사이테스는 이동 세포에 대한 지지뿐만 아니라 주변 세포에서 방출되는 전기 및 화학 신호로부터의 절연도 제공한다. 아스트로사이테스는 급속한 세포 증폭의 주요 전조물질이다. 신경블라스트는 촘촘한 체인을 형성하고 세포 손상 부위로 이동하여 신경세포를 수리하거나 교체한다. 한 예로 후각 전구를 향해 이동하는 신경블라스트가 접선형 뉴런이 아닌 방사형 이동 패턴을 갖는 근막 또는 과립형 뉴런으로 분화되는 것이 있다.[8]

노화

신경 줄기세포 증식은 노화의 결과로 감소한다.[9] 이러한 나이와 관련된 감소에 대응하기 위해 다양한 접근법이 취해져 왔다.[10] FOX 단백질은 신경줄기세포의 전이를 조절하기 때문에 FOX 단백질은 Wnt신호를 억제해 신경줄기세포를 보호하는 데 이용돼 왔다.[11][12]

함수

표피 성장인자(EGF)와 섬유질 성장인자(FGF)는 최적의 성장을 위해 신경생성자와 줄기세포 집단에 의해 합성된 다른 요소도 필요하지만, 시험관내 신경생성자와 줄기세포 성장을 촉진하는 미토균이다.[13] 성인 뇌의 신경 유전자는 NSC에서 발생한다는 가설이 있다. 성인 두뇌에서 NSC의 기원과 정체성은 규정되어야 한다.

분화 중

성인 NSC의 가장 널리 받아들여지는 모델은 방사상, 광섬유산성 단백질 양성세포다. 대기성 줄기세포는 뇌 내에 존재하는 혈관, 아스트로시테스, 미세글리아, 표피세포, 세포외 기질 등으로 구성된 특정 틈새에서 제공하는 재생 가능한 조직으로 인해 대기 상태를 유지할 수 있는 B형이다. 이러한 틈새들은 줄기세포가 외부 자극에 의해 활성화될 때까지 영양 공급, 구조 지원, 보호를 제공한다. 일단 B형 세포가 활성화되면, B형 세포가 C형 세포로 발전하여, 중형 세포가 활발히 증식하고, 그 다음 A형 세포로 구성된 신경분열체로 나뉜다. 미분화 신경블라스트는 체인을 형성하여 성숙한 뉴런으로 이동, 발달한다. 후각 전구에서는 GABAergic granulle nerones로 성숙하고, 해마에서는 틀니ate granulle 세포로 성숙한다.[14]

후생적 수정

후생유전학적 수정은 신경줄기세포를 구별하는 데 있어 유전자 발현의 중요한 조절제다. 주요 후생유전학적 수정에는 DNA 시토신 메틸화합물이 포함되어 5-메틸시토신 및 5-메틸시토신 데메틸화가 포함된다.[15][16] 이러한 유형의 수정은 발달하고 성인 포유류의 뇌에서 세포의 운명을 결정하는 데 매우 중요하다.

DNA 시토신 메틸화는 DNA 메틸전달효소(DNMT)에 의해 촉매로 작용한다. 메틸시토신 데메틸화는 산화반응을 수행하는 TET 효소(예: 5-메틸시토신 ~ 5-하이드록시메틸시토신)와 DNA 염기분리보수(BER) 경로의 효소에 의해 몇 가지 뚜렷한 단계로 촉매화된다.[15]

질병중

NSC는 개발 중에 개발 중인 CNS에서 뉴런, 아스트로시테스, 올리고덴드로시테스의 엄청난 다양성을 생성하는 중요한 역할을 한다. 그들은 또한 쥐의 후각 전구에 뉴런을 공급하는 것 외에, 예를 들어 어른 쥐의 학습과 해마의 가소성에 중요한 역할을 한다.[7]

특히 질병 중 NSC의 역할은 현재 전 세계 여러 연구단체에 의해 해명되고 있다. 동물 모델과 사람에게서 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병 등의 반응이 현재 조사의 일환이다. 현재 진행 중인 이 조사의 결과는 인간의 신경성 질환을 치료하는 데 향후 적용될 수 있을 것이다.[7]

