지방형성

Lipogenesis

생화학에서, 지방 형성은 지방산과 글리세롤이 지방으로 전환되는 것, 또는 아세틸-CoA가 [1]지방 저장을 위해 중성지방으로 전환되는 대사 과정이다.지방 형성은 지방산과 트리글리세리드 합성을 모두 포함하며, 후자는 지방산이 초저밀도 리포단백질(VLDL)로 포장되기 전에 글리세롤로 에스테르화되는 과정이다.아세틸-CoA에 2탄소 단위를 반복적으로 첨가하여 세포질에서 지방산을 생성한다.한편 트리아실글리세롤 합성은 3개의 지방산 분자를 글리세롤 분자에 결합함으로써 세포의 소포막에서 일어난다.두 과정 모두 주로 간과 지방 조직에서 일어난다.그럼에도 불구하고, 그것은 장과 [2][3]신장 같은 다른 조직에서도 어느 정도 발생한다.뇌 속 지방유전자에 대한 리뷰는 2008년 로페즈와 비달 [4]푸이그에 의해 발표되었다.간에서 VLDL로 포장된 후, 생성된 리포단백질은 말초 조직에 전달하기 위해 혈액으로 직접 분비된다.

지방산 합성

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지방산 합성은 아세틸-CoA에서 시작되어 2개의 탄소 단위를 첨가함으로써 축적된다.지방산 합성은 세포의 세포질에서 일어나는 반면 산화적 분해는 미토콘드리아에서 일어난다.지방산 합성을 위한 많은 효소들은 지방산 [5]합성효소라고 불리는 다효소 복합체로 구성되어 있다.지방산 합성의 주요 부위는 지방 조직과 [6]간이다.

트리글리세리드합성

트리글리세리드는 지방산을 글리세롤로 [1]에스테르화함으로써 합성된다.지방산에스테르화는 지방 아실-CoAs 중의 아실기가 글리세롤-3-인산 및 디아실글리세롤의 [7]수산기로 전달되는 대사경로에 의해 세포의 소포체에서 일어난다.글리세롤 분자에는 3개의 지방산 사슬이 결합되어 있다.글리세롤의 3개의 -OH 그룹은 각각 지방산 사슬(COOH)의 카르복실 말단과 반응한다.탈수합성을 통해 물을 제거하고 남은 탄소원자를 -O-결합으로 연결한다.

지방 조직과 간 모두 트리글리세리드를 합성할 수 있다.간에 의해 생성된 것들은 초저밀도 리포단백질(VLDL)의 형태로 그것으로부터 분비된다.VLDL 입자는 혈액으로 직접 분비되며, 여기서 그들은 내생적으로 파생된 지질들을 말초 조직에 전달하는 기능을 한다.

호르몬 조절

인슐린은 신체의 신진대사를 관리하는 데 중요한 펩타이드 호르몬이다.인슐린은 혈당치가 상승하면 췌장에 의해 분비되며 지방 형성을 포함한 당분의 흡수와 저장을 광범위하게 촉진하는 많은 효과가 있다.

인슐린은 주로 두 가지 효소 경로를 활성화함으로써 지방 형성을 자극한다.피루브산탈수소효소(PDH)는 피루브산을 아세틸-CoA로 변환합니다.아세틸-CoA 카르복실화효소(ACC)는 PDH에 의해 생성된 아세틸-CoA를 말로닐-CoA로 변환합니다.말로닐-CoA는 더 큰 지방산을 만드는 데 사용되는 2개의 탄소 구성 요소를 제공합니다.

지방 형성의 인슐린 자극은 지방 [1]조직에 의한 포도당 흡수를 촉진함으로써 일어난다.포도당 섭취 증가는 혈장막으로 향하는 포도당 운반체의 사용 또는 공유 변형을 [8]통한 지방 생성 및 당화 효소의 활성화를 통해 발생할 수 있다.이 호르몬은 또한 지방유전자의 발현에 장기적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.이러한 효과는 전사인자 SREBP-1을 통해 발생하며, 여기서 인슐린과 SREBP-1의 연관성은 글루코키나아제의 [9]유전자 발현으로 이어진다.포도당과 지방유전자발현의 상호작용은 글루코키나아제 활성을 통해 알려지지 않은 포도당 대사물의 농도가 증가하는 것에 의해 관리된다고 가정한다.

