통행료형 수용체 4

Toll-like receptor 4
TLR4
TLR4.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TLR4, ARMD10, CD284, TLR-4, TOL, 수신기 4와 같은 수신기 4
외부 IDOMIM: 603030 MGI: 96824 HomoloGene: 41317 GeneCard: TLR4
직교체
종인간마우스
엔트레스

7099

21898

앙상블

ENSG00000136869

ENSMUSG00000039005

유니프로트

O00206

Q9QUK6

RefSeq(mRNA)

NM_138557
NM_003266
NM_138554
NM_138556

NM_021297

RefSeq(단백질)

NP_003257
NP_612564
NP_612567

NP_067272

위치(UCSC)Cr 9: 117.7 – 117.72MbChr 4: 66.75 – 66.85Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

톨게이트 유사 수용체 4는 인간에게 TLR4 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.TLR4는 트랜섬브레인 단백질로, 통행료형 수용체 계열의 구성원으로 패턴인식수용체(PRR) 계열에 속한다.그것의 활성화는 세포내 신호 경로 NF-118B와 선천적인 면역체계를 활성화시키는 염증성 사이토카인 생성으로 이어진다.[5]

세포들을 표현하는 TRL4는 림프형(T세포, B세포, NK세포)이 아닌 골수형(erythrocytes, granulometophes, 대식세포)이다.[5]대부분의 골수 세포는 또한 높은 수준의 CD14를 표현하는데, 이것은 LPS에 의한 TLR4의 활성화를 용이하게 한다.[6]

많은 그람 음성 박테리아(예: 네이세리아 spp)에 존재하는 성분인 LPS를 인식하고 그람 양성 박테리아를 선별한 것으로 가장 잘 알려져 있다.리간드는 또한 여러 바이러스성 단백질, 다당류, 저밀도 리포단백질, 베타데펜신, 열충격 단백질과 같은 다양한 내생성 단백질을 포함하고 있다.[7]Palmitic acid도 TLR4 작용제다.[8]

TLR4도 CD284(분화 284 클러스터)로 지정되었다.TLR4의 분자 중량은 약 95 kDa이다.

함수

TLR4는 TLR(Toll-like reception) 계열로, 병원체 인식과 선천적 면역 활성화에 근본적인 역할을 한다.감염성 물질에 발현되는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하고, 효과적인 면역력 개발에 필요한 사이토카인의 생산을 중재한다.TLR은 식물에서 인간에게 Drosophila까지 보존되어 있으며 구조적, 기능적 유사성을 공유한다.

다양한 TLR은 다른 표현 패턴을 보여준다.이 수용체는 태반과 백혈구의 골모모노모세포 하위 집단에서 가장 풍부하게 발현된다.

그것은 대부분의 그램 음성 박테리아에서 발견되는 LPS에 의해 유도된 신호 전달 이벤트를 중재하기 위해 LY96 (MD-2) 및 CD14와 협력한다.[9]이 유전자의 돌연변이는 LPS 반응성의 차이와 관련이 있다.

TLR4 신호는 세포외 뢰신이 풍부한 반복 도메인(LRRR)과 세포내 톨게이트/인터루킨-1 수용체(TIR) 도메인을 사용하여 복합체를 형성함으로써 신호에 반응한다.LPS 자극은 세포 표면에 TLR4 복합체를 형성하는 여러 부속 단백질과의 일련의 상호작용을 유도한다.LPS 인식은 LBP 단백질에 대한 LPS 결합에 의해 시작된다.이 LPS-LBP 복합체는 LPS를 CD14로 전송한다.CD14는 LPS-LBP 콤플렉스를 결합하여 LPS-LBP 단백질로의 이전을 촉진하는 글리코실인산디리노시톨 부착막 단백질로 TLR4의 세포외 영역과 관련이 있다. LPS 바인딩은 TLR4/MD-2의 조광화를 촉진한다.TLR4의 순응적 변화는 다운스트림 신호 경로 활성화에 필요한 TIR 도메인을 포함하는 세포내 어댑터 단백질의 모집을 유도한다.[10]

이 유전자의 몇 가지 대본변형이 발견되었지만, 그들 중 대부분은 단백질 코딩의 잠재력이 불확실하다.[11]

종양에서 TLR4 신호의 보고된 효과의 대부분은 주로 종양을 촉진하는 미세 환경에 대한 염증성 사이토카인 신호(TLR 매개 신호에 의해 표현되는 것)의 기여에 의해 프로-카르신 유발적이다.[12]

신호

LPS 인식에 따라 TLR4 수용체들의 순응적 변화는 어댑터 분자를 포함하는 세포내 TIR-돔의 모집을 초래한다.이러한 어댑터는 TIR 도메인 간의 동음이의 상호작용을 통해 TLR4 클러스터와 연결된다.두 가지 주요 세포내 신호 경로에 네 가지 어댑터 단백질이 포함되어 있다.[13]