신경줄기세포는 산제이 마가비와 제프리 맥클리스가 수행한 고전적인 실험에서 죽어가는 뉴런의 이동과 교체에 관여하는 것으로 밝혀졌다.[17] 마가비는 레이저 유도 피질층 손상을 이용해 신경블라스트의 이동에 중요한 분자인 더블코르틴을 발현하는 SVZ 신경증진자가 손상 부위까지 먼 거리를 이동하며 NeuN 마커를 발현하는 성숙한 뉴런으로 분화한다는 것을 보여줬다. 또 일본 출신 나카후쿠 마사토씨 일행은 생쥐의 뇌졸중 때 해마줄기세포의 역할을 처음으로 보여줬다.[18] 이러한 결과는 NSC가 부상의 결과로 성인 두뇌에 관여할 수 있음을 입증했다. 게다가 2004년에는 에반 Y. 스나이더의 그룹은 NSC가 지시된 방식으로 뇌종양으로 이동한다는 것을 보여주었다. Jaime Imitola, M.D.와 하버드의 동료들은 NSC가 부상에 반응하는 분자 메커니즘을 처음으로 시연했다. 그들은 SDF-1a와 같이 부상 시 방출되는 화학물질이 마우스 부상 부위로 인간과 생쥐 NSC를 이동시키는 데 책임이 있다는 것을 보여주었다.[19] 그 이후로 다른 분자들이 NSC의 부상에 대한 반응에 참여하는 것으로 밝혀졌다. 이 모든 결과는 성인 NSC 활동과 동태 중 신경 유전자의 반응을 보여주는 증거로서 1960년대 조셉 알트먼에 의한 성인의 신경 유전자를 시각화하기 위한 자동 방사선 촬영에 리처드 L. 시드먼의 고전적인 연구에 다른 연구원들이 참여함으로써 널리 재생산되고 확대되었다.부상도 없고

부상 환경에서 작동하는 추가적인 메커니즘과 그것이 급성 및 만성 질환 동안 NSC의 응답에 어떤 영향을 미치는지 찾는 것은 집중적인 연구 대상이다.[20]

리서치

CNS 재생요법

세포 죽음은 신경퇴행성 질환뿐만 아니라 급성 CNS 장애의 특징이다. 세포의 손실은 CNS에서 세포 교체 및 수리를 위한 재생 능력이 부족하여 증폭된다. 이를 피하는 한 가지 방법은 재생 NSC를 통한 세포 교체 치료법을 사용하는 것이다. NSC는 체외에서 신경세포로 배양될 수 있다. 이들 신경세포는 EGF와 FGF와 같은 성장인자를 가진 신경줄기세포와 선조체(NSPC)로 구성된다. 이러한 성장 인자의 철수는 신경세포, 아스트로시테스 또는 과두세포로 분화를 활성화하며, 이 분화는 부상 부위에서 뇌 내에 이식될 수 있다. 이러한 치료적 접근법의 이점은 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증에서 조사되었다. NSPCs는 신경치료와 면역억제라는 본질적인 성질을 통해 신경수리를 유도한다. 가능한 이식 경로로는 추간내 이식과 이종 이식 등이 있다.[21][22]

NSPC의 이식에 대한 대안적 치료적 접근방식은 내인성 NSPCs(eNSPCs)의 약리학적 활성화다. 활성화된 eNSPC는 신경계통을 생성하며, 세린 잔류물에 STAT3의 인산화 및 Hes3 표현(STAT3-Ser/Hes3 신호축)의 후속 상승과 관련된 경로를 활성화하는 여러 치료법은 신경계 질환 모델에서 뉴런 사망과 질병 진행을 반대한다.[23][24]

인간 CNS의 3D 체외 모델 생성

인간의 중뇌에서 파생된 신경생성세포(hmNPCs)는 신경세포가 여러 가지 신경 표현형뿐만 아니라 신경세포로 이어지는 여러 신경세포 라인을 분화시킬 수 있는 능력을 갖고 있다. HMNPC는 인간 CNS의 3D 체외 모델을 개발하는 데 사용될 수 있다. HMNPC를 배양하는 방법에는 두 가지가 있는데, 그것은 끈기 있는 단열재와 신경수렴 배양 시스템이다. 뉴로sphere 배양 시스템은 이전에 혈청 없는 매체 조건 하에서 HMNPC를 통합하고 증식하는 능력과 더불어 표피 성장 인자(EGF)와 섬유질 성장 인자-2(FGF2)의 존재로 CNS 줄기세포를 분리하고 확장하는 데 사용되어 왔다. 처음에, HMNPC는 단일 셀 서스펜션을 생성하는 데 사용된 2D 분화를 수행하기 전에 분리되고 확장되었다. 이 단일 셀 서스펜션은 균일한 골재 크기의 균일한 3D 구조를 달성하는 데 도움이 되었다. 3D 집계는 체외 3D CNS 모델을 형성하는 데 사용된 신경성 분비물을 형성했다.[25]

