주요 조직 적합성 복합체

Major histocompatibility complex
주요 조직적합성 복합체 분자
62-MajorHistocompatibilityComplex-1hsa.tif
주요 조직적합성 복합단백질(클래스 I)은 주황색과 분홍색으로 표시되며, 펩타이드는 빨간색으로 표시된다.회색 막.막 통과 도메인과 세포질 도메인은 만화 형태로 표시됩니다.(PDB: 1hsa)
식별자
기호.HLA
인터프로IPR001039
막질63

주요 조직적합성 복합체(MHC)는 적응 면역 체계에 필수적인 세포 표면 단백질을 코드하는 밀접하게 연결된 다형성 유전자 세트를 포함하는 척추 동물 DNA의 큰 궤적입니다.이 세포 표면 단백질들은 MHC 분자라고 불립니다.

이 흔적은 이식된 조직의 [1]적합성에 대한 연구를 통해 발견되었기 때문에 그 이름을 얻었다.이후 연구에 따르면 비호환성으로 인한 조직 거부는 MHC 분자의 실제 기능을 가리는 실험적인 인공물인 것으로 밝혀졌다. 즉, 자가단백질 또는 병원균에서 파생된 항원과 결합하고 적절한 T세포에 [2]의해 인식되기 위해 항원 제시를 세포 표면에 가져오는 것이다.MHC 분자는 백혈구라고도 불리는 백혈구와 다른 백혈구 또는 신체 세포와의 상호작용을 중개합니다.MHC는 장기이식을 위한 기증자의 적합성과 자가면역질환에 대한 민감성을 판단한다.

세포 내에서는 숙주 자신의 표현형 또는 다른 생물학적 실체의 단백질 분자가 지속적으로 합성되어 분해된다.세포 표면의 각 MHC 분자는 에피토프라고 불리는 작은 펩타이드([3]단백질 분자 분율)를 나타낸다.제시된 자가항원은 유기체의 면역체계가 자신의 세포를 목표로 하는 것을 막는다.병원체 유래 단백질의 제시로 면역 체계에 의해 감염된 세포가 제거된다.

MHC 자기항체에 의해 매개되는 개인의 자기항원 발현 다양성은 적어도 3가지 방법으로 달성된다. (1) 유기체의 MHC 레퍼토리는 다형성(복수의 상호작용 유전자를 통해) (2) MHC 발현은 코드미넌트(유전된 대립 유전자의 두 세트로부터); (3) MHC 변이체는 고다형 유전자이다.ism을 종 [4]내 유기체로 변환합니다).MHC가 다른 암컷을 짝짓기 선택함으로써 수컷 생쥐에서 성적 [5]선택이 관찰되었다.또한 적어도 MHCI 제시의 경우 서로 다른 단백질로부터의 펩타이드를 결합할 수 있는 항원펩타이드 스플라이싱의 증거가 있어 항원 [6]다양성을 크게 증가시켰다.

검출

MHC에 대한 최초의 설명은 [7]1936년 영국의 면역학자 피터 고어에 의해 이루어졌다.MHC 유전자는 근친교배된 쥐의 변종에서 처음 확인되었다.클라렌스 리틀은 여러 변종에 걸쳐 종양을 이식했고 숙주 [8]대 기증자의 변종에 따라 이식된 종양이 거부반응을 보였다.George Snell은 두 개의 마우스 변종을 선택적으로 번식시켜, 선조 변종 중 하나와 거의 동일하지만 조직적합성(이식 시 조직적합성)에서 결정적으로 다른 새로운 변종을 얻었고, 이에 따라 MHC [9]궤적을 식별했다.나중에 장 도셋은 인간의 MHC 유전자의 존재를 증명했고 우리가 현재 HLA-A2라고 부르는 단백질인 최초의 인간 백혈구 항원에 대해 설명했습니다.몇 년 후, Baruj Benacerraf는 다형 MHC 유전자가 개인의 독특한 항원 구성을 결정할 뿐만 아니라 면역학적 시스템의 다양한 세포들 사이의 상호작용을 조절한다는 것을 보여주었다.이 세 명의 과학자들은 "면역학적 반응을 조절하는 세포 표면의 유전적으로 결정된 구조"에 관한 발견으로 1980년 노벨 생리의학상을 수상했다[10].

1999년 영국,[11] 미국, 일본의 자연계 시퀀싱 센터 컨소시엄에 의해 인간을 위한 최초의 완전 배열 및 주석이 달린 MHC가 발표되었다.그것은 다른 개인들의 모자이크였기 때문에 "가상 MHC"였다.닭에서 나온 훨씬 짧은 MHC 궤적이 [12]네이처지의 같은 호에 실렸다.많은 다른 종들이 염기서열을 분석했고, MHC의 진화가 연구되었다. 예를 들어 유대류 동물인 회색 짧은꼬리주머니쥐(Monodelphis domesta)에서 MHC는 3.95Mb에 달하며, 114개의 유전자를 생산하고 87개가 [13]인간과 공유되었다.유대류 MHC 유전자형 변이는 고유 포유동물과 조류 사이에 존재하며, 최소 MHC 부호화로 받아들여지지만, 비유형 동물에 더 가깝다.IPD-MHC 데이터베이스는[14] 여러 종의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 시퀀스에 대한 중앙 집중식 저장소를 제공한다.데이터베이스에는 2019-12-19년 방출을 위한 77종이 포함되어 있다.

