흉선세포

Thymocyte

흉선세포는 T세포로 [1]변하기 전에 흉선에 존재하는 면역세포이다.흉선세포는 골수에서 줄기세포로 생성되어 혈액을 통해 흉선에 도달한다.흉선모포이는 음성 또는 양성 선택에 따라 흉선세포를 성숙한 T세포로 바꾸는 과정을 말한다.이 선택 과정은 흉선세포의 집단을 외래 병원균에 반응할 수 있지만 신체 자신의 항원에 대해서는 내성을 유지하는 T세포의 말초 풀로 형성하는데 매우 중요하다.양성 선택은 적어도 약한 친화력으로 MHC 클래스 I 또는 II 분자와 결합할 수 있는 세포를 선택한다.이것은 MHC와 결합할 수 없기 때문에 기능하지 않을 수 있는 T세포를 ('무시사'라고 불리는 프로세스에 의해) 제거한다.음성 선택은 자가 펩타이드 또는 MHC에 대한 높은 친화력으로 흉선세포를 파괴한다.이것은 말초에서 자기단백질에 대한 면역반응을 유도하는 세포를 제거한다.음성 선택이 100% 효과가 있는 것은 아니며, 일부 자기반응성 T세포는 빠져나와 순환으로 방출된다.이러한 세포를 침묵시키기 위한 말초 내성 메커니즘이 추가로 존재하지만, 이러한 메커니즘이 실패하면 자가면역이 발생할 수 있습니다.

성숙 단계

흉선세포는 세포 표면 마커의 발현에 따라 여러 가지 뚜렷한 성숙 단계로 분류된다.가장 초기의 흉선세포 단계는 이중 음성 단계(CD4와 CD8 모두 음성)이며, 최근에는 리니지 음성으로 더 잘 묘사되고 있으며, 4개의 물질로 나눌 수 있다.다음 주요 단계는 이중 양성 단계입니다(CD4와 CD8 모두 양성).성숙의 마지막 단계는 단일 양성 단계이다(CD4 또는 CD8에 대해 양성).

마우스

단계. 지표면 마커 정의 위치 중요한 이벤트
이중 음수 1 또는 ETP(Early T 계통의 조상) Lineage-CD44+CD25-CD117+ 피질 증식, B 및 골수 전위 손실
이중 마이너스 2 Lineage-CD44+CD25+CD117+ 피질 -
이중 마이너스 3 Linage-CD44-CD25+ 피질 TCR-베타 정렬, 베타 선택
이중 마이너스 4 리니지-CD44-CD25- 피질 -
더블 포지티브 CD4+CD8+ 피질 TCR-알파 재배치, 포지티브 선택, 네거티브 선택
싱글 포지티브 CD4+CD8- 또는 CD4-CD8+ 수질 네거티브

인간에게는

사람의 경우 순환하는 CD34+ 조혈줄기세포(HSC)가 골수에 상주한다.그들은 흉선(따라서 흉선이 되는)을 씨앗으로 하고 노치 및 그 배위자의 영향을 받아 분화하는 T 림프구의 전구체를 생산한다.

초기에 이중 음성 흉선세포는 CD2, CD5, CD7을 발현(및 식별 가능)한다. 이중 음성 단계 동안에도 CD34 발현이 중지되고 CD1이 발현된다.CD4와 CD8의 발현에 의해 이중 양성이 되어 CD4+ 또는 CD8+ [2]셀 중 하나로 성숙한다.

성숙기 이벤트

입력: functional(기능적) (선택사항) 기능적(긍정적 선택) 자동 반응(음성 선택)
장소: 피질 피질 피질/수질
Intrathymic T Cell Differentiation.JPG

β선택 체크포인트를 통과하기 위해서는 흉선세포에 의해 재배열된 T세포 수용체의 β사슬이 프리 TCRα와 함께 흉선세포 표면에 제시될 수 있는 구조적 특성을 유지해야 한다.이것은 유전자 재배치에 의해 T세포 수용체에 도입된 심각한 결함을 가진 흉선세포를 제거한다.

양성으로 선택되기 위해 흉선세포는 반응성과 [3]특이성을 보장하기 위해 여러 세포 표면 분자, MHC와 상호작용해야 한다.

