인터류킨 17

Interleukin 17
이 기사는 단백질 패밀리에 관한 것이다.창립 멤버는 IL17A를 참조한다.
인터류킨17과
식별자
기호.IL-17_fam
팜PF06083
인터프로IPR010345
인터류킨 17A
식별자
기호.IL17A
Alt.IL17, CTLA8
NCBI유전자3605
HGNC5981
옴603149
참조NP_002181
유니프로트문제 16552
기타 데이터
궤적제6장 p12
인터류킨 17B
식별자
기호.IL17B
Alt.ZCOTO7
NCBI유전자27190
HGNC5982
옴604627
참조NP_055258
유니프로트Q9UHF5
기타 데이터
궤적제5장 Q32-34
인터류킨 17C
식별자
기호.IL17C
Alt.CX2
NCBI유전자27189
HGNC5983
옴604628
참조NP_037410
유니프로트Q9P0M4
기타 데이터
궤적제16장 문제 24
인터류킨 17D
식별자
기호.IL17D
NCBI유전자53342
HGNC5984
옴607587
참조NP_612141
유니프로트Q8TAD2
기타 데이터
궤적13장 문제 11
인터류킨 17E
식별자
기호.IL17E
Alt.IL-25
NCBI유전자64806
HGNC13765
옴605658
참조NP_073626
유니프로트Q9H293
기타 데이터
궤적제14장 문제 11.2
인터류킨 17F
IL17F 1JPY.png
이합체 인간 IL-17f의 [1]결정학적 구조.
식별자
기호.IL17F
Alt.ML-1
NCBI유전자112744
HGNC16404
옴606496
PDB1엔
참조NP_443104
유니프로트Q96PD4
기타 데이터
궤적제6장 p12

인터류킨 17 패밀리(IL17 패밀리)는 염증성 시스틴 매듭 사이토카인의 [2]패밀리입니다.그것들은 IL-23에 의한 자극에 반응하여 T 도우미 17 세포로 알려진 T 도우미 세포 그룹에 의해 생산된다.원래 Th17은 1993년 설치류 T세포 하이브리드종에서 [3]IL17A 전사물을 분리한 루비에 외 연구진에 의해 확인되었다.IL17A에 의해 코드된 단백질은 IL-17 패밀리의 창립 멤버입니다(아래 참조).IL17A 단백질은 T림프향성 라디노바이러스 헤르페스바이러스 사이미르리의 게놈에 코드된 바이러스 IL-17 유사단백질(O40633)과 높은 호몰로지를 나타낸다.설치류에서 IL-17A는 종종 CTLA8로 [4]언급된다.

생물학적으로 활성화된 IL-17은 I 세포 표면 수용체 IL-17R과 상호작용합니다.다음으로 IL-17R에는 IL17RA, IL17RB [5]및 IL17RC라고 불리는 적어도3가지 종류가 있습니다.IL-17은 수용체에 결합된 후 몇 가지 신호 전달 캐스케이드를 활성화하여 케모카인의 유도로 이어집니다.화학 유인제 역할을 하는 이 화학 물질은 단구나 호중구 같은 면역 세포를 염증 부위로 모읍니다.전형적으로, 위에서 언급한 신호 사건은 병원균에 의한 신체 침투를 따른다.IL-17은 종양괴사인자 및 인터류킨-1과 [6][7]함께 염증을 촉진한다.또한 IL-17 신호전달의 활성화는 [8]건선과 같은 다양한 자가면역장애의 병인생에서 종종 관찰된다.

가족 구성원

인간의 IL-17 패밀리는 IL17A(때로는 "IL-17"이라고 혼동되기도 함), IL17B, IL17C, IL17D, IL17E 및 IL17F로 구성됩니다.IL-17E는 IL-25라고도 불립니다.IL-17 패밀리의 모든 구성원들은 비슷한 단백질 구조를 가지고 있다.이들의 단백질 배열은 보존성이 높은 시스테인 잔기 4개를 포함하고 있다.이러한 보존된 시스테인 잔기는 전체 단백질 분자의 올바른 3차원 모양에 매우 중요합니다.참고로 IL-17 패밀리의 구성원은 다른 사이토카인과 유의한 배열 상동성을 보이지 않는다.IL-17 패밀리 중 IL-17F 아이소폼1 및 2(ML-1)가 IL-17A와 가장 높은 배열 상동성을 가진다(각각 55%, 40%).다음으로 IL-17B, IL-17D(25%), IL-17C(23%), IL-17E(17%)와 29%의 유사성을 가지고 있습니다.포유류에서, 이러한 사이토카인의 배열은 매우 보존되어 있다.예를 들어, 대응하는 인간과 마우스 단백질 사이의 배열 상동성은 보통 62~88%[9]이다.