유전자

MHC 궤적은 모든 턱이 있는 척추동물에게 존재하며, 약 4억 5천만 년 [15]전에 발생한 것으로 추정됩니다.다른 종의 MHC에 포함된 유전자 수는 다르지만, 궤적의 전체 구성은 다소 유사하다.일반적인 MHC는 약 100개의 유전자와 유사유전자를 포함하지만, 그들 모두가 면역에 관여하는 것은 아니다.사람의 경우, MHC 영역은 옆구리 유전자 마커 MOG와 COL11A2 사이의 6번 염색체에서 발생하며(hg38 어셈블리에서 약 29Mb에서 33Mb), 3.6 메가베이스 쌍(3600,000 염기)[11]에 걸친 224개의 유전자를 포함한다.절반 정도가 면역 기능을 알고 있다.인간의 MHC는 또한 HLA(인간 백혈구 항원) 복합체라고도 불린다.마찬가지로 개에게는 SLA(Swine 백혈구 항원), BoLA(소백혈구 항원), DLA 등이 있다.그러나 역사적으로 생쥐의 MHC는 Histocompatibility system 2 또는 H-2, 랫드 - RT1, 닭 - B-locus로 불린다.

MHC 유전자군은 MHC 클래스 I, MHC 클래스 II 및 MHC 클래스 III의 세 가지 하위 그룹으로 나뉩니다.MHC에 존재하는 모든 유전자 중 항원 표시에 직접 관여하는 단백질 MHC 클래스 I 분자와 MHC 클래스 II 분자를 코드하는 두 가지 유형의 유전자가 있다.이 유전자들은 매우 다형성이며, IMGT [16]데이터베이스에는 I급 HLA의 19031개 대립 유전자와 II급 HLA의 7183개가 인간에 대해 축적되어 있다.

학급 부호화 표현
I (1) 항원 제시를 위해 아미노산의 짧은 배열을 선택하는 펩타이드 결합 단백질 및 (2) 항원 처리를 보조하는 분자(예를 들어 TAP 및 타파신). 리간드가 CD8 수용체(특히 세포독성 T세포에 의해 전달되는)와 NK세포에 의해 전달되는 억제 수용체인 α라고 불리는 하나의 사슬
II (1) 펩타이드 결합단백질 및 (2) MHC II의 펩타이드 결합단백질(MHC II DM, MHC II DQ, MHC II DR 및 MHC II DP 등)에 대한 항원 부하를 보조하는 단백질. α와 β라고 불리는 두 개의 사슬, 그 리간드는 도우미 T세포가 담당한 CD4 수용체이다.
III 보체 캐스케이드 성분(예: C2, C4, 인자 B), 면역 시그널링의 사이토카인(예: TNF-α), 스트레스로부터 세포를 완충하는 열충격 단백질과 같은 다른 면역 단백질, 외부 항원 처리 및 표시 여러가지

단백질

MHC 클래스 I

주요 기사: MHC 클래스 I

MHC 클래스 I 분자는 모든 핵세포와 혈소판(본질적으로 적혈구를 제외한 모든 세포)에서 발현된다.그것은 세포독성 T 림프구라고도 불리는 킬러 T 세포에 에피토프를 제공한다.CTL은 T세포 수용체(TCR)에 더해 CD8 수용체를 발현한다.CTL의 CD8 수용체가 MHC 클래스 I 분자에 도킹할 때, CTL의 TCR이 MHC 클래스 I 분자 내에 에피토프에 맞으면 CTL은 세포에 아포토시스에 의한 프로그램된 세포사멸을 유발합니다.따라서 MHC 클래스 I은 박테리아 L형, 박테리아속 마이코플라스마 및 박테리아속 리케시아를 포함한 바이러스 및 일부 박테리아와 같은 세포 내 병원균을 다루기 위한 주요 수단인 세포 면역의 매개에 도움을 줍니다.사람의 경우 MHC클래스 I은 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C 분자로 구성된다.

