HER2

HER2
ERBB2
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭ERBB2, CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN 19, NEU, NGL, TKR1, Erb-b2 수용체 티로신 키나아제 2
외부 IDOMIM : 164870 MGI : 95410 호몰로진 : 3273 유전자카드 : ERBB2
EC번호2.7.10.1
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

2064

13866

앙상블

ENSG00000141736

ENSMUSG00000062312

유니프로트

P04626

P70424

RefSeq(mRNA)

NM_001005862
NM_001289936
NM_001289937
NM_001289938
NM_004448

NM_001003817
NM_010152

RefSeq (단백질)

NP_001003817

위치(UCSC)Chr 17: 39.69 – 39.73 MbChr 11: 98.3 – 98.33 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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수용체 tyrosine-protein kinase erbB-2는 보통 세포의 막에 존재하는 단백질로 ERBB2 유전자에 의해 암호화됩니다.ERBB는 원래 조류 게놈에서 분리된 유전자인 적혈구 생성 종양 유전자 B로부터 약칭됩니다.인간 단백질은 일반적으로 HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 또는 CD340(분화 클러스터 340)이라고도 합니다.[5][6][7]

HER2는 인체 표피 성장인자 수용체(HER/EGFR/ERBB) 계열의 일원입니다.그러나 ERBB 계열의 다른 구성원들과는 달리, HER2는 리간드에 직접적으로 결합하지 않습니다.HER2 활성화는 암과 같은 HER2 농도가 높을 때 다른 ERBB 멤버와의 이종이중화 또는 동종이중화에 의해 발생합니다.[8]이 종양 유전자의 증폭 또는 과발현은 특정 공격형 유방암의 발생과 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.최근 몇 년 동안 단백질은 유방암 환자의 약 30%에게 중요한 바이오마커이자 치료의 대상이 되었습니다.[9]

이름.

HER2는 인간 표피 성장 인자 수용체, 즉 HER1과 유사한 구조를 가지고 있기 때문에 그렇게 이름 붙여졌습니다.뇌는 신경 종양의 한 종류인 설치류 교모세포종 세포주에서 유래되었기 때문에 그렇게 이름 붙여졌습니다.ErbB-2는 나중에 EGFR을 코딩하는 것으로 발견된 종양 유전자인 ErbB(조류 적혈구 생성 종양 유전자 B)와 유사하여 이름 지어졌습니다.유전자의 분자 복제는 HER2, Neu, 그리고 ErbB-2가 모두 같은 오르톨로그에 의해 암호화된다는 것을 보여주었습니다.[10]

유전자

인간 염색체 17번 (17q12)의 긴 팔에 있는, 알려진 원생균인 ERBB2.

기능.

ErbB 계열은 4개의 개별 혈장 막 결합 수용체 티로신 키나제로 구성되어 있습니다.그 중 하나는 erbB-2이고, 다른 멤버는 erbB-1, erbB-3 (뉴레굴린-결합; 키나아제 도메인이 결여됨), 및 erbB-4입니다.4개 모두 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 리간드 의존적 및 리간드 비의존적 활성을 나타낼 수 있는 세포내 도메인을 포함합니다.특히 HER2에 대한 리간드는 아직 확인되지 않았습니다.[11][12]HER2는 다른 세 수용체 중 어느 하나와 이종이중화될 수 있으며, 다른 ErbB 수용체의 선호되는 이중화 파트너로 간주됩니다.[13]

이량체화는 수용체의 세포질 영역 내에서 티로신 잔기의 자가인산화를 초래하고 다양한 신호 경로를 개시합니다.

신호전달

HER2에 의해 활성화되는 신호 경로는 다음과 같습니다.[14]

요약하면, ErbB 수용체 계열을 통한 신호 전달은 세포 증식을 촉진하고 세포 자멸을 반대하므로, 조절되지 않는 세포 성장이 일어나지 않도록 엄격하게 조절되어야 합니다.

임상적 의의

암

ERBB2 유전자의 과발현으로도 알려진 증폭은 유방암의 약 15-30%에서 발생합니다.[9][15]HER2 양성 유방암은 다른 유방암과 관련이 있을 것으로 생각되는 다른 유전적으로 구별되는 다른 유방암과 비교하여 질병 재발 증가 및 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 잘 알려져 있으나,유방암에서 HER2를 표적으로 하는 약물제는 HER2 양성 유방암과 관련된 역사적으로 문제가 되었던 어려움의 좋지 않은 예후를 유의하고 긍정적으로 변화시켰습니다.[16]과발현은 또한 난소,[17] 위, 폐의[18] 선암 및 자궁 장액성 자궁내막암과 같은 공격적인 형태의 자궁암에서도 발생하는 것으로 알려져 있습니다.[19][20] 예를 들어, HER2는 위암[21][22] 환자의 약 7-34%와 침관암의 30%에서 과발현됩니다.[23]

HER2는 공국적이고 대부분의 경우 유방, 고환 생식 세포, 위, 식도 종양과 관련된 원생균 유전자인 GRB7과 증폭됩니다.

