PRDM1

PRDM1
PRDM1
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭PRDM1, BLIMP1, PRDI-BF1, PR 도메인 1, PR/SET 도메인 1
외부 IDOMIM: 603423 MGI: 99655 HomoloGene: 925 GeneCard: PRDM1
직교체
종인간마우스
엔트레스

639

12142

앙상블

ENSG00000057657

ENSMUSG00000038151

유니프로트

O75626

Q60636

RefSeq(mRNA)

NM_001198
NM_182907

NM_007548

RefSeq(단백질)

NP_001189
NP_878911

NP_031574

위치(UCSC)Chr 6: 105.99 – 106.11MbChr 10: 44.31 – 44.4Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

인간의 PR도메인 아연 집게 단백질 1, 혹은 Blymphocyte-induced 성숙 protein-1(BLIMP-1), 주는 단백질 PRDM1 염색체 6q21에 위치한 유전자에 의해 인코딩된다.[5]BLIMP-1 조혈 줄기 세포들을 'master 조절기', 그리고 혈장 B세포의 발달에, T세포 수지상 세포, 대식 세포, 그리고(DCs). 중요한 역할을 한다로 여겨진다골수성체PRR(Pattern Acceptions)은 직접 대상으로서 동시에 다운스트림 활성화를 통해 BLIMP-1을 활성화할 수 있다.[6][7][8]BLIMP-1은 많은 다운스트림 신호 캐스케이드의 표현을 촉발하는 전사 계수다.[6][9][10][11]BLIMP-1은 면역 체계의 미세 조정 및 문맥상 역습으로서 정확한 시나리오에 따라 면역 반응을 상향 또는 하향 조절한다.[6][10][12]BLIMP-1은 암, 바이러스 감염 또는 장기 이식에 대한 만성 면역 반응으로 기능이 저하된 기능 장애를 가진 T세포의 복제인 소진된 T세포에서 잘 표현된다.[7][8][13][14]

함수

The regulatory role of BLIMP-1/PRDM1 on immunocytokines and hematopoietic cells.
PRDM1/BLIMP-1은 다운스트림 사이토카인을 조절하는 마스터 전사 계수다.TLRs와 IRF-4에 의해 활성화되며, T세포, B세포, 골수성 계통세포의 차이에 결정적이다.

BLIMP-1은 베타-인터페론(IFN-β)의 강력한 억제제로서 IRF1 및 IRF2와의 시퀀스 유사성으로 인해 IFN-β 추진자의 인터페론 규제 요소(IRF) 결합 사이트를 두고 경쟁한다.[6][9]그러나 BLIMP-1은 매우 문맥적인 방법으로 면역 반응을 냉각시키고 활성화시킨다.BLIMP-1은 NFκB/TNF-R 경로 압착기 NLRP12를 억제하여 면역반응을 간접적으로 활성화시킨다.[6]또한 BLIMP-1 표현은 이중 가닥 RNA(바이러스에 특유한 것), 리폴리사당체(그람 음성 박테리아에 특유한 것), 비메틸 CpG DNA(세균 게놈에 중복된 것),[6][9] 톨루성 수용체 3, TLR-4, TLR-9, STAT 시그널을 통한 위험 신호에 의해 각각 상향 조정된다.

B 림프구, T 림프구, NK세포 및 기타 면역체계 세포에서 BLIMP-1 단백질의 발현이 증가하면 혈장세포를 분비하는 항체의 증식과 분화를 통해 면역반응이 일어난다.단세포 라인에서 BLIMP-1의 과다 발현으로 성숙한 대식세포로 분화시킬 수 있다.BLIMP-1은 또한 골성형성뿐만 아니라 덴드리트 세포의 변조에도 역할을 한다.인간 말초혈액 단세포와 과립구 같은 면역체계의 다른 세포들도 BLIMP-1을 표현한다.[6][10][11]

BLIMP-1은 전사적 억제자로서 생쥐배아세포 혈통의 붕괴로 원초배아세포 형성 초기에 차단이 발생하기 때문에 생쥐배아세포 혈통의 기초에 중요한 역할을 한다.BLIMP-1-피질 돌연변이 배아는 약 20개의 원초 생식 세포와 같은 세포로 이루어진 촘촘한 군집을 형성하는데, 이것은 보통 원초 생식 세포의 사양에 수반되는 홈박스 유전자의 특징적인 이동, 증식 및 일관된 억압을 보여주지 못한다.BLIMP-1은 배아를 개발하는 줄기세포로 널리 표현되어 있다.[6]유전적 혈통추적 실험은 근위부 후엽 후엽세포에서 발원하는 BLIMP-1 양성세포가 실제로 혈통제한 원시균세포 전구체임을 나타낸다.[15]

B세포 발달

BLIMP-1은 혈장 세포 분화의 중요한 조절기다.B세포가 발달하는 동안 B세포는 적절한 활성화와 공조를 받은 후 단명 혈장세포 또는 생식 중심 B세포로 분화할 수 있다.[6][10]BLIMP-1은 B세포 단자 분화를 조절하는 전사 네트워크를 조절하는 마스터 유전자 역할을 한다.순발력과 기억 B세포를 제외한 모든 항체 분비세포는 위치와 분화 이력에 관계없이 BLIMP-1을 표현한다.[5]BLIMP-1은 Ire1, Xbp1, Atf6을 활성화하여 직접 펼침 단백질 반응(UPR)을 개시하여 플라즈마 B세포가 방대한 양의 항체를 만들 수 있도록 한다.[6][12]BLIMP-1 표현은 주의 깊게 제어된다: BLIMP-1의 표현은 1차 B세포에서 낮거나 감지할 수 없으며 플라스마랩래드와 혈장세포에서만 상향 조절된다.[16]BLIMP-1은 IRF-4의 직접 전사 표적이며, B세포 분화에도 필요하다.[6]일차 B세포에서 BLIMP-1을 조급하게 발현하면 세포가 사망하므로 BLIMP-1에 의해 전사를 시작할 준비가 된 세포만이 살아남아 분화할 수 있다.[5][13]그러나 BLIMP-1이 없으면 증식하는 B세포는 혈장세포와 구별할 수 없어 면역글로불린의 모든 이형생산이 크게 감소한다.[5]