클래스 I MHC 분자의 첫 결정 구조인 인간 HLA-A2는 [17]1989년에 발표되었다.MHC-I 분자는 헤테로디머이며, 이들은 유전자가 MHC 궤적 내에 존재하는 다형성 무거운 α-서브유닛과 유전자가 대개 그 밖에 위치한 작은 불변성2 β 마이크로글로불린 서브유닛을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.MHC-I 분자의 다형성 중쇄는 α1, α2, α3의 3개의 도메인으로 이루어진 N말단 세포외 영역과 세포표면에 MHC-I 분자를 유지하는 막간나선 및 짧은 세포질 꼬리를 포함한다.2개의 도메인, α1, α2는 2개의 긴 α-헬리체와 8개의 β-스트랜드에 의해 형성된 홈의 바닥 사이에 깊은 펩타이드 결합 홈을 형성한다.CD8 공동수용체와의 상호작용에 관여하는 면역글로불린 유사 도메인α3.β 마이크로글로불린은 복합체의 안정성을 제공하고 CD8 공동수용체에 [18]의한 펩타이드-MHC 클래스 I 복합체의 인식에 관여한다2.펩타이드는 MHC-I에 비공유적으로 결합되며, 펩타이드 결합 홈 바닥에 있는 여러 개의 포켓에 의해 고정됩니다.인간 대립 유전자의 다형성이 가장 높은 아미노산 측쇄가 결합구 중앙의 가장 넓은 부분을 채우고, 보존 측쇄는 홈의 좁은 끝에 집적되어 있다.

MHC 클래스 I 및 MHC 클래스 II 분자의 개략도

고전적인 MHC 분자는 CD8+T 림프구의 TCR에 에피토프를 나타낸다.비클래식 분자(MHC 클래스 IB)는 제한된 다형성, 발현 패턴 및 제시된 항원을 나타낸다.이 그룹은 MHC 위치(예를 들어 HLA-E, -F, -G) 내에서 코드화된 군과 비클래식 리간드(예를 들어 ULBP, H601 등)로 세분화된다.CD8+ T 세포, NKT 세포 및 NK 세포 각각과 nteract를 합니다.진화적으로 가장 오래된 고전적이지 않은 MHC 클래스 I 혈통은 CD1과 PROCR(일명 EPCR) 분자를 포함한 혈통으로 추정되었으며 이 혈통은 4족 동물 종의 [19]기원 이전에 확립되었을 수 있다.그러나 악티노프테르기(선지느러미 어류)와 사콥테리기(엽지느러미 어류+네발동물)가 진화적으로 분리되기 전에 확립되었다는 증거가 있는 유일한 비고전적 MHC 클래스 I 계통은 각 종에서 고전적 MHC 클래스 I과 폐어류에서 함께 발견되는 계보 Z이다.지느러미 물고기;[20] Z 혈통이 가오리 지느러미 물고기에서는 잘 보존되었지만 네발 동물에서는 잃어버린 이유는 밝혀지지 않았다.

MHC 클래스 II

주요 기사: MHC 클래스 II

MHC 클래스 II는 모든 세포 유형에 의해 조건적으로 발현될 수 있지만, 일반적으로 대식세포, B세포, 특히 수상세포(DC)와 같은 "전문적" 항원 제시 세포에서만 발생한다.APC는 항원단백질을 흡수하여 항원처리를 수행하고 그 분자분율(에피토프라고 하는 부분)을 반환하여 MHC 클래스 II 분자 내에서 결합된 APC 표면에 표시합니다(항원표시).세포 표면에서, 에피토프는 T세포 수용체와 같은 면역학적 구조에 의해 인식될 수 있다.에피토프에 결합하는 분자 영역은 파라토프이다.

도우미 T세포의 표면에는 TCR뿐만 아니라 CD4 수용체가 있다.순진한 도우미 T세포의 CD4 분자가 APC의 MHC 클래스 II 분자에 도킹할 때, TCR은 MHC 클래스 II 내에서 결합된 에피토프를 만나 결합할 수 있습니다.이 이벤트는 순진한 T셀을 프라이밍합니다.지역 환경에 따르면, 그것은, 생화학제의 균형 AsynchronousProcedureCall에 의해 미세 환경에서 분비된 순진한 도우미 T세포(Th0)는 기억 열 이나 표현형 중 제1형(Th1)의 반응기 여세포 유형 2(Th2), 형식 17(Th17), 또는regulatory/suppressor(Treg), 지금까지 알려진 여세포의 다른 단말기에 polarizes.iation.

따라서 MHC Class II는 항원에 대한 면역 또는 APC가 Th세포를 주로 T세포로reg 분극시키는0 경우 항원에 대한 면역 내성을 매개한다.항원에 대한 1차 노출 시 분극은 유사한 항원에 대한 2차 노출 시 기억력이 유발될 때 기억 Th세포가 조정하는 면역 반응을 왜곡함으로써 염증성 장질환과 천식과 같은 많은 만성질환을 결정하는 데 중요하다.B세포는 MHC클래스II를 발현시켜 Th에0 항원을 제시하지만 B세포 수용체가 MHC에 의해 매개되지 않는 매칭 에피토프와 결합할 때 이들 활성화된 B세포는 수용성 면역글로불린인 체액면역을 매개하는 항체분자를 분비한다.