통행료와 유사한 수용체의 신호 경로 4.점선 회색 선은 알 수 없는 연결을 나타냄

MyD88 – 종속 경로

MyD88 종속 경로에는 두 가지 어댑터 관련 단백질에 의해 조절된다.미엘로이드 분화 1차 반응 유전자 88(MyD88) 및 TIR 도메인 함유 어댑터 단백질(TIRAP)TIRAP-MyD88은 초기 NF-β3 활성화 및 IL-12와 같은 염증 시토카인 생산을 규제한다.[5]myD88 신호는 IL-1 수용체 관련 키나제(IRAK)와 어댑터 분자 TNF 수용체 관련 요인 6(TRAF6)의 활성화를 포함한다.TRAF6는 MAPK 계단식(Mitogen-Activated Kinase)과 IKK(IκB Kinase)의 활성화를 유도한다.IKKs의 신호 경로로 인해 전사 계수 NF-170B가 유도되는 반면, MAPK 계단식의 활성화로 또 다른 전사 계수 AP-1이 활성화된다.두 사람 모두 소염증 시토카인의 발현에 역할이 있다.[10]TAK-1을 통한 NF-bB의 활성화는 복잡하며, NEMO라고 하는 비계단백질로 이루어진 시그널로솜이라는 단백질 복합체의 조립으로부터 시작된다.단백질 복합체는 IKKα와 IKKβ라고 불리는 두 개의 서로 다른 κB 키나아제로부터 만들어진다.이것은 사이토카인의 핵에서 번역을 조정하는 NF-κB 단백질의 방출을 시작하는 작용을 하는 유비퀴틴이라고 불리는 시그널로솜에 작은 조절 단백질을 첨가하게 한다.[14]

MyD88 – 독립 경로

이 TRIP 의존 경로에는 TRIF(Interferon-β)와 TRIP 관련 Adaptor Particle(TRAM)을 유도하는 어댑터 단백질 TIR-Domain-continuous Adaptor Particer-TRAM(Tram)의 모집이 포함된다. TRAM-TRIF3를 통해 TREMP 신호는 전사 계수 Interferon Regulateron Regulateron Regulater-3(IRulegulater-3)를 활성화한다.IRF3 활성화는 타입 1 인터페론의 생산을 유도한다.[13]

SARM – THIP 매개 경로

다섯 번째 TIR 도메인 함유 어댑터 단백질인 무균 α와 HEAT (ARM)은 TLR4 신호 경로 억제제다.LPS 바인딩 억제 -TRIF 매개 경로에 의한 SARM 활성화는 MyD88 매개 경로를 억제하지 않는다.이 메커니즘은 패혈증과 같은 염증으로 인한 손상으로 이어질 수 있는 LPS에 대응하여 과도한 활성화를 방지한다.[10]

진화사

TLR4는 약 5억년 전 TLR2와 TLR4가 척추동물 진화의 시작 근처에서 갈라졌을 때 유래되었다.[15]인간과 유인원 TLR4 엑손의 배열 순서는 우리가 침팬지와의 마지막 공통 조상과 다른 점으로 인간 TLR4 엑손은 세포외 영역에서 인간과 개코원숭이가 93.5% 비슷한 반면 인간과 침팬지 TLR4 엑손은 3가지 대체만으로 인해 인간 TLR4에서 많은 진화가 일어나지 않았음을 보여주었다.[16]특히, 인간은 위대한 유인원보다 TLR4에 더 많은 수의 조기 정지 코돈을 가지고 있다; 전 세계 158명을 대상으로 한 연구에서, 0.6%가 말도 안 되는 돌연변이를 가지고 있었다.[17][18]이것은 인간의 TLR4에 우리의 영장류 친척들보다 더 약한 진화 압력이 있음을 암시한다.인간 TLR4 다형성의 분포는 아프리카 외 이주와 일치하며, 다른 대륙으로 이주하기 전에 아프리카에서 다형성이 생성되었을 가능성이 높다.[18][19]

상호작용

TLR4는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났다.

TLR4의 세포내 인신매매는 GTPase Rab-11a에 의존하며, Rab-11a를 쓰러뜨리면 대장균이 함유된 포고솜에 대한 TLR4의 모집에 지장을 초래하고 이후 MyD88 독립 경로를 통한 신호 전달이 감소한다.[28]

임상적 유의성

인체에서 TLR4의 다양한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 확인되었으며[29], 그 중 일부는 그램 음성 박테리아 감염에 대한 민감도가 증가하거나[30] 진행 속도가 빨라지고 중환자에서의 패혈증이 더 심해진 연관성이 보고되었다.[31]

패혈증으로

TRL4는 그램 음성 박테리아에서 발견되는 리포폴리사당류의 지질 A 부분에 결합하여 활성화할 수 있다.[32]감염 중 TRL4에 의해 유발된 과장되고 통제되지 않는 염증은 패혈증과 패혈성 쇼크를 초래할 수 있다.[6]대장균, 녹농균 등 그램 음성균 감염이 인간에게 심한 패혈증을 일으키는 주요 원인이다.[6]

인슐린 저항성

Fetuin-A는 수용체에 지질 결합을 촉진하여 인슐린 저항성에 기여한다.[33]

암 진행 중

TLR4 표현은 많은 종양 세포와 세포 라인에서 검출될 수 있다.TLR4는 특히 종양 세포의 증식, 세포사멸 억제 및 전이를 통해 발암물질의 조절에 세포자율 TLR4 신호의 가능한 직접적인 역할을 포함하여 MAPK 및 NF-180B 경로를 활성화할 수 있다.TLR4 신호는 또한 난소암에서의 paclitaxel 화학요법과 전립선암에서의 siRNA 치료에도 내성을 일으킬 수 있다.유방암 환자의 63%는 종양 세포에 TLR4를 표시하고, 표현 수준은 생존과 역상관한다고 보고되었다.또한, 낮은 MyD88 표현은 폐에 대한 전이 감소와 관련이 있고 CCL2 및 CCL5 표현 감소와 관련이 있다.TLR4 표현 수준은 인간 유방암 세포 라인 MDA-MB-231의 TLR 중에서 가장 높았고 TLR4 녹다운은 증식 감소와 IL-6 및 IL-8의 감소로 이어졌다.On the other hand, TLR4 signaling in immune and inflammatory cells of tumor microenvironment may lead to production of proinflammatory cytokines (TNF, IL-1β, IL-6, IL-18, etc.), immunosuppressive cytokines (IL-10, TGF-β, etc.) and angiogenic mediators (VEGF, EGF, TGF-β, etc.).