T세포 개발

BLIMP-1은 순진한 T-셀을 T-헬퍼(Th) 2 계통으로 차별화하도록 촉진하는 한편, Th1, Th17, 모낭으로 분화하는 것을 억제한다.[9] BLIMP-1은 세포독성 T세포의 분화에도 필요하다.[13]구체적으로 Tc에서 granzyme B(세포독성의 원천)의 표현은 BLIMP-1과 인터루킨-2(IL-2) 사이토카인의 존재 여부에 따라 달라진다.[6][9]

BLIMP-1은 T세포 활성화의 문지기로, T세포의 정상적 동점상태를 유지하는 데 핵심적인 역할을 한다.BLIMP-1 결핍은 실험실 생쥐에 많은 수의 T 도우미 세포와 심각한 자가면역 질환을 유발한다.[13]BLIMP-1은 항바이러스 및 항독소 반응뿐만 아니라 자가면역성을 약화시키는데 중요하다.[13]BLIMP-1은 음성 피드백 루프를 통해 T 셀 활성화를 조절한다.T세포 활성화가 IL-2 생산으로 이어지고, IL-2는 PRDM1 전사로 이어지고, BLIMP-1은 IL-2 유전자 전사를 억제하기 위해 다시 공급된다.[5]

T세포탈진

여러 연구들이 지친 T세포에서 BLIMP-1의 높은 발현을 보고하였다.[13][14]T세포 탈진은 보통 바이러스 감염(예: HIV), 암 또는 장기 이식에 의해 발생하는 만성 면역 활성의 결과물이다.[7][13][14]Tc와 Th 세포에서 BLIMP-1의 높은 표현은 BLIMP-1 표현과 T-세포 소진 사이의 관계가 인과 관계인지 아니면 단지 연관성이 있는 것인지는 불분명하지만 면역 반응을 억제하는 수용체들의 전사와 관련이 있다.[8]

BLIMP-1은 수명이 짧은 이펙터 T 셀과 함께 완전히 소진된 T 셀의 생산을 돕는다.또한 비장과 림프절에서 T세포가 말초 조직으로 이동하는 데도 도움이 된다.그러나 BLIMP-1은 장수 이펙터 메모리 셀의 생산을 촉진하지 않는다.BLIMP-1은 더 오래 생존하는 일부 이펙터 메모리 셀의 생산을 허용하지만, 이 셀의 부재는 2차 도전 시 확산 가능성이 더 높은 것으로 여겨지는 장기 중앙 메모리 셀의 생성을 가능하게 한다.[17]

DC 및 대식세포 개발

BLIMP-1은 단세포에서 세포 혈통 결정 인자로 체외에서 보여져 DC와 대식세포로 분화를 유도하고 있다.체내에서도 비슷한 효과가 있을 것으로 추측된다.[6][9]또한 BLIMP-1은 골모이드 세포가 eosinophil, basophil, 중성미자를 포함하는 granulomethes로 분화하는 것을 억제하였다.[6][9]The role of BLIMP-1 in DCs and macrophages development is a matter of interest because analysis have suggested that DCs, rather than B-cells, is the way in which individual with single nucleotide polymorphisms (SNP) near BLIMP-1 (specifically, rs548234 in Han Chinese, and rs6568431 in European) are predisposed to Systemic Lupus Erythematosus (SLE).[6][9]

골성 발달

골수성형은 골조 조직을 분해하고 재흡수하는 다핵 세포다.[6][18]새로운 뼈를 형성하는 골육상동물과 함께 골육상동물은 척추동물의 뼈를 유지하고 회복하는데 도움을 준다.[18]BLIMP-1은 Bcl6, IRF8, MafB 등 항오스테오세포생성 유전자를 직간접적으로 억제해 단세포가 골세포로 분화하는 데 도움을 준다.[6]생쥐의 경우 골수성 조생제에서의 BLIMP-1의 불충분한 발현이 골격의 비정상적인 발달을 초래할 수 있다.[6]

블림프-1 관련 질병

SNPs near the PRDM1 gene have been identified in genome-wide association studies (GWAS) to be linked to lupus (SLE) and rheumatoid arthritis (RA).[9] BLIMP-1 represses the expression of the proinflammatory cytokine Interleukin-6 (IL-6), and cathepsin S (CTSS), which promotes antigen processing and presentation.BLIMP-1 결핍과 IL-6 과다압박은 염증성 장질환(IBD)과 SLE과 연관되어 있었다.[6]

또 다른 GWAS는 Hodgkin 림프종의 방사선 치료 후 두 번째 암의 발생 가능성을 예측하는 PRDM1 유전자 근처에서 두 가지 유전적 변이를 확인했다.[19]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG000057657 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000038151 - 앙상블, 2017년 5월
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추가 읽기

외부 링크

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.