클래스 II MHC 분자 역시 헤테로디머이며, α 및 β 서브유닛의 유전자는 다형성이며, MHC 클래스 II 서브영역 내에 위치한다.MHC-II 분자의 펩타이드 결합 홈은 동일한 사슬의 2개의 도메인이 관여하는 MHC-I 분자와 달리 헤테로다이머의 양쪽 서브유닛인 α1 및 β1의 N말단 도메인에 의해 형성된다.또한 MHC-II의 두 서브유닛은 CD4 공동수용체에 [21]의해 인식될 수 있는 트랜스막나선 및 면역글로불린 도메인α2 또는 β2를 포함한다.이와 같이 림프구가 다른 T세포수용체(TCR)를 발현하기 때문에 어떤 유형의 림프구가 높은 친화력으로 주어진 항원에 결합할 수 있는 MHC 분자 샤페론.

인간의 MHC 클래스 II 분자는 5개에서 6개의 동형을 가지고 있다.고전적인 분자는 CD4+ 림프구에 펩타이드를 나타낸다.세포 내 기능을 가진 비고전적 분자, 부속물은 세포막에 노출되지 않고 내부 막에 노출되어 기존의 MHC 클래스 II 분자에 항원 펩타이드를 적재하는 데 도움을 준다.중요한 비고전적 MHC 클래스 II 분자 DM은 폐어의 [22]진화 수준에서만 발견되지만, 보다 원시적인 어류에서는 고전적 및 비고전적 MHC 클래스 II 모두 발견됩니다.[23][24]

시니어 특징[25] 클래스 I MHC 클래스 II MHC
1 폴리펩타이드 사슬 구성 α사슬(인간의 경우 45KDa)

β사슬2(인간의 경우 12KDa)

 α사슬(인간의 경우 30-34KDa)

β사슬(인간의 경우 26-29KDa)

2 항원결합영역 α1 및 α2 도메인 α 및1 β 도메인1
3 단백질 항원을 결합하다 8~10개의 아미노산 잔기 13-18 아미노산 잔기
4 펩타이드 굽힘 균열 바닥은 β 시트로, 측면은 α로 형성됨

나선형, 양끝에서 막힘

 바닥은 β 시트로, 측면은 α로 형성됨

양끝에서 열린 나선형

5 항원펩타이드 모티브

결합에 관여하다

 아미노 및 에 위치하는 앵커 잔류물

탄소 말단

 앵커 잔여물이 거의 균일하게 위치함

펩타이드를 따라

6 항원펩타이드를 나타내는 CD8+T셀 CD4+T셀

MHC 클래스 III

주요 기사: MHC 클래스 III

클래스 III 분자는 클래스 I 및 II와 달리 생리학적 역할을 하지만 인간 염색체 6의 짧은 팔에서 이들 사이에 부호화된다.Class III 분자는 면역 기능을 가진 여러 개의 분비 단백질을 포함한다: 보체 시스템의 구성 요소(C2, C4, B 인자), 사이토카인(TNF-α, LTA, LTB 등), 그리고 열충격 단백질.

기능.

MHC는 면역 시스템(더 구체적으로 T 세포)이 스스로 결합, 인식 및 허용(자동 인식)할 수 있도록 하는 조직 항원이에요.MHC는 또한 MHC와 복합되어 잠재적 외래 항원으로 T세포 수용체(TCR)에 제시되는 세포 내 펩타이드의 보호자이다.MHC는 TCR 및 그 공동 수용체와 상호작용하여 항원 결합 친화성과 특이성, 신호 전달 효과 측면에서 TCR-항원 상호작용에 대한 결합 조건을 최적화한다.

본질적으로 MHC-펩타이드 복합체는 자가항원/알로항원복합체이다.결합 시 T세포는 원칙적으로 자가항원을 허용해야 하지만 알로항원에 노출되면 활성화된다.질병 상태는 이 원칙이 깨졌을 때 발생합니다.

항원 제시 : MHC 분자는 T 림프구 상의 T세포 수용체와 CD4/CD8 공동수용체 모두에 결합하며, MHC 분자의 펩타이드 결합구 내에 유지된 항원 에피토프는 TCR의 가변 Ig-Like 도메인과 상호작용하여 T세포 활성화를[26] 유발한다.

자가면역 반응:일부 MHC 분자를 갖는 것은 다른 MHC 분자를 갖는 것보다 자가면역질환의 위험을 더 높인다.HLA-B27이 그 예입니다.HLA-B27 조직 유형을 정확히 갖는 것이 어떻게 강직성 척추염 및 다른 관련 염증 질환의 위험을 증가시키는지 불분명하지만, 이상 항원 제시 또는 T 세포 활성화와 관련된 메커니즘은 가설을 세워왔다.