HER2 단백질은 종양 발생에 역할을 할 수 있는 세포막에 클러스터를 형성하는 것으로 나타났습니다.[24][25]

증거는 또한 EGFR 표적 암 약물인 세툭시맙에 대한 내성에서 HER2 신호전달을 포함하고 있습니다.[26]

HER2의 높은 발현은 식도 선암에서 더 나은 생존과 관련이 있습니다.[27]

HER2 복사 번호의 높은 증폭은 위 심장 선암 환자의 생존 시간에 긍정적으로 기여합니다.[28]

돌연변이

또한, 수용체 과발현이 없는 경우에 리간드 독립적인 이 수용체의 발화를 유발하는 다양한 구조적 변화가 확인되었습니다.HER2는 다양한 종양에서 발견되며 이러한 종양 중 일부는 HER2의 막 횡단 영역을 지정하는 시퀀스에서 점 돌연변이를 운반합니다.막간 영역에서 글루탐산 또는 글루탐산에 대한 발린의 대체는 리간드가 없을 때 이 단백질의 구성 이량체화를 초래할 수 있습니다.[29]

HER2 돌연변이는 비소세포폐암(NSCLC)에서 발견되었으며 치료를 직접 할 수 있습니다.[30]

마약 표적으로

HER2는 단일클론항체 트라스투주맙(Herceptin으로 시판됨)의 표적입니다.트라스투주맙은 HER2가 과발현된 암에서만 효과가 있습니다.항암치료를 받고 있는 모든 HER2 양성 유방암 환자들에게 트라스투주맙 치료기간은 1년이 권장됩니다.[31]12개월간의 트라스투주맙 치료가 최적입니다.무작위 실험에서는 12개월을 초과하는 추가적인 이점이 없는 반면, 6개월은 12개월보다 낮은 것으로 나타났습니다.트라스투주맙은 매주 또는 3주마다 정맥주사를 투여합니다.[32]

HER2에 대한 트라스투주맙 결합의 중요한 하류 효과는 세포 증식을 중단시키는 단백질인 p27의 증가입니다.[33]HER2 및 HER3 수용체의 이량체화를 억제하는 또 다른 단일클론항체인 페르투주맙은 2012년 6월 FDA에 의해 트라스투주맙과 병용 사용을 승인받았습니다.

2015년 11월 현재, HER2+ 전이성 유방암, 예를 들어, margetuximab에 대한 신규한 표적화제의 임상시험이 진행 중이고 최근에 완료된 다수의 임상시험이 있습니다.[34]

또한, NeuVax(Galena Biopharma)는 펩타이드 기반의 면역치료제로, '킬러' T세포가 HER2를 발현하는 암세포를 표적 및 파괴하도록 유도합니다.임상 3상에 진입했습니다.

ER-/HER2+ 유방암에 비해 ER+(Estrogen receptor positive)/HER2+를 가진 환자는 PI3K/AKT 분자 경로를 억제하는 약물로부터 실제로 더 많은 이득을 얻을 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.[35]

HER2의 과발현은 다른 유전자의 증폭에 의해서도 억제될 수 있습니다.어떤 유전자가 이런 바람직한 효과를 가질 수 있는지를 찾기 위한 연구가 현재 진행되고 있습니다.

HER2의 발현은 에스트로겐 수용체를 통한 신호전달에 의해 조절됩니다.일반적으로 에스트로겐 수용체를 통해 작용하는 에스트라디올과 타목시펜은 HER2의 발현을 하향 조절합니다.그러나, AIB-3의 coactivator 비율이 corepressor PAX2의 비율을 초과하는 경우, 타목시펜의 존재하에서 HER2의 발현이 상향조절되어 타목시펜 저항성 유방암이 발생하게 됩니다.[36][37]

승인된 항-HER2 치료제 중에는 또한 티로신 키나아제 억제제(lapatinib, neratinib 및 tucatinib) 및 항체-약물 접합체(ado-trastuzumab emtansine 및 trastuzumab deruxecan)가 있습니다.[38]

유방 세포에서 Her2 및 Her3 분포, (Alexa 488 및 568로 표시된 3D 듀얼 컬러 초해상도 현미경 SPDMphymod / LIMON)

진단

유방암 환자의 유방생검에서 HER2 검사를 시행하여 예후를 평가하고 트라스투주맙 치료의 적합성을 판단합니다.트라스투주맙은 가격이 비싸고 심장 독성과 관련이 있기 때문에 HER2 양성 개체로 제한되는 것이 중요합니다.[39]HER2 양성 종양의 경우, 트라스투주맙의 이점이 위험을 분명히 능가합니다.