이러한 활동으로 인해 종양 관련 대식세포의 양극화 심화, 섬유블라스트의 종양 유발성 섬유질로 전환, 덴드리트리틱 세포를 종양 관련 DC로 전환, 미성숙 골수세포 - 미엘로이드 유도 억제 세포(MDSC)의 친투모 유전적 기능을 활성화할 수 있다.TLR 신호는 종양 부위의 MDSC 축적 및 기능과 연계되어 있으며, 또한 중수성층세포가 NK 세포 매개 항투석 면역력에 대항할 수 있도록 한다.HapG2 간성형종 세포 LPS는 TLR4 수치, 세포 증식 및 항암화학요법에 대한 내성을 증가시켰으며, 이러한 현상은 TLR4 유전자 녹다운에 의해 역전될 수 있었다.마찬가지로 인간 간암세포선 H7402의 LPS 자극은 TLR4 상향조절, NF-κB 활성화, TNF, IL-6, IL-8 생산의 결과를 낳았으며 신호 변환기와 STAT3 억제에 의해 역전될 수 있는 증식을 증가시켰다.방광암 치료에서 바실러스 칼멧-게린의 성공적인 사용 외에도 라오필화 연쇄구균 준비 OK-432를 이용한 구강 편평세포암, 위암, 자궁경부암의 치료와 TLR4/TLR2 리간드 - 무라밀 디펩타이드 유도체의 활용에 대한 보고가 있다.[12]

TLR4는 종양 발달을 억제하는 역할을 할 수 있는 증식을 위해 Pookweed mitogen에 대한 B세포 반응성을 자극한다.[34]

임신중

자궁내 감염에서 TLR4가 활성화되면 프로스타글란딘 합성이 규제완화돼 자궁근육수축이 원활해진다.[citation needed]

Asp299Gly 다형성

고전적으로 TLR4는 LPS의 수용체라고 하지만 TLR4는 다른 종류의 지질에 의해서도 활성화되는 것으로 나타났다.아프리카에서 주로 볼 수 있는 가장 보편적이고 심각한 형태의 말라리아를 유발하는 것으로 알려진 기생충인 플라스모듐팔치파룸은 TLR4를 활성화할 수 있는 글리코실인산디딜리노시톨을 생산한다.[35]TLR4의 두 SNP는 아프리카 모집단(즉, TLR-4-Asp299Gly 및 TLR-4-Thr399Ile)에서 높은 침투성으로 공동 표현된다.이러한 다형성들은 TLR4-Mediated IL-10 생산의 증가, 면역 조절기, 그리고 염증 시토카인의 감소와 관련이 있다.[36]TLR-4-Asp299Gly 지점 돌연변이는 플라스모듐 팔시파룸과의 증가된 감염률과 강한 상관관계가 있다.이 돌연변이는 TLR4가 최소한 일부 플라스모디알 감염에 대해 강력하게 반응하는 것을 방해하는 것으로 보인다.TLR-4-Asp299Gly군에서는 말라리아 감염률과 관련 질병률이 더 높지만 사망률은 감소하는 것으로 보인다.이것은 적어도 말라리아의 병원체 발생의 일부가 사이토카인 생산을 이용한다는 것을 나타낼 수 있다.TLR4 돌연변이를 통한 사이토카인 생성을 줄임으로써 감염률이 높아질 수 있지만 감염으로 인한 사망자는 줄어드는 것으로 보인다.[35]

또한 TLR4-D299G는 인간의 공격적인 대장암과 연관되어 있다.TLR4-D299G 환자의 인간 대장 아데노카르치노마스는 야생형 TLR4 환자보다 전이 진행 단계인 경우가 더 많은 것으로 나타났다.같은 연구는 TLR4-D299G를 발현하는 장상피세포(Caco-2)가 종양 진행과 관련된 상피-망상 전이 및 형태변화를 겪었다는 것을 기능적으로 입증한 반면, 야생형 TLR4를 발현하는 장상피세포는 그렇지 않았다.[37]

동물학

TLR4 수용체와 폭음과의 연관성이 제시되었다.과도한 음주를 위해 사육되고 훈련된 설치류에서 TLR4 수용체와 GABA 수용체 발현을 담당하는 유전자가 조작될 때, 이 동물들은 음주행동에 있어 '범행적 감소'를 보였다.[38]또한, LPS가 없는 경우에도 에탄올이 TLR4 신호 경로를 활성화할 수 있는 것으로 나타났다.[39]

높은 수준의 TLR4 분자와 M2 종양 관련 대식세포는 수면을 빼앗긴 생쥐의 암 성장에 대한 민감성 증가와 관련이 있다.쥐가 TLR4 분자를 생산할 수 없도록 유전적으로 변형한 결과 정상적인 암 성장세를 보였다.[40]