양성 선택은 적어도 약한 친화력을 가진 MHC 클래스 I 또는 II 분자와 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 가진 세포를 선택한다.이것은 MHC와 결합할 수 없기 때문에 기능하지 않을 수 있는 T세포를 ('무시사'라고 불리는 프로세스에 의해) 제거한다.

음성 선택은 자가 펩타이드 또는 MHC에 대한 높은 친화력을 가진 흉선세포에서 아포토시스의 능동적 유도이다.이것은 말초에서 자기단백질에 대한 면역반응을 유도하는 세포를 제거한다.음성 선택은 100% 효과적이지 않으며, 일부 자가 반응성 T 세포는 흉선 검열을 벗어나 순환으로 방출됩니다.

이러한 세포를 침묵시키기 위해 말초에서 활성화된 추가적인 내성의 메커니즘이 존재한다. 예를 들어, 무에너지, 결실 및 조절 T 세포.이러한 페리페럴 톨러런스 메커니즘도 실패하면 자가면역이 발생할 수 있습니다.

흉선 침강

흉선세포는 궁극적으로 순환을 [4]통해 흉선에 도달하는 골수 조혈 전구 세포에서 파생된다.매일 흉선에 들어가는 조상들의 수는 극히 적은 것으로 생각된다.그러므로, 어떤 선조들이 흉선을 식민지화했는지 알 수 없다.현재 흉선을 가라앉히기 위해 ELP(Early Limpoid Progenators)가 제안되고 있으며, 적어도 일부 흉선세포의 전구체일 가능성이 높다.ELP는 리니지-CD44+CD25-CD117+이므로 흉선의 초기 조상인 ETP와 매우 유사합니다.전구체는 피질-수질 접합부에서 흉선으로 들어간다.흉선 진입에 중요한 것으로 알려진 분자는 P-셀렉틴(CD62P)과 케모카인 수용체 CCR7 [5]및 CCR9를 포함한다.

흉선 진입 후, 전구체가 증식하여 ETP 집단을 생성한다.이 단계는 피질-수질 접합부에서 흉선 캡슐로 이동하는 DN2 흉선세포의 생성에 뒤따른다.DN3 흉선세포는 캡슐하부에서 생성된다.

증식 외에도 DN 흉선세포 집단 내에서 분화 및 T 계통의 관여가 일어난다.커밋 또는 대체 계보 전위 손실(골수, B, NK 계보 전위 등)은 노치 시그널링에 의존하며 DN3 단계에 의해 완료됩니다.DN3 흉선세포는 T 계통의 관여에 따라 [6]β-선택을 거친다.

β의 개재에 의한

피질과 수질을 나타내는 흉선의 조직학
흉선의 미세한 구조.

외부 항원을 인식하는 T세포의 능력은 MHC에 나타나는 짧은 단백질 배열(펩타이드)을 인식할 수 있는 표면 단백질인 T세포 수용체(TCR)흉선세포 발달의 목적은 TCR 유전자 재배열 과정을 통해 다양한 기능성 T세포 수용체를 가진 성숙한 T세포를 생산하는 것이다.

그것들을 발현하는 각 세포에 안정된 서열을 가지고 있는 대부분의 유전자와는 달리, T세포 수용체는 일련의 대체 유전자 조각들로 구성되어 있다.기능성 T세포 수용체를 만들기 위해, 이중 음성 흉선 세포는 DNA를 클립하고 분리된 유전자 조각들을 함께 가져오기 위해 일련의 DNA 상호작용 효소를 사용한다.이 과정의 결과는 유전자 조각의 서로 다른 선택과 절단 및 결합 과정에서 발생한 오류로 인해 각 T 세포 수용체의 배열이 서로 다릅니다(TCR 재배치에 대한 자세한 내용은 V(D)J 재조합 섹션 참조).많은 수의 독특한 T세포 수용체를 갖는 것의 진화적 이점은 각 T세포가 다른 펩타이드를 인식할 수 있고, 빠르게 진화하는 [7]병원균에 대한 방어 기능을 제공한다는 것이다.

