자가면역조절기

Autoimmune regulator
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AIRE
PBB Protein AIRE image.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스AIRE, AIRE1, APECED, APS1, APSI, PGA1, 자가면역조절기
외부 IDOMIM : 607358 MGI : 1338803 HomoloGene : 327 Gene Card : AIRE
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

326

11634

앙상블

ENSG00000160224

ENSMUSG000000731

유니프로트

O43918

Q9Z0E3

RefSeq(mRNA)

NM_000383
NM_000658
NM_000659

RefSeq(단백질)

NP_000374

장소(UCSC)Chr 21: 44.29 ~44.3 MbChr 10: 77.87 ~77.88 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

자가면역조절기(AIRE)는 AIRE [5]유전자에 의해 인간에게 암호화되는 단백질이다.21q22.3 염색체의 13kb 유전자로 아미노산은 [6]545개다.AIRE는 흉선의 수질(내부)에서 발현되는 전사 인자이다.그것은 자가면역질환을 일으킬 수 있는 자기반응성 T세포를 제거하는 메커니즘의 일부이다.그것은 신체의 모든 부분의 정상적이고 건강한 단백질에 T세포를 노출시키고, 그 단백질에 반응하는 T세포는 파괴된다.

각 T세포는 항원 제시세포에 의해 주요 조직적합성복합체(MHC) 분자와 복합적으로 제시될 때 특정 항원을 인식한다.이러한 인식은 세포 표면에서 발현되는 T세포 수용체에 의해 달성된다.T세포 수용체는 무작위로 분쇄된 유전자 세그먼트에 의해 생성되며, 이는 각각 고유한 항원 특이성을 가진 매우 다양한 T세포 집단을 생성한다.이어서, 몸의 단백질을 인식하는 수용체를 가진 T세포는 흉선에 있는 동안 제거될 필요가 있다.AIRE의 작용을 통해, 수질 흉선 상피 세포(mTEC)는 신체의 다른 곳으로부터 주요 단백질을 발현하고 (일명 "조직 제한 항원" - TRA) 그러한 단백질에 반응하는 T 세포는 세포사멸(아포토시스)을 통해 제거된다.따라서 AIRE는 자기 인식 T셀의 [7]음성 선택을 유도합니다.AIRE에 결함이 있을 때, 신체에서 정상적으로 생성되는 항원을 인식하는 T세포는 흉선을 빠져나와 순환에 들어갈 수 있다.이것은 다양한 자가면역질환을 유발할 수 있다.

이 유전자는 1997년 인간 염색체 21q22.3에서 유전자를 분리해 복제할 수 있었던 두 개의 독립적인 연구 그룹 알토넨 외 연구진과 나가민 외 연구진에 의해 처음 보고되었다.그들의 연구는 AIRE 유전자의 돌연변이가 자가면역다발신경계증후군 타입 [5][8]I의 병인에 책임이 있다는 것을 보여줄 수 있었다.에이레 단백질에 대한 더 많은 통찰은 2000년에 Heino 등에 의해 제공되었다.그들은 AIRE 단백질이 주로 면역 조직 [9]화학을 이용하여 흉선 수질 상피 세포에서 발현된다는 것을 보여주었다.

기능.

흉선에서 AIRE는 일반적으로 말초 조직에서만 발현되는 단백질을 생성하는 광범위한 장기 특이적 유전자의 전사를 유발하여 [10][11]흉선에 "면역학적 자기 그림자"를 형성합니다.자가항원에 강하게 결합하는 자가반응성 T세포가 흉선에서 제거되는 것이 중요하다. 그렇지 않으면 나중에 해당 자가항원을 만나 결합하고 자가면역반응을 시작할 수 있다.흉선에서 AIRE에 의한 비국소 단백질의 발현은 흉선에서 일반적으로 발견되지 않는 항원과 결합하는 자가반응성 T세포의 제거를 촉진함으로써 자가면역의 위협을 감소시킨다.또한 AIRE는 2차 림프조직에 위치한 기질세포 집단에서 발현되지만 이들 세포는 mTEC에 [12]비해 뚜렷한 TRA 세트를 발현하는 것으로 보인다.

녹아웃 생쥐에 대한 연구는 [10]AIRE가 흉선에서 인슐린과 같은 다양한 자기항체 세트의 전사를 시작함으로써 기능한다는 것을 증명했다.이 발현을 통해 성숙된 흉선세포가 말초 장기에 대해 내성을 갖게 되어 자가면역질환을 [11]억제할 수 있다.

AIRE 유전자는 다른 많은 조직에서도 발현된다.[13]AIRE 유전자는 또한 마우스 및 인간 수지상 [14]세포에서 수지상 세포의 33D1+ 서브셋에서 발현된다.