TLR4 대상 마약

통행료 같은 수용체 4는 오피오이드 진통제의 장기적인 부작용에 중요한 것으로 나타났다.다양한 μ-오피오이드 수용체 리간드를 실험한 결과 TLR4의 작용제 또는 길항제로서 작용도 보유하고 있는 것으로 나타났으며, +-모핀과 같은 오피오이드 작용제는 TLR4 작용제, 날록손과 같은 오피오이드 길항제들은 TLR4 길항제인 것으로 밝혀졌다.TLR4의 활성화에 따라 선동적인 조정자의 TNF-α과 Interleukin-1을 포함한 석방 하류로 옮겼고, 이 조정자의 끊임 없는 낮은 수준의 해제 시간과성 진통제 약물 치료의 효능을 줄인 것으로 알려져 있고 관용과 포용력의 발전에 진통제 drugs,[41][42]과 side-eff의 출현을 opioid 연루된다.suects오피오이드 약물의 장기간 사용 후 문제가 될 수 있는 고농축과 알로디니아처럼.[43][44]TNF-α 또는 IL-1β의 작용을 차단하는 약물은 오피오이드의 진통효과를 증가시키고 내성 및 기타 부작용의 발달을 감소시키는 것으로 나타났으며,[45][46] TLR4 자체를 차단하는 약물로도 입증되었다.

오피오이드 약물에 대한 TLR4의 반응은 에노토머 독립성이 있는 것으로 밝혀져 오피오이드 수용체에 대한 친화력이 부족한 모르핀, 날록손 등 오피오이드 약물의 '비자연적' 에노머는 여전히 TLR4에서 '정상적' 에노머와 동일한 활성도를 생성한다.[47][48]이는 (+-naloxone)과 같은 오피오이드 길항제의 부자연스러운 에노메르를 사용하여 오피오이드 진통제의 TLR4 활성을 차단하는 동시에 μ-오피오이드 수용체 매개 진통 활성은 영향을 받지 않게 할 수 있다는 것을 의미한다.[49][48][50]이것은 또한 오피오이드 진통증에 대한 초저선량 날트렉손의 유익한 효과 뒤에 있는 메커니즘일 수 있다.[51]

모르핀은 단백질 림프구 항원 96에 결합해 염증을 일으키는데, 이는 결국 단백질이 톨레스 유사 수용체 4(TLR4)에 결합하는 원인이 된다.[52]모르핀 유도 TLR4 활성화는 오피오이드에 의한 통증 억제를 약화시키고 오피오이드 내성 및 중독의 발달, 약물 남용, 호흡기 우울증, 고알레지아 같은 다른 부정적인 부작용들을 강화시킨다.TLR4를 대상으로 하는 약물 후보자들은 오피오이드 기반의 통증 관리 요법을 개선할 수 있다.[53]

고민자

  • 크립토코쿠스의[58][59] 글루쿠로녹실로만난
  • 모르핀-3-글루쿠로니드(오피오이드 수용체에서는 비활성화되므로 TLR4 활성화에 매우 선택적임)[44][54]
  • 타펜타돌(전체 μ-오피오이드 수용체 작용제와 노르에피네프린 재흡수 억제제 결합)
  • (+-morphine)은 시그마 수용체 작용제로서 활성을 나타내기도 하지만 (+-morphine)과 같은 "비자연적인" 등성분들은 TLR4를 활성화하지만 오피오이드 수용체 활성은 부족하다.[47][60]