조직 알로레인지: 펩타이드 에피토프와 복합체의 MHC 분자는 본질적으로 TCR의 리간드이다.T세포는 흉선에서 양성 선택 시 인식하도록 훈련되지 않은 MHC 분자의 펩타이드 결합 홈에 결합함으로써 활성화된다.

항원처리 및 제시

MHC 클래스 I 경로: 세포 내 단백질은 프로테아솜에 의해 분해되어 내소체 망막의 TAP 채널에 의해 내부화된 펩타이드를 해방하고, 거기에서 새롭게 합성된 MHC-I 분자와 관련된다.MHC-I/펩타이드 복합체는 골지 장치에 들어가 글리코실화되어 분비성 소포에 들어가 세포막과 융합하여 T림프구와 상호작용하는 세포막에서 외부화된다.

펩타이드는 두 가지 고전적 경로를 통해 처리 및 제시된다.

  • MHC 클래스 II에서, 대식세포와 미성숙한 수지상세포와 같은 식세포는 식세포에 식세포를 형성하여 엔도솜에 대한 보다 일반적인 엔도사이토시스(endosome)를 나타내지만, 엔도솜에 대한 보다 일반적인 엔도사이토시스(endosomis)를 나타내며, 엔도솜은 산성 효소가 가져온 단백질을 많은 다른 펩타이드로 분해하는 리소솜과 융합한다.숙주가 담당한 특정 MHC 클래스 II 변이체와의 분자 상호작용에서의 물리화학적 역학을 통해 특정 펩타이드는 면역력 및 MHC 클래스 II 분자에 대한 부하를 나타낸다.이것들은 세포 [27]표면으로 운반되어 외부로 보내진다.
  • MHC 클래스 I에서, 모든 핵세포는 일반적으로 세포질 펩타이드를 나타내며, 대부분 단백질 교체와 결함 있는 리보솜 제품에서 파생된 자가 펩타이드를 나타낸다.바이러스 감염, 세포 내 미생물 감염, 또는 암 변환 중에 프로테오솜에서 분해된 단백질은 MHC 클래스 I 분자에 로드되어 세포 표면에 표시됩니다.T림프구는 MHC 분자의 0.1%~1%에서 나타나는 펩타이드를 검출할 수 있다.
펩타이드 결합(Class I 및 Class II MHC 분자로, 베타 시트 베이스에서 알파 나선 벽 사이의 펩타이드 결합을 나타낸다.바인딩 위치의 차이가 표시됩니다.클래스 I은 주로 카르복시 및 아미노 말단 영역에서 백본 잔류물과 접촉하며, 클래스 II는 주로 잔여 백본의 길이를 따라 접촉한다.결합 잔류물의 정확한 위치는 MHC 대립 유전자에 [28]의해 결정됩니다.
표 2
특성. MHC-I 경로 MHC-II 경로
안정펩타이드-MHC복합체 조성 다형사슬α 및2 β 마이크로글로불린, α사슬에 결합된 펩타이드 다형사슬α 및 β, 펩타이드 결합
항원제시세포(APC)의 종류 모든 핵세포 수상세포, 단핵식세포, B림프구, 일부 내피세포, 흉선상피
반응할 수 있는 T림프구 세포독성T림프구(CD8+) 도우미T림프구(CD4+)
항원단백질의 기원 세포단백질(세포에 의해 합성되는 물질. 또한 파고솜을 통해 세포외 매체로부터 유입될 수 있음) 엔도솜 또는 리소좀에 존재하는 단백질(대부분 세포외 배지에서 내장)
펩타이드 생성을 담당하는 효소 세포단백질 엔도솜 및 리소좀의 단백질 분해효소(예: 카테프신)
MHC 분자에 펩타이드를 적재하는 위치 소포체 특수 방광 컴파트먼트
펩타이드를 운반하여 MHC 분자에 적재하는 데 관여하는 분자 TAP(항원처리와 관련된 트랜스포터) DM, 불변 체인

T림프구 인식 제한

주요 기사: MHC 제한

흉선에서의 발달에서 T림프구는 숙주의 MHC 분자를 인식하지만 다른 자기 항원은 인식하지 않도록 선택된다.선택 후 각 T 림프구는 이중 특이성을 보인다.TCR은 자가 MHC를 인식하지만 자가가 아닌 항원만 인식합니다.

MHC 제한은 양성 선택으로 알려진 과정을 통해 흉선에서 림프구가 발달하는 동안 발생합니다.주로 MHC 분자에 결합된 자가 펩타이드를 제시하는 흉선 상피 세포에 의해 매개되는 양의 생존 신호를 수신하지 않는 T 세포는 TCR에 아포토시스를 겪는다.양성 선택은 성숙한 T세포가 말초(즉 신체의 다른 부분)의 MHC 분자를 기능적으로 인식할 수 있도록 보장합니다.