SREBP-1 경로를 통해 지방 형성에 영향을 미칠 수 있는 또 다른 호르몬은 렙틴이다.포도당 섭취 억제를 통해 지방 저장을 제한하고 다른 지방 대사 [1]경로를 방해함으로써 이 과정에 관여합니다.지방 형성의 억제는 지방산의 하향 조절과 트리글리세리드 유전자 [10]발현을 통해 일어난다.지방산 산화 및 지방형성 억제의 촉진을 통해 렙틴은 지방조직에서 [1]저장된 포도당의 방출을 조절하는 것으로 확인되었다.

지방세포의 지방형성을 막는 호르몬으로는 성장호르몬(GH)이 있다. 성장호르몬은 지방은 줄지만 근육은 [11]늘게 한다.호르몬이 어떻게 작용하는지에 대한 제안된 메커니즘 중 하나는 성장호르몬이 인슐린 시그널링에 영향을 미쳐 인슐린 민감도를 감소시키고 지방산 합성효소 [12]발현을 조절하는 것을 감소시키는 것이다.또 다른 제안된 메커니즘은 성장호르몬이 STAT5A와 STAT5B로 인산화될 수 있다는 것을 시사한다. STAT는 신호전달기 및 전사활성화기(STAT)[13] 계열의 일부이다.

아실화자극단백질(ASP)[14]이 지방세포에서 트리글리세리드 집적을 촉진한다는 증거도 있다.이 트리글리세리드 집적은 트리글리세리드 [15]생산의 증가를 통해 일어난다.

PDH 탈인산화

인슐린은 피루브산탈수소효소인산가수분해효소의 활성을 자극한다.포스파타아제는 피루브산 탈수소효소로부터 인산염을 제거하여 활성화시키고 피루브산을 아세틸-CoA로 전환시킨다.이 메커니즘은 이 효소의 촉매 작용 속도를 증가시키므로 아세틸-CoA의 수치를 증가시킨다.아세틸-CoA의 수치가 증가하면 지방 합성 경로뿐만 아니라 구연산 회로를 통해 플럭스가 증가합니다.

아세틸CoA카르복실화효소

주요 기사:아세틸CoA카르복실화효소

인슐린은 PDH와 비슷한 방식으로 ACC에 영향을 미친다.활성으로 효소가 활성화되는 PP2A 인산가수분해효소의 활성화를 통해 탈인산화로 이어진다.글루카곤은 길항제 효과가 있어 인산화, 불활성화를 증가시켜 ACC를 억제하고 지방 합성을 느리게 한다.

ACC에 영향을 미치는 것은 아세틸-CoA가 말로닐-CoA로 전환되는 속도에 영향을 미친다.말로닐-CoA 수치가 증가하면 평형이 상승하여 생합성을 통한 지방산 생산을 증가시킨다.긴 사슬 지방산은 ACC의 음성 알로스테릭 조절제이며, 따라서 세포가 긴 사슬 지방산을 충분히 가지고 있을 때, 결국 ACC 활동을 억제하고 지방산 합성을 멈춥니다.

세포의 AMP와 ATP 농도는 세포의 ATP 요구량을 측정하는 역할을 한다.ATP가 고갈되면 5'AMP가 증가합니다.이러한 상승은 ACC를 인산화하여 지방 합성을 억제하는 AMP 활성 단백질 키나제를 활성화한다.이는 에너지 레벨이 낮을 때 포도당이 저장 경로를 통해 전환되지 않도록 하는 유용한 방법입니다.

ACC도 구연산염에 의해 활성화된다.지방 합성을 위해 세포질에 아세틸-CoA가 풍부하면 적절한 속도로 진행됩니다.

전사 규제

SREBP는 지방유전자발현에 [16]대한 영양 또는 호르몬 효과와 함께 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

마우스 간세포에서 SREBP-1a 또는 SREBP-1c의 과잉발현은 간 트리글리세리드 축적을 초래하고 지방유전자의 [17]발현 수준을 높인다.

SREBP-1에 의해 포도당 및 인슐린을 통한 간의 지방유전자 발현을 억제한다.[18]전사인자에 대한 포도당과 인슐린의 영향은 다양한 경로를 통해 발생할 수 있다. 인슐린이 지방세포와[19] [20]간세포에서 SREBP-1 mRNA 발현을 촉진한다는 증거가 있다.또한 호르몬은 mRNA [21]수준의 변화에 관계없이 MAP-키나아제 의존적 인산화를 통해 SREBP-1에 의한 전사 활성화를 증가시키는 것으로 제안되었다.인슐린과 함께 포도당은 또한 SREBP-1 활성과 mRNA [22]발현을 촉진하는 것으로 나타났다.

레퍼런스

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