반목자

  • 지질 A 아날로그 에리토리안은 TLR4 길항제 역할을 한다.2009년 12월 현재 중증 패혈증 치료제로 개발되고 있다.[61]하지만 2013년, 한 뉴스 기사는 패혈증에 대한 결과가 다소 실망스러웠고, 심한 독감의 특정 사례들을 치료하는 데 더 잘 사용되었다고 말했다.비록 바이러스 자체를 치료하지는 않지만, 그것은 감염 후에 종종 발생하며 심각한 인플루엔자로 인한 사망의 주요 원인인 사이토카인 폭풍이라고 불리는 대규모 면역 반응에 사용될 수 있다.[62]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000136869 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000039005 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c Vaure C, Liu Y (2014). "A comparative review of toll-like receptor 4 expression and functionality in different animal species". Frontiers in Immunology. 5: 316. doi:10.3389/fimmu.2014.00316. PMC 4090903. PMID 25071777.
  6. ^ a b c Ciesielska A, Matyjek M, Kwiatkowska K (2021). "TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling". Cellular and Molecular Life Sciences. 78 (4): 1233–1261. doi:10.1007/s00018-020-03656-y. ISSN 1420-682X. PMC 7904555. PMID 33057840.
  7. ^ Brubaker SW, Bonham KS, Zanoni I, Kagan JC (2015). "Innate immune pattern recognition: a cell biological perspective". Annual Review of Immunology. 33: 257–90. doi:10.1146/annurev-immunol-032414-112240. PMC 5146691. PMID 25581309.
  8. ^ Korbecki J, Bajdak-Rusinek K (2019). "The effect of palmitic acid on inflammatory response in macrophages: an overview of molecular mechanisms". Inflammation Research. 68 (11): 915–932. doi:10.1007/s00011-019-01273-5. PMC 6813288. PMID 31363792.
  9. ^ "O00206 (TLR4_HUMAN)". Uniprot.
  10. ^ a b c Lu YC, Yeh WC, Ohashi PS (May 2008). "LPS/TLR4 signal transduction pathway". Cytokine. 42 (2): 145–51. doi:10.1016/j.cyto.2008.01.006. PMID 18304834.
  11. ^ "Entrez Gene: TLR4 toll-like receptor 4".
  12. ^ a b Korneev KV, Atretkhany KN, Drutskaya MS, Grivennikov SI, Kuprash DV, Nedospasov SA (January 2017). "TLR-signaling and proinflammatory cytokines as drivers of tumorigenesis". Cytokine. 89: 127–135. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213.
  13. ^ a b O'Neill LA, Golenbock D, Bowie AG (July 2013). "The history of Toll-like receptors - redefining innate immunity". Nature Reviews. Immunology. 13 (6): 453–60. doi:10.1038/nri3446. hdl:2262/72552. PMID 23681101. S2CID 205491986.
  14. ^ Pålsson-McDermott EM, O'Neill LA (2004). "Signal transduction by the lipopolysaccharide receptor, Toll-like receptor-4". Immunology. 113 (2): 153–62. doi:10.1111/j.1365-2567.2004.01976.x. PMC 1782563. PMID 15379975.
  15. ^ Beutler B, Rehli M (2002). "Evolution of the TIR, tolls and TLRs: functional inferences from computational biology". Current Topics in Microbiology and Immunology. 270: 1–21. doi:10.1007/978-3-642-59430-4_1. ISBN 978-3-642-63975-3. PMID 12467241.
  16. ^ Smirnova I, Poltorak A, Chan EK, McBride C, Beutler B (2000). "Phylogenetic variation and polymorphism at the toll-like receptor 4 locus (TLR4)". Genome Biology. 1 (1): RESEARCH002. doi:10.1186/gb-2000-1-1-research002. PMC 31919. PMID 11104518.
  17. ^ Quach H, Wilson D, Laval G, Patin E, Manry J, Guibert J, Barreiro LB, Nerrienet E, Verschoor E, Gessain A, Przeworski M, Quintana-Murci L (December 2013). "Different selective pressures shape the evolution of Toll-like receptors in human and African great ape populations". Human Molecular Genetics. 22 (23): 4829–40. doi:10.1093/hmg/ddt335. PMC 3820138. PMID 23851028.
  18. ^ a b Barreiro LB, Ben-Ali M, Quach H, Laval G, Patin E, Pickrell JK, Bouchier C, Tichit M, Neyrolles O, Gicquel B, Kidd JR, Kidd KK, Alcaïs A, Ragimbeau J, Pellegrini S, Abel L, Casanova JL, Quintana-Murci L (July 2009). "Evolutionary dynamics of human Toll-like receptors and their different contributions to host defense". PLOS Genetics. 5 (7): e1000562. doi:10.1371/journal.pgen.1000562. PMC 2702086. PMID 19609346.
  19. ^ Plantinga TS, Ioana M, Alonso S, Izagirre N, Hervella M, Joosten LA, van der Meer JW, de la Rúa C, Netea MG (2012). "The evolutionary history of TLR4 polymorphisms in Europe". Journal of Innate Immunity. 4 (2): 168–75. doi:10.1159/000329492. PMC 6741577. PMID 21968286.
  20. ^ Re F, Strominger JL (June 2002). "Monomeric recombinant MD-2 binds toll-like receptor 4 tightly and confers lipopolysaccharide responsiveness". The Journal of Biological Chemistry. 277 (26): 23427–32. doi:10.1074/jbc.M202554200. PMID 11976338. S2CID 18706628.
  21. ^ Shimazu R, Akashi S, Ogata H, Nagai Y, Fukudome K, Miyake K, Kimoto M (June 1999). "MD-2, a molecule that confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4". The Journal of Experimental Medicine. 189 (11): 1777–82. doi:10.1084/jem.189.11.1777. PMC 2193086. PMID 10359581.
  22. ^ Chuang TH, Ulevitch RJ (May 2004). "Triad3A, an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors". Nature Immunology. 5 (5): 495–502. doi:10.1038/ni1066. PMID 15107846. S2CID 39773935.