TCR 재배치는 두 단계로 이루어집니다.우선 T세포 발달의 DN3 단계에서 TCRβ 사슬을 재배치한다.TCRβ 사슬은 Pre-Tα와 쌍을 이루어 Pre-TCR을 생성합니다.재배열 과정에서 세포 단점은 T 세포 수용체 유전자 조각의 조합 중 많은 부분이 기능하지 않는다는 것이다.비기능성 T세포 수용체를 만든 흉선세포를 제거하기 위해 기능성 사전 TCR을 생성하기 위해 베타 사슬을 성공적으로 재배열한 세포만이 DN3 단계를 넘어 발달하도록 허용된다.기능성 프리 TCR을 생성하지 못한 세포는 아포토시스에 의해 제거된다.이 프로세스를 베타 선택 체크 포인트라고 합니다.베타 선택이 성공하려면 TCRβ가 생성되어야 하며 TCRβ는 프리 TCR을 생성하기 위해 프리 Tα와 쌍을 이룰 수 있어야 하며 프리 TCR은 TCR 신호 전달 단백질과 세포 표면에서 상호작용할 수 있어야 한다.

성숙한 TCR과 마찬가지로 β선택 단계에서 프리 TCR도 면역학적 시냅스를 [8]형성한다.T세포 [9][10]발달에는 TCR 전 및 펩타이드 결합 MHC 상호작용이 필수적이지 않지만, TCR 전 자가 [11][12]MHC와 결합할 수 있는 세포의 우선 증식을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다.

β선택 흉선세포는 CD4+CD8+ 이중양성세포를 생성하고 TCRα 전위 과정을 거쳐 완전히 조립된 TCR을 생성한다.

긍정적인 선택과 계통의 약속

흉선에서 T세포/흉선세포 양성 및 음성 선택 과정을 나타낸 그림

β선택을 통과한 흉선세포는 표면에 조립할 수 있는 T세포 수용체를 발현한다.그러나, 이러한 T세포 수용체들 중 다수는 MHC와 결합할 수 없기 때문에 여전히 기능하지 않을 것이다.흉선세포 발달의 다음 주요 단계는 MHC와 결합할 수 있는 T세포 수용체를 가진 흉선세포만을 유지하는 양성 선택이다.T세포 수용체는 MHC 클래스 I에 결합하기 위한 코어 수용체로서 CD8을, MHC 클래스 II에 결합하기 위한 코어 수용체로서 CD4를 필요로 한다.이 단계에서 흉선세포는 CD4와 CD8을 모두 상향 조절하여 이중 양성세포가 된다.

MHC 클래스 I 또는 클래스 II(약한 친화력에도 불구하고)와 결합할 수 있는 T 세포 수용체를 가진 이중 양성 흉선세포는 T 세포 [3]수용체를 통해 신호 전달을 받는다.MHC 클래스 I 또는 클래스 II와 결합할 수 없는 T세포 수용체를 가진 흉선세포는 아포토시스를 겪는다.일부 흉선세포는 수용체 편집(새로운 T세포 수용체를 생성하기 위해 다른 T세포 수용체 대립 유전자의 배열)을 통해 실패한 양성 선택을 구할 수 있다.

이중 양성 흉선세포는 CD8+T 세포(MHC 클래스 I 인식) 또는 CD4+T 세포(MHC 클래스 II 인식)로 성숙하여 계보 공약을 거친다.리니지 커밋은 양성 선택 후기에 발생하며 CD4와 CD8의 다운 레귤레이션(T세포 리셉터로부터의 신호를 저감)과 CD4의 업 레귤레이션만으로 동작합니다.다시 신호를 받기 시작하는 흉선세포는 MHC 클래스 II를 인식하는 세포로 CD4+T 세포가 된다.다시 신호를 받기 시작하지 않는 흉선세포는 MHC 클래스 I을 인식하는 세포이며 CD4를 다운 조절하고 CD8을 업 조절하여 CD8+T 세포가 된다.이러한 두 종류의 흉선세포는 모두 단일 양성 흉선세포로 알려져 있다.

네거티브

주요 기사:중앙 공차

양성 선택에 성공하면 흉선세포는 단일 양성 T세포로 이행하는 동안 많은 성숙 변화를 겪을 수 있다.단일 양성 T 세포는 케모카인 수용체 CCR7을 상향 조절하여 피질에서 수질로 이동을 일으킨다.이 단계에서 주요 성숙 과정은 음성 선택, 자가반응성 흉선세포의 제거를 포함한다.