T림프구의 TCR은 선형 에피토프라고도 불리는 순차 에피토프만을 인식하고 MHC 분자 내에서 결합하는 경우에만 인식한다. (단, 활성화된 B세포에 의해 분비되는 항체 분자는 다양한 에피토프(펩타이드, 지질, 탄수화물 및 핵산)를 인식하고 3차원 입체 에피토프를 인식한다.구조)를 참조해 주세요.

성적 배우자 선택에서

주요 기사:주요 조직적합성 복합체 및 성적 선택
다음 항목도 참조하십시오.대인 궁합

MHC 분자는 숙주 세포의 단백질 분자 집단에 대한 면역 시스템 감시를 가능하게 하며, MHC 다양성이 커지면 항원 표시의 다양성이 커집니다.1976년 야마자키 외 연구진은 다른 MHC의 암컷에 대해 수컷 생쥐에 의한 성적 선택 짝짓기 선택을 입증했다.물고기도 [29]비슷한 결과를 얻었다.일부 데이터는 서로 다른 MHC [30]유전자를 가진 인간 부부에게서 임신 초기 손실률이 낮다는 것을 발견한다.

MHC는 1997년 [31]Ober와 동료들의 연구 [32]및 2008년 Chaix와 동료들의 지지를 얻은 이론인 일부 인간 집단에서의 짝 선택과 관련이 있을 수 있다.그러나 후자의 연구 결과는 논란이 [33]되고 있다.MHC 표현형은 땀에서 나는 냄새의 강도와 쾌적함에 강하게 관여하는 것으로 나타나기 때문에 현상은 후각에 의해 매개될 수 있다.지방산에스테르(메틸 운데칸산메틸, 데칸산메틸, 노난산메틸, 옥탄산메틸, 헥산메틸 등)는 MHC와 강한 [34]연관성을 보인다.

1995년, Claus Wedekind는 남학생들이 이틀 밤 동안 입는 티셔츠 냄새를 맡은 한 무리의 여대생들에게서 대부분의 여성들이 다른 종류의 MHC 남성들이 입는 셔츠를 선택한다는 것을 발견했는데, 여성들이 경구 피임약을 [35]복용하고 있다면 선호도가 역전되었다.2005년 58명의 피실험자 그룹에서 여성들은 자신의 [36]MHC와 같은 MHC를 제공받았을 때 더 우유부단했다. 비록 경구 피임약의 경우, 여성들은 특별한 [37]선호도를 보이지 않았다.냄새 선호도가 배우자 선택을 결정하는 정도를 보여주는 연구는 없다(또는 그 반대).

진화적 다양성

대부분의 포유류는 인간과 유사한 MHC 변형을 가지고 있는데, 인간의 MHC 영역에는 많은 유사 [38]유전자가 있지만, 특히 유전자 복제로 보이는 9개의 고전적인 유전자 중에서 특히 그렇습니다.가장 다양한 위치인 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C에는 각각 [39]약 6000, 7200 및 5800개의 알려진 대립 유전자가 있습니다.많은 HLA 대립 유전자들은 고대이며, 때로는 같은 유전자의 다른 인간 대립 유전자들보다 침팬지 MHC 대립 유전자에 더 가까운 상동성을 가지고 있다.

MHC 유전자의 다양성은 진화생물학자들에게 설명을 요구해 왔다.대부분의 포지트 밸런스 선택(다형성(생물학) 참조)은 주파수 의존적[40] 선택 및 헤테로 접합자 이점처럼 단일 대립 유전자가 절대적으로 가장 적합하지 않은 자연 선택 과정입니다.균형 선택의 한 종류로서 병원성 공진화는 일반적인 대립 유전자가 가장 큰 병원성 압력을 받고, 흔치 않은 대립 유전자의 양성 선택을 유도한다고 가정한다. 예를 들어 병원체에 대한 이동 표적이다.이전에 흔한 대립 유전자에 대한 병원성 압력이 감소함에 따라 모집단 내에서의 그 빈도는 안정되어 큰 [41]모집단에서 순환하는 상태를 유지한다.유전자 표류는 또한 몇몇 [42][43]종들에게 주요한 원동력이다.이러한 요인의 일부 또는 모든 조합된 영향이 유전적 다양성을 [44]야기할 수 있다.

MHC 다양성은 또한 보존을 위한 가능한 지표로 제안되었다. 왜냐하면 크고 안정적인 개체군은 작고 고립된 [45][46]개체군보다 더 큰 MHC 다양성을 보이는 경향이 있기 때문이다.모집단의 병목 현상을 경험한 소규모의 단편화된 모집단은 일반적으로 MHC 다양성이 낮다.예를 들어, 상대적으로 낮은 MHC 다양성은 치타([47]Acinonyx jubatus), 유라시아 비버([48]Castor fiber), 자이언트 판다(Auropoda melanoleuca)[49]에서 관찰되었습니다.2007년에 낮은 MHC 다양성은 태즈메이니아 섬의 고립된 섬이 원산지인 태즈메이니아 데빌(Sarcophilus harrisii)의 질병 감수성에 기인하여 악마의 안면 종양 질환에 관여하는 전염성 종양의 항원이 자가 [50]항원으로 인식되는 것으로 나타났다.근친 교배를 상쇄하기 위해 멸종위기종과 포획동물 개체군의 유전적 다양성을 유지하기 위한 노력이 제안되었다.