  23. ^ Doyle SE, O'Connell R, Vaidya SA, Chow EK, Yee K, Cheng G (April 2003). "Toll-like receptor 3 mediates a more potent antiviral response than Toll-like receptor 4". Journal of Immunology. 170 (7): 3565–71. doi:10.4049/jimmunol.170.7.3565. PMID 12646618. S2CID 5239330.
  24. ^ Rhee SH, Hwang D (November 2000). "Murine TOLL-like receptor 4 confers lipopolysaccharide responsiveness as determined by activation of NF kappa B and expression of the inducible cyclooxygenase". The Journal of Biological Chemistry. 275 (44): 34035–40. doi:10.1074/jbc.M007386200. PMID 10952994. S2CID 24729575.
  25. ^ Fitzgerald KA, Palsson-McDermott EM, Bowie AG, Jefferies CA, Mansell AS, Brady G, Brint E, Dunne A, Gray P, Harte MT, McMurray D, Smith DE, Sims JE, Bird TA, O'Neill LA (September 2001). "Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction". Nature. 413 (6851): 78–83. Bibcode:2001Natur.413...78F. doi:10.1038/35092578. PMID 11544529. S2CID 4333764.
  26. ^ Zhang G, Ghosh S (March 2002). "Negative regulation of toll-like receptor-mediated signaling by Tollip". The Journal of Biological Chemistry. 277 (9): 7059–65. doi:10.1074/jbc.M109537200. PMID 11751856. S2CID 30854510.
  27. ^ Peana M, Zdyb K, Medici S, Pelucelli A, Simula G, Gumienna-Kontecka E, Zoroddu MA (2017). "Ni(II) interaction with a peptide model of the human TLR4 ectodomain". J Trace Elem Med Biol. 44: 151–160. doi:10.1016/j.jtemb.2017.07.006. PMID 28965571.
  28. ^ Husebye H, Aune MH, Stenvik J, Samstad E, Skjeldal F, Halaas O, Nilsen NJ, Stenmark H, Latz E, Lien E, Mollnes TE, Bakke O, Espevik T (October 2010). "The Rab11a GTPase controls Toll-like receptor 4-induced activation of interferon regulatory factor-3 on phagosomes". Immunity. 33 (4): 583–96. doi:10.1016/j.immuni.2010.09.010. PMID 20933442.
  29. ^ Schröder NW, Schumann RR (March 2005). "Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease". The Lancet. Infectious Diseases. 5 (3): 156–64. doi:10.1016/S1473-3099(05)01308-3. PMID 15766650.
  30. ^ Lorenz E, Mira JP, Frees KL, Schwartz DA (May 2002). "Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with gram-negative septic shock". Archives of Internal Medicine. 162 (9): 1028–32. doi:10.1001/archinte.162.9.1028. PMID 11996613.
  31. ^ Nachtigall I, Tamarkin A, Tafelski S, Weimann A, Rothbart A, Heim S, Wernecke KD, Spies C (February 2014). "Polymorphisms of the toll-like receptor 2 and 4 genes are associated with faster progression and a more severe course of sepsis in critically ill patients". The Journal of International Medical Research. 42 (1): 93–110. doi:10.1177/0300060513504358. PMID 24366499. S2CID 25824309.
  32. ^ Lerouge I, Vanderleyden J (2002). "O-antigen structural variation: mechanisms and possible roles in animal/plant-microbe interactions". FEMS Microbiology Reviews. 26 (1): 17–47. doi:10.1111/j.1574-6976.2002.tb00597.x. PMID 12007641.
  33. ^ Icer MA, Yıldıran H (February 2021). "Effects of fetuin-A with diverse functions and multiple mechanisms on human health". Clinical Biochemistry. 88: 1–10. doi:10.1016/j.clinbiochem.2020.11.004. PMID 33245873. S2CID 227190375.
  34. ^ Bekeredjian-Ding I, Foermer S, Kirschning CJ, Parcina M, Heeg K (2012-01-04). "Poke weed mitogen requires Toll-like receptor ligands for proliferative activity in human and murine B lymphocytes". PLOS ONE. 7 (1): e29806. Bibcode:2012PLoSO...729806B. doi:10.1371/journal.pone.0029806. PMC 3251602. PMID 22238657.
  35. ^ a b Mockenhaupt FP, Cramer JP, Hamann L, Stegemann MS, Eckert J, Oh NR, Otchwemah RN, Dietz E, Ehrhardt S, Schröder NW, Bienzle U, Schumann RR (January 2006). "Toll-like receptor (TLR) polymorphisms in African children: Common TLR-4 variants predispose to severe malaria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (1): 177–82. Bibcode:2006PNAS..103..177M. doi:10.1073/pnas.0506803102. PMC 1324982. PMID 16371473.
  36. ^ Van der Graaf CA, Netea MG, Morré SA, Den Heijer M, Verweij PE, Van der Meer JW, Kullberg BJ (March 2006). "Toll-like receptor 4 Asp299Gly/Thr399Ile polymorphisms are a risk factor for Candida bloodstream infection". European Cytokine Network. 17 (1): 29–34. PMID 16613760.
  37. ^ Eyking A, Ey B, Rünzi M, Roig AI, Reis H, Schmid KW, Gerken G, Podolsky DK, Cario E (December 2011). "Toll-like receptor 4 variant D299G induces features of neoplastic progression in Caco-2 intestinal cells and is associated with advanced human colon cancer". Gastroenterology. 141 (6): 2154–65. doi:10.1053/j.gastro.2011.08.043. PMC 3268964. PMID 21920464.
  38. ^ Liu J, Yang AR, Kelly T, Puche A, Esoga C, June HL, Elnabawi A, Merchenthaler I, Sieghart W, June HL, Aurelian L (March 2011). "Binge alcohol drinking is associated with GABAA alpha2-regulated Toll-like receptor 4 (TLR4) expression in the central amygdala". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (11): 4465–70. Bibcode:2011PNAS..108.4465L. doi:10.1073/pnas.1019020108. PMC 3060224. PMID 21368176.