기능.

IL-17 계열의 사이토카인에 대해 많은 면역 조절 기능이 보고되었으며, 아마도 많은 면역 신호 분자의 유도 때문일 것이다.IL-17의 가장 주목할 만한 역할은 염증 반응을 유도하고 매개하는 데 관여하는 것이다.IL-17은 일반적으로 알레르기 반응과 관련이 있다.IL-17은 다른 많은 사이토카인(IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), 케모카인(IL-8, GRO-α, MCP-1 포함), 프로스타그랜드(PG2)의 생산을 유도한다.IL-17은 IL-22(인간의 경우 주로 T 도우미 22세포에 의해 생성되지만 생쥐의 경우 T 도우미 17세포에 의해 생성됨)와 작용하여 각질세포에 의한 항균펩타이드의 발현을 유도한다.

사이토카인의 방출은 IL-17 반응의 특징인 기도 리모델링 등 많은 기능을 일으킨다.케모카인의 발현 증가는 호중구를 포함한 다른 세포를 끌어들이지만 호산구는 끌어들이지 않는다.IL-17 기능은 T 도우미 17(T17h) 세포라고 불리는 CD4+ T세포의 서브셋에도 필수적이다.이러한 역할의 결과로, IL-17 패밀리는 류마티스 관절염, 천식, 낭창, 동종이식 거부, 항종양 면역 및 최근 건선,[10] 다발성 경화증 [11]및 뇌내 [12]출혈을 포함한 많은 면역/자체 면역 관련 질병과 연관되어 있습니다.

유전자 발현

인간 IL-17A의 유전자는 1874개의 염기쌍으로[13] CD4+T 세포에서 복제되었다.IL-17 패밀리의 각 멤버는 다른 세포 발현 패턴을 가지고 있습니다.IL-17A와 IL-17F의 발현은 활성화된 T세포의 소그룹으로 제한되고 염증 중에 상향 조절되는 것으로 보인다.IL-17B는 여러 말초 조직과 면역 조직에서 발현된다.IL-17C는 또한 염증 조건에서는 높은 상승 조절을 받지만, 휴식 조건에서는 낮은 함량이다.IL-17D는 신경계와 골격근에서 높게 발현되며 IL-17E는 다양한 말초 조직에서 [10]낮은 수준에서 발견된다.

IL-17의 규제에 대한 이해에 많은 진전이 있었다.처음에 Aggarwal 등은 IL-17의 생산이 IL-23에 [14]의존한다는 것을 보여주었다.나중에, 한 한국 그룹은 이 IL-23 매개 IL-17 [15]생산에 STAT3 및 NF-δB 신호 전달 경로가 필요하다는 것을 발견했다.이 발견과 일관되게 Chen 등은 또 [16]다른 분자 SOCS3가 IL-17 생산에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다.SOCS3가 없는 경우, IL-23 유도 STAT3 인산화 기능이 증강되고, 인산화 STAT3는 IL-17A 및 IL-17F의 프로모터 영역에 결합하여 유전자 활성을 증가시킨다.반면 일부 과학자들은 IL-17 유도가 IL-23과는 무관하다고 믿고 있다.여러 그룹은 [17][18][19]IL-23의 필요 없이 TGF-β 및 IL-6으로 불리는 별개의 사이토카인에 의해 시험관내[17] 및 생체내[18][19] IL-17 생성을 유도하는 방법을 식별했다.IL-17 발현에는 IL-23이 필요하지 않지만 IL-23은 T세포를 생산하는 IL-17의 생존 및/또는 증식을 촉진하는 역할을 할 수 있다.최근 이바노프 외 연구진은 흉선 특이 핵수용체인 ROR-γ가 IL-17 생성 T세포의 [20]분화를 지시한다는 사실을 발견했다.

구조.

IL-17(A)은 155-아미노산 단백질로 분자량이 35kDa인 [9]이황화물 결합, 호모다이머, 분비 당단백질이다.호모디머의 각 서브유닛은 약 15~20KDa이다.IL-17의 구조는 23개의 아미노산(aa)의 신호 펩타이드와 IL-17 계열의 특징인 123-aa 사슬 영역으로 구성된다.단백질의 N-연결 글리코실화 부위는 단백질 정제 후 15KDa에서 1개, 20KDa에서 1개, IL-17 패밀리의 다른 구성원을 비교한 결과 2개의 디술피드 [13]결합을 형성하는 4개의 보존된 시스테인이 확인되었다.IL-17은 다른 알려진 인터류킨과 전혀 유사하지 않다는 점에서 독특하다.게다가 IL-17은 다른 알려진 단백질이나 구조 [10]도메인과 유사하지 않다.