무지개 송어와 같은 광지느러미 어류에서 MHC 클래스 II의 대립 다형성은 포유류와 유사하며 주로 펩타이드 결합 [51]홈에 매핑된다.그러나 많은 텔레오스트 어류의 MHC 클래스 I에서는 대립 유전자 간의 배열 동일성 수준이 매우 낮을 수 있고 변이가 펩타이드 결합 [51][52][20]홈을 훨씬 넘어 확장된다는 점에서 대립 유전자 다형성은 포유동물보다 훨씬 더 극단적이다.이러한 유형의 MHC 클래스 I 대립 유전자 변이가 동종이식 거부반응에 기여하는 것으로 추측되고 있으며, 이는 특히 물고기들에게 [53]점막 피부를 통한 암세포의 이식을 피하기 위해 중요할 수 있다.

MHC 궤적(6p21.3)은 인간 게놈에 19pl3.1, 9q33-q34 및 1q21-q25라는 3개의 다른 평행 궤적을 가지고 있다.단일 ProtoMHC 궤적의 척추동물의 2라운드 복제와 MHC 유전자의 새로운 도메인 구성으로부터 유발되는 궤적은 "MHC 빅뱅"[54]이라고 불리는 과정에서 나중에 시스 복제와 엑손 셔플링의 결과로 여겨진다.이 궤적의 유전자는 기초 메타조안 트리코플락스 [55]adhaerens의 세포내 내인성 면역과 관련이 있는 것으로 보인다.

이식 거부 시

장기나 줄기세포와 마찬가지로 MHC 분자 자체가 항원으로 작용해 수용체 내 면역반응을 유발해 이식 거부반응을 일으킬 수 있다.MHC 분자는 세포독성 T림프구(CTL)[56]에 펩타이드 항원을 제시하는 MHC의 역할을 명확히 하는 데 20년 이상이 걸렸지만 서로 다른 균주의 생쥐들 간의 이식 거부반응에서 그들의 역할을 따라 식별되고 명명되었다.

각 인간세포는 6개의 MHC 클래스 I 대립 유전자(각 부모로부터의 1개의 HLA-A, -B 및 -C 대립 유전자)와 6~8개의 MHC 클래스 II 대립 유전자(각 부모로부터의 1개의 HLA-DP 및 DQ 및 1개 또는 2개의 HLA-DR 및 이들의 조합)를 발현한다.HLA-A 유전자의 경우 최소 350개의 대립 유전자, HLA-B 유전자의 경우 620개의 대립 유전자, DR의 경우 400개의 대립 유전자, DQ의 경우 90개의 대립 유전자로 인구에서 MHC 변화가 크다.일란성 쌍둥이가 아닌 어떤 두 사람이라도 다른 MHC 분자를 발현할 것이다.모든 MHC 분자는 이식 거부를 중재할 수 있지만, 낮은 다형성을 보이는 HLA-C와 HLA-DP는 그다지 [clarification needed]중요하지 않은 것으로 보인다.

흉선에서 성숙할 때 T림프구는 자가 항원을 인식할 수 없는 TCR에 의해 선택되지만, T림프구는 공여 MHC의 펩타이드 결합 홈, 제시된 항원의 에피토프를 유지하는 MHC의 가변 영역인 일치 파라토프에 대해 반응할 수 있다.수용체의 T림프구는 비자기항원으로서 불호환성 [clarification needed]펩타이드 결합홈을 취한다.

이식 거부반응에는 MHC(HLA)에 의해 매개되는 것으로 알려진 다양한 유형이 있습니다.

  • 초급성 거부반응은 이식 전 수용자가 이전 수혈(HLA 분자를 발현하는 림프구를 포함하는 기증자 조직), 임신 중 생성된 항HLA(태아가 표시하는 아버지의 HLA를 향함) 또는 이전 이식에 의해 사전 항HLA 항체를 형성했을 때 발생합니다.
  • 급성 세포 거부반응은 기증자 조직에 의해 수용자의 T림프구가 활성화되어 CD8 세포로부터의 직접적인 세포독성과 같은 메커니즘을 통해 손상을 일으킬 때 발생한다.
  • 급성 체액 거부반응과 만성 기능 부전은 이식된 조직의 내피세포에 존재하는 HLA 분자를 향해 수용자의 항HLA 항체가 형성될 때 발생한다.

