트로포모신 수용체 키나아제 A

Tropomyosin receptor kinase A
NTRK1
PBB Protein NTRK1 image.jpg
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭NTRK1, MTC, TRK, TRK1, TRK1, TRKA, TRK-A, p140-TrkA, 신경퇴행성 수용체 티로신 키나제 1
외부 IDOMIM: 191315 MGI: 97383 HomoloGene: 1898 GeneCard: NTRK1
직교체
종인간마우스
엔트레스

4914

18211

앙상블

ENSG00000198400

ENSMUSG00000028072

유니프로트

P04629

Q3UFB7

RefSeq(mRNA)

NM_002529
NM_001007792
NM_001012331

NM_001033124

RefSeq(단백질)

NP_001007793
NP_001012331
NP_002520

NP_001028296

위치(UCSC)Cr 1: 156.82 – 156.88MbCr 3: 87.69 – 87.7Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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고친화성 신경성장인자 수용체, 신경계통 티로신 키나아제 수용체 유형 1 또는 TRK1-변환형 티로신 키나제 단백질로 알려진 [5]트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA)는 인간에서 NTRK1 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[6]

이 유전자는 신경계 티로신키나제수용체(NTKR) 계열의 부재를 암호로 한다.이 키나아제는 세포막 결합 수용체로, 신경트로핀 결합 시 인산염 자체(자인산화)와 MAPK 경로의 구성원이 된다.이 키나제의 존재는 세포 분화를 초래하고 감각 뉴런의 아형을 명시하는 역할을 할 수 있다.이 유전자의 돌연변이는 선천성 통증 불감증, 자기 교란 행위, 지적 장애 및/또는 인지 장애, 특정 암과 관련이 있다.이 유전자의 대체 전사적 스플라이스 변형이 발견되었지만 현재까지 3개만 특징지어졌다.[7]

함수 및 NGF와의 상호작용

TrkA는 신경트로핀, 신경성장인자 또는 'NGF'의 고친화도 촉매 수용체로 키나제로서 신경분화, 신경확산, nociceptor 반응, 프로그래밍된 세포사멸 회피 등을 포함하는 NGF의 다중효과를 매개한다.[8]

TrkA에 대한 NGF의 결합은 리간드에 의한 조광화를 초래하며, 이 수용체와 리간드가 상호작용하는 제안 메커니즘은 두 개의 TrkA 수용체가 단일 NGF 리간드와 연관되는 것이다.[9]이러한 상호작용은 TrkA의 리간드 바인딩 도메인의 일부가 각각의 리간드와 연관되어 있는 조광 복합체를 교차 연결하는 결과로 이어진다.[9]TrkA는 세포외 부분에 5개의 결합 도메인을 가지고 있으며, TrkA-d5 도메인은 NGF의 결합에 중요하고 적절한 면역글로불린과 같은 영역으로 접힌다.[10]NGF에 의해 즉시 결합한 후, NGF/TrkA 콤플렉스는 시냅스에서 내분포를 통해 세포체까지 가져와 NGF 의존적 전사 프로그램을 활성화한다.[9]활성화 시, 티로신 잔여물은 TrkA의 세포질 영역 내에서 인산염화되며, 이러한 잔류물은 뉴런의 분화와 생존을 이끄는 몇 가지 경로를 따라 신호 분자를 모집한다.[11]이 복합체가 성장을 촉진하기 위해 작용하는 두 가지 경로는 Ras/MAPK 경로와 PI3K/Akt 경로를 통해서이다.[9]

가족구성원

3개의 트랜섬브레인 수용체 TrkA, TrkB, TrkC(각각 NTRK1, NTRK2, NTRK3 유전자에 의해 인코딩됨)는 Trk 수용체군을 구성한다.[12]이 수용체 집단은 모두 단백질 신경 성장 인자, 즉 신경세포에 의해 활성화된다.또한 구조적으로 NGF와 관련된 다른 신경퇴행 요인도 있다: BDNF(뇌유래 신경퇴행성인자의 경우), NT-3(신경종양인-3의 경우), NT-4(신경종양인-4의 경우)이다.TrkA가 NGF의 효과를 매개하는 반면, TrkB는 BDNF, NT-4, NT-3에 의해 결합되고 활성화된다.또한, TrkC는 NT-3에 의해 결합되고 활성화된다.[13]한 연구에서, Trk 유전자는 배아 쥐 줄기 세포에서 제거되었고, 이것은 심각한 신경 질환을 유발했고, 대부분의 쥐들이 태어난 지 한 달 후에 죽게 했다.[14]따라서 trk는 NGF의 발달과 성장 과정의 중재자로, 많은 유기체에서 신경계 발달에 중요한 역할을 한다.

TrkA 외에 다른 NGF 수용체가 하나 있는데, "LNGFR"("저선호도 신경 성장 인자 수용체"의 경우)로 불린다.TrkA와는 반대로, LNGFR은 NGF 생물학에서 다소 덜 명확한 역할을 한다.일부 연구자들은 LNGFR이 신경트로핀의 "싱크" 역할을 한다는 것을 보여주었다.따라서 LNGFR 수용체와 Trk 수용체를 모두 표현하는 세포는 신경트로핀의 "마이크로 농도"가 높기 때문에 더 큰 활성을 가질 수 있다.그러나, 공동 표현 TrkA가 없을 경우, LNGFR은 세포 사멸을 통해 죽는 신호를 보낼 수 있으므로, Trk 수용체가 없을 때 LNGFR을 발현하는 세포는 신경트로핀의 존재에서 살기보다는 죽을 수 있다는 것도 밝혀졌다.

