칼슘 방출 활성화 채널

Calcium release activated channel
칼슘 방출 활성 칼슘 채널 단백질 1(홀프186-F)
식별자
기호오라이
PfamPF07856
인터프로IPR012446
TCDB1.A.52
OPM 슈퍼 패밀리234
OPM단백질4hkr

칼슘 방출 활성 채널(CRAC)은 특수 혈장막 Ca2+ 이온 채널이다.포유류 세포의 소포체 망막(Ca의2+ 주요 저장고)에서 칼슘 이온(Ca2+)이 고갈되면 CRAC 채널이 활성화되어 서서히 소포체 망막의 칼슘 수준을 보충한다.Ca2+ Release-activated Ca2+ (CRAC) Channel (CRAC-C) Family (TC# 1.A.52)는 Cation Disposition 촉진자 (CDF) Superfamily의 회원이다.이러한 단백질은 일반적으로 4~6개의 투과성 스패너(α-헬리컬 스패너)를 가지고 있다.4개의 TMS CRAC 채널은 '역진' 진화의 예인 6TMS CDF 캐리어로부터 2TMS가 손실됨으로써 생겨났다.[1]

호몰로지

CRAC-C 계열에 속하는 여러 단백질이 있다.현재 분류된 CRAC-C 계열의 구성원 목록은 Transport Classification Database에서 확인할 수 있다.이 분류는 동음이의 기능적 및 구조적 유사성과 일치하는 시퀀스 유사성에 기초한다.

구조

거의 모든 CRAC 호몰로게이션은 약 250개의 잔류물이지만, 일부는 최대 100개의 잔류물이 더 길다(예: Drosopila 멜라노가스터 Olf186-F, TC# 1.A.52.1.5).

혈장막단백질 '오라이'(인간의 ORAI1과 ORAI2)는 CRAC 채널의 모공을 형성한다.ORAI1 단백질은 CRAC 칼슘 채널의 구조 성분이다.ORAI1은 STIM1 단백질과 상호작용한다.STIM1은 Endopplasmic reticulum(ER)의 투과 단백질로, STIM1은 ER 내부의 Ca2+ 농도를 감지할 수 있다.ER 내부의 Ca2+ 농도가 낮아지면 STIM1 단백질이 모여 세포표면막에 위치한 ORAI1과 상호작용한다.[2]ER 내부의 Ca2+ 농도가 상한 설정점에 근접하면, SARAF(TMEM66)는 저장 작동 칼슘 채널(SOCE)을 비활성화하기 위해 STIM1과 연관된다.[3]

드로필라 멜라노가스터 오라이의 결정 구조는 3.35 앵스트롬 분해능(PDB: 4HKR)으로 결정되었다.[4]칼슘 채널은 중앙 이온 모공 주위에 배열된 오라이 서브유닛의 육각형 어셈블리로 구성된다.모공이 막을 가로지르며 시토솔 안으로 뻗는다.세포외 쪽의 글루탐산염 잔류물 고리가 선택성 필터를 형성한다.세포내측 근처의 기본 영역은 폐쇄 상태를 안정시킬 수 있는 음이온을 결합시킬 수 있다.채널의 구조는 다른 이온 채널과 현저하게 다르며 선택적 칼슘 침투와 게이트의 원리에 대한 통찰력을 제공한다.[4]

함수

전기적으로 비흥분성 세포(즉, 혈구 세포)에서, Ca2+ 유입은 외세포증, 효소 조절, 유전자 조절, 세포 성장과 증식, 세포 사멸과 관련된 일련의 운동학적 구별되는 과정을 조절하는데 필수적이다.정전용 칼슘 입력도 신호 전달의 주요 수단인 것으로 보인다.이러한 셀의 주요 Ca2+ 진입로는 세포 내 Ca2+ 저장소를 비우면 Ca2+ 유입(점포 작동 Ca2+ 입력 또는 정전식 Ca2+ 입력)이 활성화되는 스토어 작동형 Ca 진입로다.이를 흔히 스토어 작동 전류 또는 SOC라고 한다.[5]

그러한 세포질 칼슘 신호가 생성되는 일반적인 메커니즘은 인지질 C의 활성화와 결합되는 수용체를 포함한다.인산리파제 C는 이노시톨 1,4,5-트리스포스산염(IP3)을 생성하는데, 이는 세포내 매장(내소성 망막의 성분)에서2+ Ca의 방출을 매개해 칼슘이 시토솔로 방출될 수 있게 한다.대부분의 세포에서, Ca-storing2+ Organelles의 루멘 내 Ca2+ 농도 하락은 이후 플라스마 멤브레인 Ca2+ 채널을 활성화시킨다.

스팀 콤플렉스

STIM1은 Endopplasmic reticulum(ER)에서 전기신호에 특화된 Ca-sensor2+ 단백질이다.[6]Orai1 채널과 TRPC1 채널의 스토어 의존적 규제와 상호 작용하고 중재한다.TRPC1+STIM1 의존형 SOC는 기능 Orai1이 필요하다.[7]STIM1은 ER과 플라즈마 막 사이의 기계론적 '누락 연계'이다.STIM 단백질은 ER에서 발광 Ca의2+ 고갈을 감지하고 Ca2+ 저장 고갈 후 표면 막에서 CRAC 채널의 활성화를 유발한다.이 과정에는 과점화 후 플라즈마 막에 인접한 접합부로의 변환이 포함되며, CRAC 채널은 클러스터로 구성되었다가 SOC 진입을 가져오기 위해 개방된다.[8]