위의 모든 상황에서 면역은 이식된 장기로 향하며 병변을 지속시킨다.잠재적 공여 세포와 수용체 혈청 간의 교차반응 테스트는 기증자 HLA 분자를 인식하는 잠재적 수용체 중 사전 형성된 항HLA 항체의 존재를 검출하여 과급성 거부를 방지하는 것을 목적으로 한다.정상적인 상황에서는 HLA-A, -B 및 -DR 분자의 적합성을 평가한다.비호환성이 많을수록 5년 생존율은 낮아진다.기증자 정보의 글로벌 데이터베이스는 적합한 기증자 검색을 강화합니다.

MHC 등급 I과 MHC 등급[59] II의[57][58] (잘못 일치)와 이식 거부 사이의 어류 연관성에서도 관찰되었기 때문에 동종이식 거부반응에 관여하는 것은 MHC 분자의 오래된 특징으로 보인다.

HLA 생물학

HLA 유전자의 공분자 발현
주요 기사:인간백혈구항원

인간 MHC 클래스 I과 II는 인간 백혈구 항원으로도 불린다.용도를 명확히 하기 위해 일부 생물의학 문헌은 HLA를 사용하여 HLA 단백질 분자를 구체적으로 언급하고 있으며, 이 분자를 코드하는 게놈 영역을 위해 MHC를 비축하고 있지만, 이는 일관된 규약이 아니다.

가장 많이 연구된 HLA 유전자는 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DQB1, HLA-DRA의 9가지 고전 MHC 유전자이다.인간의 MHC 유전자 클러스터는 I, II, III의 세 가지 영역으로 나뉩니다.A, B, C 유전자는 MHC 등급 I에 속하고, 6개의 D 유전자는 등급 II에 속합니다.

MHC 대립 유전자는 코드미니언 [60]방식으로 발현된다.즉, 양쪽 부모로부터 물려받은 대립 유전자(변종)가 동등하게 발현되는 것을 의미합니다.

  • 각 사람은 3개의 클래스 I 유전자 각각(HLA-A, HLA-B, HLA-C)의 2개의 대립 유전자를 가지고 있기 때문에, 6개의 다른 종류의 MHC-I를 발현할 수 있다(그림 참조).
  • 클래스 II 궤적에서 각 사람은 한 쌍의 HLA-DP 유전자(α 및 β 사슬을 코드하는 DPA1 및 DPB1), 한 쌍의 유전자 HLA-DQ(α 및 β 사슬용 DQA1 및 DQB1), 한 쌍의 유전자 HLA-DRα(DRA1 및 1개 이상의 DRA1)를 상속한다.이것은 한 명의 헤테로 접합된 개인이 부모로부터 3개 또는 그 이상의 기능하는 Class II 대립 유전자를 6개 또는 8개 유전할 수 있다는 것을 의미한다.DQA2 또는 DQB2의 역할은 검증되지 않았습니다.DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 및 DRB9는 의사진입니다.

각각의 염색체에 존재하는 일련의 대립 유전자는 MHC 하플로타입이라고 불립니다.인간에서, 각각의 HLA 대립 유전자는 숫자와 함께 이름이 붙여진다.예를 들어, 특정 개인의 경우 HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 등일 수 있습니다.각 헤테로 접합 개인은 각각 부계 염색체와 모계 염색체에서 나온 두 개의 MHC 하플로 타입을 가질 것이다.

MHC 유전자는 매우 다형적이다; 많은 다른 대립 유전자들이 집단 내의 다른 개인에 존재한다.다형성은 너무 높아서, 혼합된 집단에서 일란성 쌍둥이를 제외하고 정확히 동일한 MHC 분자를 가진 두 사람은 없습니다.

각 대립 유전자의 다형성 영역은 펩타이드 접촉 영역에 위치합니다.MHC에 의해 표시될 수 있는 모든 펩타이드 중 서브셋만이 주어진 HLA 대립 유전자에 충분히 강하게 결합하기 때문에 각 유전자에 대해 2개의 대립 유전자가 각각 고유한 항원에 대한 특이성을 코드함으로써 훨씬 더 큰 세트의 펩타이드를 제시할 수 있다.

반면에, 집단 내에서는, 많은 다른 대립 유전자의 존재는 특정 미생물을 인식하기 위해 정확한 펩타이드를 적재할 수 있는 특정 MHC 분자를 가진 개인이 항상 존재할 것을 보장합니다.MHC 다형성의 진화는 적어도 어떤 사람들은 병원체를 이길 수 있는 적절한 면역 반응을 개발할 수 있기 때문에, 집단이 새로운 병원체나 돌연변이 병원체에 굴복하지 않도록 보장합니다.MHC 분자의 변화(다형성을 일으키는)는 다른 MHC 분자의 유전의 결과이며, 항원 수용체의 경우와 같이 재조합에 의해 유발되지 않는다.

유전자 내에서 발견되는 높은 수준의 대립 유전자 다양성 때문에, MHC는 또한 많은 진화 생물학자들의 [61]관심을 끌었다.

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참고 문헌

외부 링크