외상성 뇌손상 치료로서의 생체 활성 비계

외상성 뇌손상(TBI)은 뇌조직을 변형시켜 괴사 1차 손상으로 이어지며 괴사 1차 손상으로 이어지며 흥분성, 염증, 허혈증, 혈액뇌막파괴 등 2차 손상이 발생할 수 있다. 손상이 심해질 수 있고 결국 사멸이나 세포사멸로 이어질 수 있다. 현재 치료법은 출혈 안정화, 두개내압박 및 염증 감소, 친중독성 폭포 억제 등을 통해 추가 손상을 예방하는 데 초점을 맞추고 있다. TBI 손상을 복구하기 위해, 다가올 치료 방법에는 배아 심실 영역에서 도출된 NSC를 사용하는 것이 포함된다. 줄기세포는 하이드로겔인 3차원 낮은 세포독성 환경에서 배양할 수 있어 TBI 환자에게 주입하면 NSC 생존율이 높아진다. 세포내 주입된, 프라이밍된 NSC는 손상된 조직으로 옮겨져 신경보호요소를 분비하는 과두세포나 신경세포로 분화하는 것으로 보였다.[26][27]

신경줄기세포 갈렉틴-1

갈렉틴-1은 성인 NSC로 표현되며 동물 모델에서 신경 장애 치료에 생리학적 역할을 하는 것으로 나타났다. 치료적 치료법으로 NSC를 활용하는 방법에는 (1) 내적 NSC를 자극해 부상 조직을 대체하기 위해 증식을 촉진하는 방법, (2) NSC가 손상된 뇌 부위에 NSC를 이식해 조직을 복원할 수 있도록 하는 방법 등 두 가지가 있다. 렌티바이러스 벡터는 인간 NSC(HNSC)를 갈렉틴-1에 감염시키는 데 사용됐으며 이후 손상된 조직에 이식됐다. hGal-1-h NSCs는 hNSC 이식에 비해 손상 조직의 더 좋고 빠른 뇌 회복과 운동 및 감각 결손의 감소를 유도했다.[8]

어세이

신경줄기세포는 레이놀즈와 와이스에 의해 처음 개발된 Neurosphere Assay(또는 Neurosphere 배양 시스템)라고 불리는 방법을 사용하여 체외에서 일상적으로 연구된다.[28] 신경세포는 거의 본질적으로 이질적인 세포 실체로서 신경줄기세포가 천천히 분열하는 작은 부분(1 - 5%)과 빠르게 분열하는 네스틴 양성 조제세포의 개체인 그들의 생식력에 의해 거의 전적으로 형성된다.[28][29][30] 이러한 조제자의 총 수는 신경조직의 크기를 결정하며, 그 결과, 서로 다른 신경조직 모집단 내의 구체 크기의 차이는 신경조제체의 증식, 생존 및/또는 분화 상태의 변화를 반영할 수 있다. 실제로 신경sphere 배양액에서 β1-integrin의 상실은 β1-integrin의 결핍된 줄기세포의 용량에 크게 영향을 미치지 않지만, 새로운 신경세포를 형성할 수 있는 β1-integrin의 크기에 영향을 미치는 것으로 보고되었다: β1-integrin 결핍된 신경세포는 세포사망 증가와 확산 감소로 인해 전체적으로 작아졌다.[31]

뉴로sphere 어세이(Neurosphere Assay)가 고립, 팽창, 심지어 신경줄기세포와 유전체 세포의 열거에 대한 선택 방법이었지만, 최근 여러 출판물은 신경줄기세포 빈도를 결정하는 방법으로서 뉴로sphere 배양 시스템의 일부 한계를 부각시켰다.[32] STEMCELL Technologies는 레이놀즈와 협력하여 신경줄기세포의 정량화를 위해 Neural Colony-Forming Cell(NCFC) Assay라고 불리는 콜라겐 기반 어세이(Assay)를 개발했다. 중요한 것은, 이 분석은 신경 줄기와 생식기 세포 사이의 차별을 허용한다는 것이다.[33]

역사

성체 포유류 뇌의 특정 부위에 신경생식이 발생한다는 첫 증거는 1965년 Altman과 Das가 수행한 [3H]-tymidine 라벨링 연구에서 나왔다. 이 연구는 어린 쥐에게서 산후 해마 신경생식을 보여주었다.[34] 1989년 샐리 템플은 생쥐 뇌의 심실하영역(SVZ)에서 다발성, 자기 재생 조제자, 줄기세포를 묘사했다.[35] 1992년 브렌트 A. 레이놀즈와 새뮤얼 와이스는 성인 쥐의 뇌 조직의 신경 유전 영역 중 하나인 SVZ를 포함하여 성체 선조체 조직에서 신경 세포와 줄기 세포를 처음으로 분리했다.[28] 같은 해에 Constance Cepko와 Evan Y의 팀이 되었다. 스나이더는 생쥐 소뇌에서 다발성 세포를 가장 먼저 분리하고 온세종 v-myc로 안정적으로 감염시켰다.[36] 이 분자는 현재 성인 비줄기세포를 만능줄기세포로 재프로그래밍하는데 널리 사용되는 유전자 중 하나이다. 이후 신경생성자와 줄기세포를 척수 등 비신경생성부위를 비롯한 성인 중추신경계의 여러 영역과 인간을 포함한 다양한 종에서 격리시켰다.[37][38]

참고 항목

참조

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