림프구

림프구에서 세포외 Ca2+ 진입의 1차 메커니즘은 CRAC 채널을 포함한다.STIM1은 림프구에서 CRAC 유입 메커니즘의 중요한 구성 요소로, ER에서 낮은 Ca2+ 농도의 센서 역할을 하며 혈장 막에서 Ca2+ 선택 채널 ORAI1의 활성제 역할을 한다.야르코니와 캄비에(2011년)는 STIM1 표현은 뮤린 T와 B 림프구에서 다르다고 보고했다.; 성숙한 T세포는 성숙한 B세포보다 약 4배 더 많은 STIM1을 표현한다.생리적 표현의 범위를 통해 STIM1 수준은 BCR에 의해 유발된 세포내 저장소 고갈에 따르는2+ Ca 유입 응답의 크기를 결정한다.[9]

SCID

면역세포의 항원 자극은 4중 Ca2+ 방사활성 Ca2+(CRAC) 채널을 통해 Ca2+ 진입을 촉발해 전사인자 NFAT를 활성화시켜 병원균에 대한 면역반응을 촉진한다.한 가지 형태의 유전성 중증 복합면역결핍증(SCID) 증후군을 가진 환자의 세포는 매장 작동 Ca2+ 엔트리와 CRAC 채널 기능에 결함이 있다.[10]이들 환자의 유전적 결함은 4개의 첨가 투과성 부위가 포함된 ORAI1(TM 단백질 142A; TMEM142a)에 있는 것으로 보인다.[11]SCID 환자들은 ORAI1에서 단일 오감 돌연변이에 대해 동질성이며, SCID T세포에서 야생형 ORAI1의 발현이 스토어 작동 Ca2+ 유입과 CRAC 전류(ICRAC)를 복원한다.

SOCE

스토어 운용 칼슘 엔트리(SOCE)는 기초 칼슘을 조절하고 세포 내 Ca2+ 저장소를 리필하며, 다양한 전문 활동을 수행하는 데 사용된다.STIM과 Orai는 SOCE를 중재하는 Ca 릴리스2+ 활성화 Ca2+(Ca) 채널을 재구성할 수 있는 필수 구성 요소다.Palty 외 연구진(2012)은 SOCE의 음성 조절기로 SARAF의 분자 식별을 보고했다.SCE의 느린 Ca 의존적2+ 비활성화를 촉진하기 위해 STIM과 결합하는 소포체 망막 상주 단백질이다. SARAF는 세포독성 Ca2+ 신호를 형성하고 주요 세포내 Ca2+ 저장소의 내용을 결정하는데 핵심적인 역할을 하는데, 이는 Caoverfilling으로부터2+ 세포를 보호하는 데 중요할 것으로 보인다.[3]

참고 항목

참조

  1. ^ Matias MG, Gomolplitinant KM, Tamang DG, Saier MH (June 2010). "Animal Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channels appear to be homologous to and derived from the ubiquitous cation diffusion facilitators". BMC Research Notes. 3: 158. doi:10.1186/1756-0500-3-158. PMC 2894845. PMID 20525303.
  2. ^ Feske S (July 2010). "CRAC channelopathies". Pflügers Archiv. 460 (2): 417–35. doi:10.1007/s00424-009-0777-5. PMC 2885504. PMID 20111871.
  3. ^ a b Palty R, Raveh A, Kaminsky I, Meller R, Reuveny E (April 2012). "SARAF inactivates the store operated calcium entry machinery to prevent excess calcium refilling". Cell. 149 (2): 425–38. doi:10.1016/j.cell.2012.01.055. PMID 22464749.
  4. ^ a b Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (December 2012). "Crystal structure of the calcium release-activated calcium channel Orai". Science. 338 (6112): 1308–13. Bibcode:2012Sci...338.1308H. doi:10.1126/science.1228757. PMC 3695727. PMID 23180775.
  5. ^ Parekh AB, Putney JW (April 2005). "Store-operated calcium channels". Physiological Reviews. 85 (2): 757–810. doi:10.1152/physrev.00057.2003. PMID 15788710.
  6. ^ Bird GS, Hwang SY, Smyth JT, Fukushima M, Boyles RR, Putney JW (November 2009). "STIM1 is a calcium sensor specialized for digital signaling". Current Biology. 19 (20): 1724–9. doi:10.1016/j.cub.2009.08.022. PMC 3552312. PMID 19765994.
  7. ^ Cheng KT, Liu X, Ong HL, Ambudkar IS (May 2008). "Functional requirement for Orai1 in store-operated TRPC1-STIM1 channels". The Journal of Biological Chemistry. 283 (19): 12935–40. doi:10.1074/jbc.C800008200. PMC 2442339. PMID 18326500.
  8. ^ Cahalan MD (June 2009). "STIMulating store-operated Ca(2+) entry". Nature Cell Biology. 11 (6): 669–77. doi:10.1038/ncb0609-669. PMC 2721799. PMID 19488056.
  9. ^ Yarkoni Y, Cambier JC (September 2011). "Differential STIM1 expression in T and B cell subsets suggests a role in determining antigen receptor signal amplitude". Molecular Immunology. 48 (15–16): 1851–8. doi:10.1016/j.molimm.2011.05.006. PMC 3163766. PMID 21663969.
  10. ^ Zhou Y, Ramachandran S, Oh-Hora M, Rao A, Hogan PG (March 2010). "Pore architecture of the ORAI1 store-operated calcium channel". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (11): 4896–901. Bibcode:2010PNAS..107.4896Z. doi:10.1073/pnas.1001169107. PMC 2841875. PMID 20194792.
  11. ^ Hogan PG, Rao A (May 2007). "Dissecting ICRAC, a store-operated calcium current". Trends in Biochemical Sciences. 32 (5): 235–45. doi:10.1016/j.tibs.2007.03.009. PMID 17434311.