IL-17A와 50% 상동하는 IL-17F의 결정 구조는 IL-17F가 신경트로핀을 포함하는 단백질의 시스틴 매듭 계열과 구조적으로 유사하다는 것을 밝혀냈다.시스틴 매듭 접힘은 세 가지 이황화물 상호작용에 의해 안정화 된 두 쌍의 β-스트랜드에 의해 특징지어진다.그러나 다른 시스틴 매듭 단백질과 달리 IL-17F는 세 번째 디술피드 결합이 없다.대신, 이 위치에서 세린이 시스테인을 대체한다.이 고유 기능은 다른 IL-17 패밀리멤버들에게 보존되어 있습니다IL-17F는 또한 신경성장인자(NGF)와 다른 신경트로핀과 [1]유사한 방식으로 이합체화된다.

건선의 역할

최근의 연구는 IL-23/IL-17 경로가 자가면역장애 [8][21][22]건선에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.이 상태에서 면역세포는 관절과 [21]두피 주변의 피부에서 분비되는 염증 분자에 반응한다.이 반응은 표피세포가 평소보다 더 빠르게 순환하게 하고, 이는 붉고 비늘이 많은 병변과 만성 피부 [22][23]염증을 일으킨다.건선 환자의 병변으로부터 채취한 생체 검사의 분석 결과, IL-17을 [21][24][25]포함한 세포독성 T세포와 호중구의 농도를 나타내고 있다.이는 건선 발생과 관련된 항염증 면역세포와 IL-17 사이토카인의 과도한 침윤을 의미한다.

생쥐를 대상으로 실시된 연구에 따르면 IL-23 또는 IL-17 중 하나를 제거하면 [26][27]건선의 진행이 감소한다.IL-17을 목표로 하는 모노클로널 항체를 주입한 생쥐는 이 사이토카인의 다운스트림 신호를 차단하거나 중화시켜 표피 과형성을 [26]감소시켰다.마찬가지로 IL-23 수용체 또는 IL-17 수용체를 발현하지 않도록 유전자를 변형한 쥐는 병변 유발 종양 촉진제 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트에 [8]의한 자극 시 건선성 병변 발달을 유의하게 감소시켰다.

IL-17은 표피층의 [21][27]각질세포를 손상시키고 전복시키는 염증반응을 일으켜 건선을 촉진한다.염증은 각질세포가 세포주기의 마지막 단계에 진입하면서 시작되는데,[28] 이것은 미성숙한 수상세포를 활성화시킨다.DC에서 방출된 사이토카인은 죽어가는 각질세포를 자극하여 TNF-alpha, IL-1 및 IL-6을 분비하여 T세포, 천연 킬러 세포 및 단구들의 화학축성을 [23]표피로 유도한다.이 세포들은 IL-23을 방출하여 Th17 세포가 IL-17을 [24]생성하도록 유도한다.

각질세포 표면에 풍부한 IL-17RA 수용체와의 IL-17 상호작용은 표피세포를 자극하여 IL-6, 항균펩타이드, IL-8 및 CCL20의 [8][22][27]발현을 증가시킨다.IL-6의 농도가 증가하면 T조절세포의 Th17세포의 [24]거동조절능력이 저하됨으로써 표피환경을 변화시킨다.감소된 조절은 Th17 세포의 억제되지 않은 증식과 건선 병변에서 IL-17의 생성을 가능하게 하여 IL-17 [24]신호 전달을 증가시킨다.항균성 펩타이드와 IL-8은 손상되고 염증이 생긴 각질세포를 제거하는 손상 부위에 [21][25][27]호중구를 끌어들인다.CCL20은 또한 새로운 미성숙한 DC를 활성화가 다시 시작되고 [24][25]염증의 주기를 증폭시키는 화학작용을 통해 CCL20에 의해 모집한다.호중구, T, 수지상세포의 유입으로 방출되는 IL-17 및 추가 사이토카인은 만성 [24]염증을 유발함으로써 건선의 진행을 지원하는 국소 백혈구 및 각질세포에 대한 영향을 매개한다.