    • 요약 레이아웃:
  39. ^ Blanco AM, Vallés SL, Pascual M, Guerri C (November 2005). "Involvement of TLR4/type I IL-1 receptor signaling in the induction of inflammatory mediators and cell death induced by ethanol in cultured astrocytes". Journal of Immunology. 175 (10): 6893–9. doi:10.4049/jimmunol.175.10.6893. PMID 16272348. S2CID 10682750.
  40. ^ Hakim F, Wang Y, Zhang SX, Zheng J, Yolcu ES, Carreras A, Khalyfa A, Shirwan H, Almendros I, Gozal D (March 2014). "Fragmented sleep accelerates tumor growth and progression through recruitment of tumor-associated macrophages and TLR4 signaling". Cancer Research. 74 (5): 1329–37. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3014. PMC 4247537. PMID 24448240.
  41. ^ Shavit Y, Wolf G, Goshen I, Livshits D, Yirmiya R (May 2005). "Interleukin-1 antagonizes morphine analgesia and underlies morphine tolerance". Pain. 115 (1–2): 50–9. doi:10.1016/j.pain.2005.02.003. PMID 15836969. S2CID 7286123.
  42. ^ Mohan S, Davis RL, DeSilva U, Stevens CW (October 2010). "Dual regulation of mu opioid receptors in SK-N-SH neuroblastoma cells by morphine and interleukin-1β: evidence for opioid-immune crosstalk". Journal of Neuroimmunology. 227 (1–2): 26–34. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.06.007. PMC 2942958. PMID 20615556.
  43. ^ Komatsu T, Sakurada S, Katsuyama S, Sanai K, Sakurada T (2009). Mechanism of allodynia evoked by intrathecal morphine-3-glucuronide in mice. International Review of Neurobiology. Vol. 85. pp. 207–19. doi:10.1016/S0074-7742(09)85016-2. ISBN 9780123748935. PMID 19607972.
  44. ^ a b Lewis SS, Hutchinson MR, Rezvani N, Loram LC, Zhang Y, Maier SF, Rice KC, Watkins LR (January 2010). "Evidence that intrathecal morphine-3-glucuronide may cause pain enhancement via toll-like receptor 4/MD-2 and interleukin-1beta". Neuroscience. 165 (2): 569–83. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.10.011. PMC 2795035. PMID 19833175.
  45. ^ Shen CH, Tsai RY, Shih MS, Lin SL, Tai YH, Chien CC, Wong CS (February 2011). "Etanercept restores the antinociceptive effect of morphine and suppresses spinal neuroinflammation in morphine-tolerant rats". Anesthesia and Analgesia. 112 (2): 454–9. doi:10.1213/ANE.0b013e3182025b15. PMID 21081778. S2CID 12295407.
  46. ^ Hook MA, Washburn SN, Moreno G, Woller SA, Puga D, Lee KH, Grau JW (February 2011). "An IL-1 receptor antagonist blocks a morphine-induced attenuation of locomotor recovery after spinal cord injury". Brain, Behavior, and Immunity. 25 (2): 349–59. doi:10.1016/j.bbi.2010.10.018. PMC 3025088. PMID 20974246.
  47. ^ a b Watkins LR, Hutchinson MR, Rice KC, Maier SF (November 2009). "The "toll" of opioid-induced glial activation: improving the clinical efficacy of opioids by targeting glia". Trends in Pharmacological Sciences. 30 (11): 581–91. doi:10.1016/j.tips.2009.08.002. PMC 2783351. PMID 19762094.
  48. ^ a b c Hutchinson MR, Zhang Y, Brown K, Coats BD, Shridhar M, Sholar PW, Patel SJ, Crysdale NY, Harrison JA, Maier SF, Rice KC, Watkins LR (July 2008). "Non-stereoselective reversal of neuropathic pain by naloxone and naltrexone: involvement of toll-like receptor 4 (TLR4)". The European Journal of Neuroscience. 28 (1): 20–9. doi:10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x. PMC 2588470. PMID 18662331.
  49. ^ Hutchinson MR, Coats BD, Lewis SS, Zhang Y, Sprunger DB, Rezvani N, Baker EM, Jekich BM, Wieseler JL, Somogyi AA, Martin D, Poole S, Judd CM, Maier SF, Watkins LR (November 2008). "Proinflammatory cytokines oppose opioid-induced acute and chronic analgesia". Brain, Behavior, and Immunity. 22 (8): 1178–89. doi:10.1016/j.bbi.2008.05.004. PMC 2783238. PMID 18599265.
  50. ^ Hutchinson MR, Lewis SS, Coats BD, Rezvani N, Zhang Y, Wieseler JL, Somogyi AA, Yin H, Maier SF, Rice KC, Watkins LR (May 2010). "Possible involvement of toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 activity of opioid inactive isomers causes spinal proinflammation and related behavioral consequences". Neuroscience. 167 (3): 880–93. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.02.011. PMC 2854318. PMID 20178837.
  51. ^ Lin SL, Tsai RY, Tai YH, Cherng CH, Wu CT, Yeh CC, Wong CS (February 2010). "Ultra-low dose naloxone upregulates interleukin-10 expression and suppresses neuroinflammation in morphine-tolerant rat spinal cords". Behavioural Brain Research. 207 (1): 30–6. doi:10.1016/j.bbr.2009.09.034. PMID 19799935. S2CID 5128970.
  52. ^ "Neuroscience: Making morphine work better". Nature. 484 (7395): 419. 26 April 2012. Bibcode:2012Natur.484Q.419.. doi:10.1038/484419a. S2CID 52805136.
  53. ^ Drahl C (22 August 2012). "Small Molecules Target Toll-Like Receptors". Chemical & Engineering News.