검사는 일반적으로 세침 흡인술, 핵심 바늘 생검, 진공 보조 유방 생검 또는 외과적 절제술로 얻은 유방 생검 샘플에 대해 수행됩니다.

면역조직화학(IHC)은 일반적으로 샘플에 존재하는 HER2 단백질의 양을 측정하는 데 사용되며, IHC에서 모호한 샘플에 형광 인 시츄 혼성화(FISH)가 사용됩니다.그러나 몇몇 장소에서는 처음에는 FISH가 사용되고, 다음에는 애매모호한 경우에 IHC가 사용됩니다.[40]

면역조직화학

면역조직화학에 의해, 샘플은 세포막 염색 패턴에 기초한 점수를 받습니다.

면역조직화학
스코어[41][42] 패턴[43] 상태[41][42]
0 둘 중 하나:[43]
  • 얼룩은 관찰되지 않았습니다.
  • 침습성 종양 세포의 10% 이하 범위 내에서 희미하거나 거의 감지되지 않는 불완전한 막 얼룩
 HER2 음성
(존재하지 않음)
1+ 희미하거나 거의 감지되지 않는 불완전한 막 얼룩으로 침습성 종양 세포의 10% 이내입니다.[43]
2+ 종양 세포의 >10%에서 관찰되는 약하거나 중간 정도의 완전한 막 얼룩.[43] 경계선/등초점
3+ 종양 세포의 10% 이상에서 완전하고 강도가 높은 원주형 막 염색.[43] HER2 양성

각 점수를 보여주는 현미경 사진:[44]

  • 0

    0

  • 1+

    1+

  • 2+

    2+

  • 3+

    3+

형광 in situ hybridization

FISH는 면역조직화학보다 더 신뢰할 수 있고 존재하는 유전자의 복제의 수를 측정하는데 사용될 수 있습니다.[45]이것은 보통 염색체의 양을 세기 위해 염색체 열거 탐침 17 (CEP17)을 사용합니다.따라서, HER2/CEP17 비율은 염색체 수와 비교하여 HER2의 증폭을 반영합니다.20개의 세포의 신호는 보통 세어집니다.

  • This cell displays 2 signals of HER2 (red) and 3 signals of CEP17 (green)

    이 셀은 HER2(빨간색)의 신호 2개와 CEP17(녹색)의 신호 3개를 표시합니다.

  • Two signals that are closer to each other than the signal diameter count as one.

    신호 직경보다 서로 가까운 두 개의 신호는 하나로 계산됩니다.

  • One of these signals is too faint, and is presumably debris.

    이 신호들 중 하나는 너무 희미하고, 아마도 파편일 것입니다.

  • Cells with only one type of signal are excluded from the count.

    한 가지 유형의 신호만 있는 셀은 카운트에서 제외됩니다.

  • Overlapping cells are also excluded from the count.

    중복되는 셀도 카운트에서 제외됩니다.

  • A yellow signal counts as one red and one green (which are overlapping)

    노란색 신호는 빨간색과 녹색(중복)으로 계산됩니다.

FIX([46]Situ Hybridization)의 형광에 의한 HER2 분류
HER2/CEP17 비율
≥2.0 <2.0
셀당 평균 HER2 복사 수 ≥4.0 HER2 양성 추가적인 작업이 필요
<4.0 추가적인 작업이 필요 HER2 음성

초기 HER2 결과가 원발성 유방암의 바늘 생검에 음성인 경우, 이후 유방 절제술에 대해 새로운 HER2 검사를 수행할 수 있습니다.[46]

세럼

HER2의 세포외 도메인은 종양 세포의 표면으로부터 떨어져 나와 순환으로 들어갈 수 있습니다.효소-결합 면역흡수제 검사(ELISA)에 의한 혈청 HER2의 측정은 조직 검사보다 HER2 상태를 결정하는 훨씬 덜 침습적인 방법을 제공하여 결과적으로 광범위하게 조사되었습니다.지금까지의 결과는 혈청 HER2 농도의 변화가 트라스투주맙 치료에 대한 반응을 예측하는 데 유용할 수 있음을 시사했습니다.[47]그러나 트라스투주맙 치료의 적격성을 판단하는 능력은 덜 명확합니다.[48]

상호작용

HER2/neu는 다음과 상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

참고 항목

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