천식의 역할

IL-17F 유전자는 2001년 발견됐으며 6p12 염색체에 있다.특히 IL-17F는 체외 및 체내 모두에서 잘 특징지어져 천식 예방적 역할을 하는 것으로 나타났다.IL-17F는 천식 기도에서 명확하게 발현되며 그 발현 수준은 질병 심각도와 관련이 있다.또, IL-17F 유전자의 부호화 영역 변이체(H161R)는, 천식과 역관련해, 야생형 IL-17F의 길항제로서 부호화한다.IL-17F는 기관지 상피 세포, 정맥 내피 세포, 섬유아세포, 호산구 등에서 여러 사이토카인, 케모카인 및 접착 분자를 유도할 수 있다.IL-17F는 IL-17RA와 IL-17RC를 수용체로 사용하고 MAP 키나제 관련 경로를 활성화한다.IL-17F는 Th17세포, 비만세포, 호염기구 등 여러 종류의 세포에서 유래하며 폐를 포함한 광범위한 조직발현 패턴을 보인다.생쥐의 기도에서 IL-17F 유전자의 과잉 발현은 기도 호중구증, 많은 사이토카인의 유도, 기도 과잉 반응의 증가, 점액 분비 과잉과 관련이 있다.따라서 IL-17F는 알레르기 기도 염증에 중요한 역할을 할 수 있으며 [29]천식에 중요한 치료적 영향을 미칠 수 있다.

치료 대상

IL-17 억제제는 면역 조절 기능에 관여하기 때문에 류마티스 관절염, 건선, 염증성 [30][31][32]장질환과 같은 자가면역 질환의 가능한 치료법으로 연구되고 있다.2015년 1월, FDA는 중간에서 심각한 플라크 [33]건선 치료에 모노클로널 항체를 억제하는 IL-17인 세쿠키누맙(상표명 코센티x)의 사용을 승인했다.또한 코센텍스는 일본에서 건선성 [34]관절염 치료제로 인정되었습니다.항IL-23 항체 우스테키누맙은 IL-17을 [35]간접적으로 감소시킴으로써 건선을 효과적으로 치료하는데도 사용될 수 있다.

IL-17은 동물모델의 새로운 증거에 기초하여 뇌졸중 후 회복을[36] 개선하고 [37]피부암 형성을 줄이기 위한 항염증 치료의 대상으로 제시되어 왔다.IL-17은 다발성 [11]경화증에도 관련되어 있다.

비타민 D의 활성 형태는 Th17 세포에 의한 IL-17과 IL-17F 사이토카인의 생산을 심각하게 손상시키는 것으로 밝혀졌다.

수용체

다음 항목도 참조하십시오.인터류킨-17수용체

IL-17 수용체군은 개별 리간드 특이성을 갖는 5개의 광범위하게 분포된 수용체(IL-17RA, B, C, D 및 E)로 구성됩니다.IL-17RA는 이 수용체군 내에서 가장 잘 기술되어 있다.IL-17RA는 IL-17A와 IL-17F를 결합하여 혈관내피세포, 말초 T세포, B세포 계열, 섬유아세포, 폐, 골수기질세포 [9][39][2]등 여러 조직에서 발현된다.IL-17A와 IL-17F 모두에 대한 신호 전달에는 IL-17RA와 IL-17RC로 구성된 헤테로다이머 복합체가 존재해야 하며 어느 하나의 수용체가 존재하지 않으면 신호 전달이 효과적이지 않습니다.이 패턴은 IL-17E와 같은 IL-17 패밀리의 다른 멤버에게 상호 작용합니다.이는 효과적인 [40]기능을 위해 IL-17RA-IL-17Rh1, IL-17BR 또는 IL-25R로 알려져 있는 복합체(IL-17Rh1, IL-17BR 또는 IL-25R)가 필요합니다.

이 수용체군의 또 다른 구성원인 IL-17RB는 IL-17B와 IL-17E를 결합한다.[9][2]또한 신장, 췌장, 간, 뇌, [9]장에서 발현된다.IL-17RC는 전립선, 연골, 신장, 간, 심장 및 근육에 의해 발현되며, IL-17RC 유전자는 세포막 결합 형태 외에 수용성 수용체를 생성하기 위해 교대로 접합될 수 있다.마찬가지로 IL-17RD용 유전자도 대체 스플라이싱을 통해 수용성 수용체를 얻을 수 있다.이러한 특성은 이러한 수용체가 아직 정의되지 않은 리간드의 [9][2]자극 효과를 억제할 수 있도록 할 수 있다.이들 수용체 중 가장 적게 기술된 IL-17RE는 췌장, 뇌 및 [9]전립선에서 발현되는 것으로 알려져 있다.

이들 수용체에 의한 신호 전달은 분포만큼이나 다양하다.이들 수용체는 다른 사이토카인 [39]수용체와 비교했을 때 세포외 또는 세포내 아미노산 배열에서 유의미한 유사성을 보이지 않는다.TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 및 NF-δB와 같은 전사 인자는 자극 의존적인 조직 특이적 방식으로 [39][2][41]IL-17 매개 시그널링에 관여했다.다른 시그널링 메커니즘도 제안되었지만, 이러한 다양한 수용체에 의해 사용되는 진정한 시그널링 경로를 완전히 설명하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

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