T세포 수용체에 대한 유전자 재배치 과정의 주요 단점은 우연히 유전자 조각의 배열이 MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II에 제시된 셀프펩타이드를 결합할 수 있는 T세포 수용체를 만든다는 것입니다.이러한 T세포 수용체를 가진 T세포가 말초까지 들어간다면, 그들은 자기 자신에 대한 면역 반응을 활성화하여 자가면역을 일으킬 수 있을 것이다.부정적인 선택은 이러한 위험을 줄이기 위해 개발된 프로세스입니다.음성선택 중 MHC 클래스 I 또는 클래스 II에 나타나는 자기펩타이드에 대한 결합 친화력이 높은 모든 흉선세포는 아포토시스를 촉진하는 단백질인 BCL2L11을 상향조절하도록 유도된다.자가항원에 대한 친화력이 높지 않은 세포는 음성선택에서 살아남는다.이 단계에서, 일부 세포는 조절 T세포가 되도록 선택되며, 보통 자가 펩타이드에 대한 중간 친화력을 가진 세포이다.

음성 선택은 피질의 이중 양성 단계에서 발생할 수 있습니다.그러나 피질 내 펩타이드 레퍼토리는 상피세포에 의해 발현되는 레퍼토리로 제한되며 이중양성세포는 음성선택이 잘 이루어지지 않는다.따라서, 음성 선택을 위한 가장 중요한 부위는 일단 세포가 단일 양성 단계에 도달하면 수질이다.말초장기에 반응하는 흉선세포를 제거하기 위해 전사인자 Aire 및 Fezf2는 인슐린 등의 여러 말초항원의 발현을 촉진하여 이들 [13][14]항원 특유의 세포를 결실시킨다.이것은 단일 양성 흉선세포가 피질에 존재하는 것보다 더 복잡한 일련의 자기 항원에 노출될 수 있게 하고, 따라서 자기 반응성 T세포를 더 효율적으로 삭제합니다.

단일 양성 흉선세포는 수질에 1~2주 동안 머물며 자가항체를 조사하여 자가반응을 검사한다.이 기간 동안 그들은 최종 성숙 변화를 거친 후 S1P와 CCR7을 사용하여 흉선을 빠져나간다.말초혈류에 들어가면 세포는 흉선세포가 아닌 성숙한 T세포로 간주된다.

음성 선택은 100% 효과적이지 않으며, 일부 자가 반응성 T 세포는 흉선 검열을 벗어나 순환으로 방출됩니다.말초에서 활성화된 말초 내성의 추가적인 메커니즘은 이러한 세포를 침묵시키기 위해 존재하며, 예를 들어 무에너지, 결실 및 조절 T세포가 있다.이러한 페리페럴 톨러런스 메커니즘도 실패하면 자가면역이 발생할 수 있습니다.

흉선 이식은 T세포가 대신 기증자 항원과 반응하지 않도록 가르침을 받는 결과를 낳으며, 여전히 몸 안의 많은 자기 항원과 반응할 수 있다.자가면역질환은 흉선이식 후 자주 발생하는 합병증으로 이식 [15]후 1년 이상 경과한 대상자의 42%에서 발견된다.그러나, 이것은 표시 자체, 즉 완전한 디조지 증후군([16]흉선의 부재)이 자가면역질환의 위험을 증가시킨다는 것에 의해 부분적으로 설명된다.

암

억제되지 않은 증식을 가능하게 하는 종양 유발 돌연변이를 얻는 흉선세포는 흉선 림프종이 될 수 있다.

대체 계통

고전적인 αβ T 세포(위의 발달 개요) 외에도, β T 세포와 Natural Killer T(NKT) 세포를 포함한 많은 다른 T 계통이 흉선에서 발달한다.또한 B 림프구(B세포), Natural Killer 림프구(NK세포),[17][18] 골수세포 및 수지상세포를 포함한 다른 비T형 조혈계열이 흉선에서 발생할 수 있다.그러나 흉선은 B, NKC 또는 골수 발육의 원천은 아니다(이 진술은 모든 B 세포 또는 NKC에 해당되지 않는다).흉선에서 이러한 세포의 발달은 흉선을 심는 조혈성 전구체의 다능성을 반영한다.성숙한 B세포와 다른 APC는 또한 음의 [19]선택 과정에 기여하는 수질에서 발견될 수 있다.

레퍼런스

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