구조.

AIRE는 염색질에 결합할 수 있고 유전자 전사의 조절제 역할을 하는 다도메인 구조로 구성되어 있다.AIRE의 특정 구성에는 CASPase Activation and Requestion Domain(CARD; 캐스페이즈 활성화 및 모집 도메인), Nuclear Localization Signal(NLS; 핵 로컬라이제이션 신호), SAND 도메인 및 2개의 식물 호메오도메인([15]PHD; 호메오도메인) 핑거가 포함됩니다.SAND 도메인은 아미노산 사슬(aa 180-280)의 중간에 위치하며 DNA의 [16]인산염 그룹에 대한 AIRE의 결합을 매개한다.이 도메인의 또 다른 잠재적 역할은 AIRE를 이종 [17]단백질에 고정시키는 것이다.AIRE의 C 말단에 있는 2개의 시스테인이 풍부한 PHD 핑거 도메인은 PHD1(aa 299-340)과 PHD2(a 434-475)이며, 이들은 아미노산의 [18]프롤린이 풍부한 영역에 의해 분리된다.이러한 핑거 도메인은 히스톤 H3의 꼬리 부분의 메틸화 정도를 통해 염색질 표시를 읽는 역할을 한다.보다 구체적으로 PHD1은 H3 꼬리 부분의 [19]비메틸화를 후생유전적 표시로 인식할 수 있다.

AIRE의 필수적인 특징은 특정 올리고뉴클레오티드 [20]모티브와 결합할 수 있는 이합체 및 삼합체로 호모머화하는 능력이다.이 특성은 N 말단에 위치한 균질 염색 영역(HSR)에서 비롯됩니다.α-나선 4나선 다발 구조 때문에 HSR은 [21]유전자의 구조 변화에 민감하다.이 도메인을 포함하는 변종 및 결실은 올리고머 형성을 방지함으로써 유전자 전사를 활성화하지 못하게 하고 APS-1을 초래할 수 있다.

메커니즘

AIRE는 기존의 전사인자처럼 표적 유전자 프로모터의 합의된 배열에 결합하는 대신 다분자 복합체에 의해 수행되는 조정된 배열에 관여한다.확인된 첫 번째 AIRE 파트너는 CREB 결합단백질(CBP)이며, 핵체에 국재되어 있으며 많은 전사 [21]인자의 공동활성화제이다.다른 AIRE 파트너로는 양성 전사 신장 인자 b(P-TEFb) 및 DNA 활성 단백질 키나제(DNA-PK)[22][23]가 있다.DNA-PK는 Thr68 및 Ser156에서 [23]AIRE를 시험관내에서 인산화한다.또 다른 파트너는 DNA-토포이소머라아제(DNA-TOP) IIα이다.이 이성질화효소 효소는 DNA 위상에 작용하고 일시적인 DNA 파괴를 유발함으로써 양성 및 음성 DNA 슈퍼코일을 제거한다.차례로, 이것은 국소 크로마틴의 이완을 유발하고 유전자 [24]전사의 시작 및 시작 후 이벤트를 돕는다.DNA-TOPIα는 이중사슬 DNA 절단을 함으로써 비호몰로지 말단 [25]접합을 통해 DNA 절단과 수복에 관여하는 DNA-PK 및 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP1)를 모집한다.

병리학

AIRE 유전자는 자가면역다분비장애-칸디디아시스-외피디스트로피(APECED)라고도 알려진 희귀 자가면역증후군 자가면역다분비장애증후군 유형 1(APS-1)에서 돌연변이된다.다른 돌연변이는 세계의 [26]특정 집단에서 더 흔하다.AIRE의 가장 일반적인 돌연변이는 exon 1, 2, 6, 8, 및 10에서 발생합니다.exon 1과 2는 HSR을 인코딩하고 exon 6은 SAND 도메인을 인코딩하며 exon 8은 PHD-1 도메인에 있으며 exon 10은 2개의 PHD 핑거 [27]도메인 사이의 프롤린 리치 영역에 있습니다.AIRE의 기존 돌연변이로는 Arg139X, Arg257X 및 Leu323SerfsX51이 [28]있습니다.

AIRE의 교란은 다양한 자가면역질환의 발생을 초래하며, 증후군의 가장 일반적인 임상조건은 부신기능저하증, 1차 부신피질부전증,[29] 만성 점막피부칸디다증이다.

AIRE의 쥐 상동체 유전자 녹아웃은 인간 [30]환자의 질병 메커니즘을 연구하는데 사용되는 유전자 변형 마우스 모델을 만들었다.

상호 작용

자가면역조절기는 CREB 결합 [21][31]단백질과 상호작용하는 것으로 나타났다.

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레퍼런스

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