  54. ^ a b c d e f g h i j k l Hutchinson MR, Zhang Y, Shridhar M, Evans JH, Buchanan MM, Zhao TX, Slivka PF, Coats BD, Rezvani N, Wieseler J, Hughes TS, Landgraf KE, Chan S, Fong S, Phipps S, Falke JJ, Leinwand LA, Maier SF, Yin H, Rice KC, Watkins LR (January 2010). "Evidence that opioids may have toll-like receptor 4 and MD-2 effects". Brain, Behavior, and Immunity. 24 (1): 83–95. doi:10.1016/j.bbi.2009.08.004. PMC 2788078. PMID 19679181.
  55. ^ a b c d e f g Hutchinson MR, Loram LC, Zhang Y, Shridhar M, Rezvani N, Berkelhammer D, Phipps S, Foster PS, Landgraf K, Falke JJ, Rice KC, Maier SF, Yin H, Watkins LR (June 2010). "Evidence that tricyclic small molecules may possess toll-like receptor and myeloid differentiation protein 2 activity". Neuroscience. 168 (2): 551–63. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.03.067. PMC 2872682. PMID 20381591.
  56. ^ Pascual M, Baliño P, Alfonso-Loeches S, Aragón CM, Guerri C (June 2011). "Impact of TLR4 on behavioral and cognitive dysfunctions associated with alcohol-induced neuroinflammatory damage". Brain, Behavior, and Immunity. 25 (Suppl 1): S80–91. doi:10.1016/j.bbi.2011.02.012. PMID 21352907. S2CID 205861788.
  57. ^ Kelley KW, Dantzer R (June 2011). "Alcoholism and inflammation: neuroimmunology of behavioral and mood disorders". Brain, Behavior, and Immunity. 25 (Suppl 1): S13–20. doi:10.1016/j.bbi.2010.12.013. PMC 4068736. PMID 21193024.
  58. ^ Harris SA, Solomon KR (July 1992). "Percutaneous penetration of 2,4-dichlorophenoxyacetic acid and 2,4-D dimethylamine salt in human volunteers". Journal of Toxicology and Environmental Health. 36 (3): 233–40. doi:10.1080/15287399209531634. PMID 1629934.
  59. ^ Monari C, Bistoni F, Casadevall A, Pericolini E, Pietrella D, Kozel TR, Vecchiarelli A (January 2005). "Glucuronoxylomannan, a microbial compound, regulates expression of costimulatory molecules and production of cytokines in macrophages". The Journal of Infectious Diseases. 191 (1): 127–37. doi:10.1086/426511. PMID 15593014.
  60. ^ Wu HE, Hong JS, Tseng LF (October 2007). "Stereoselective action of (+)-morphine over (-)-morphine in attenuating the (-)-morphine-produced antinociception via the naloxone-sensitive sigma receptor in the mouse". European Journal of Pharmacology. 571 (2–3): 145–51. doi:10.1016/j.ejphar.2007.06.012. PMC 2080825. PMID 17617400.
  61. ^ Tidswell M, Tillis W, Larosa SP, Lynn M, Wittek AE, Kao R, Wheeler J, Gogate J, Opal SM (January 2010). "Phase 2 trial of eritoran tetrasodium (E5564), a toll-like receptor 4 antagonist, in patients with severe sepsis". Critical Care Medicine. 38 (1): 72–83. doi:10.1097/CCM.0b013e3181b07b78. PMID 19661804. S2CID 19160973.
  62. ^ "New drug offers novel approach to taming flu virus - Vitals". NBCNews. 1 May 2013.
  63. ^ Jia ZJ, Wu FX, Huang QH, Liu JM (April 2012). "[Toll-like receptor 4: the potential therapeutic target for neuropathic pain]". Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. Acta Academiae Medicinae Sinicae. 34 (2): 168–73. doi:10.3881/j.issn.1000-503X.2012.02.013. PMID 22776604.
  64. ^ Lan X, Han X, Li Q, Li Q, Gao Y, Cheng T, Wan J, Zhu W, Wang J (March 2017). "Pinocembrin protects hemorrhagic brain primarily by inhibiting toll-like receptor 4 and reducing M1 phenotype microglia". Brain, Behavior, and Immunity. 61: 326–339. doi:10.1016/j.bbi.2016.12.012. PMC 5453178. PMID 28007523.
  65. ^ Kaieda A, Takahashi M, Fukuda H, Okamoto R, Morimoto S, Gotoh M, et al. (December 2019). "Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Imidazo[4,5-b]Pyridin-2-one-Based p38 MAP Kinase Inhibitors: Part 2". ChemMedChem. 14 (24): 2093–2101. doi:10.1002/cmdc.201900373. PMID 31697454. S2CID 207951964.
  66. ^ Speer EM, Dowling DJ, Ozog LS, Xu J, Yang J, Kennady G, Levy O (May 2017). "Pentoxifylline inhibits TLR- and inflammasome-mediated in vitro inflammatory cytokine production in human blood with greater efficacy and potency in newborns". Pediatric Research. 81 (5): 806–816. doi:10.1038/pr.2017.6. PMID 28072760. S2CID 47210724.
  67. ^ Schüller SS, Wisgrill L, Herndl E, Spittler A, Förster-Waldl E, Sadeghi K, et al. (August 2017). "Pentoxifylline modulates LPS-induced hyperinflammation in monocytes of preterm infants in vitro". Pediatric Research. 82 (2): 215–225. doi:10.1038/pr.2017.41. PMID 28288151. S2CID 24897100.
  68. ^ Neal MD, Jia H, Eyer B, Good M, Guerriero CJ, Sodhi CP, Afrazi A, Prindle T Jr, Ma C, Branca M, Ozolek J, Brodsky JL, Wipf P, Hackam DJ. Discovery and validation of a new class of small molecule Toll-like receptor 4 (TLR4) inhibitors.PLOS ONE. 2013년 6월 12일 (6):e65779. doi:10.1371/journal.pone.0065779 PMID 23776545
  69. ^ Impellizzeri D, Campolo M, Di Paola R, Bruschetta G, de Stefano D, Esposito E, Cuzzocrea S (2015). "Ultramicronized palmitoylethanolamide reduces inflammation an a Th1-mediated model of colitis". European Journal of Inflammation. 13: 14–31. doi:10.1177/1721727X15575869. S2CID 79398556.

외부 링크