질병에서의 역할

다양한 질병에서 TrkA의 역할을 강조하는 여러 연구가 있다.[15]두 개의 랫드 모델에 대해 실시된 한 연구에서, AR786으로 TrkA를 억제하면 관절 붓기, 관절 손상, 염증성 관절염으로 인한 통증 등이 감소하였다.[15]따라서 NGF의 결합을 차단하면 유전성 관절염으로 인한 부작용을 완화할 수 있으며, 잠재적으로 인간의 염증성 관절염에 도움이 되는 모델을 강조할 수 있다.[15]

기능장애를 가진 환자들을 대상으로 한 한 한 연구에서 과학자들은 위 점막에서 TrkA와 신경 성장 인자가 크게 증가한 것을 발견했다.[16]TrkA와 신경 성장 인자의 증가는 환자의 소화불량 및 위 증상과 연관되어 있으므로 이러한 증가는 기능적 난독증의 발현과 연관되어 있을 수 있다.[16]

한 연구에서 각막의 영향을 받는 각막에서 TrkA 수용체의 총 부재가 발견되었고, Sp3 전사 인자의 억제기 등소형도 증가하였다.[17]

NTRK1과 관련된 유전자 결합은 인공적인 것으로 나타나 TrkA의 구성적 활성화를 이끌었다.[18]Vaishnavi A. 외 연구팀의 연구에서 NTRK1 용액은 차세대 염기서열 분석 또는 상황혼합에서의 형광을 통해 평가된 폐암의 3.3%에서 발생하는 것으로 추정되었다.[18]

어떤 맥락에서, Trk A는 인공적인 반면, 다른 맥락에서 TrkA는 암세포에서 말기 분화를 유도하여 세포 분열을 중단시키는 능력을 가지고 있다.신경블라스토마와 같은 일부 암에서는 TrkA가 자연발생적 종양 퇴행과 연관되어 있기 때문에 좋은 예후 지표로 보여진다.[19]

규정

구별되는 단백질의 수준은 "유비퀴틴/단백질" 시스템에 의해 조절될 수 있다.이 시스템에서는 "유비퀴틴"이라고 불리는 작은(7~8 kd) 단백질을 표적 단백질에 부착하고, 따라서 "단백질"이라고 불리는 구조물에 의해 파괴의 대상이 된다.TrkA는 NEDD4-2라고 불리는 "E3 ubiquitin ligase"에 의한 프로테아솜 매개 파괴의 표적이다.[20]이 메커니즘은 뉴런의 생존을 조절하는 뚜렷한 방법이 될 수 있다.TrkA 편재화의 범위와 유형은 NGF, p75NTR에 대해 관련이 없는 다른 수용체에 의해 규제될 수 있다.

상호작용

TrkA는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났다.

리간즈

NGF(빨간색)에 바인딩된 TRKA 수용체 도메인 5(보라색)

아미트립티라인과 감보그산 유도체 같은 작은 분자가 TrkA를 활성화시킨다고 주장되어 왔다.아미트리프라인은 TrkA를 활성화하고 NGF가 없는 경우 TrkA와 TrkB의 이질화를 촉진한다.TrkA에 대한 아미트리프라인의 결합은 수용체의 세포외 영역의 Leucine Rich 영역(LRR)에 발생하며, NGF 결합 부위와 구별된다.아미트리프틸린은 인비트로와 인비보(마우스 모델) 모두 신경퇴행성을 가지고 있다.[37]감보그산의 파생물질인 감보그 아미드는 TrkA의 세포질 헥스타엠브레인 영역과 상호 작용하여 인비트로와 인비보 모두를 선택적으로 활성화시킨다.[38]

암에서의 역할

TrkA는 암에서 이중 역할을 맡고 있다.TrkA는 원래 대장종양에서 복제되었다; 그 암은 번역에 의해 발생했고, 그 결과 TrkA kinase 도메인이 활성화되었다.Although originally identified as an oncogenic fusion in 1982,[39] only recently has there been a renewed interest in the Trk family as it relates to its role in human cancers because of the identification of NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) and NTRK3 (TrkC) gene fusions and other oncogenic alterations in a number of tumor types.인간 트렉 종양 유전자의 활성화 메커니즘은 키나제 영역의 접힘과 관련된 것으로 의심되어 수용체가 구성적으로 활성 상태를 유지하도록 한다.[40]이와는 대조적으로, Trk A는 또한 유아에게 암의 분화와 자발적 퇴행을 유도할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.[19]

개발억제제

FDA 승인을 받은 몇몇 Trk 억제제가 있으며, 임상적으로 Trk 억제제 역할을 함으로써 Trk 과표현 효과를 상쇄시키는 것으로 관찰되었다.[41]

엔트레티닙(옛 RXDX-101)은 이그니타(Ignyta, Inc.)에서 개발한 조사용 약물로, 잠재적 항균작용이 있다.현재 2상 임상시험 중인 trkA, trkB, trkC(NTRK1, NTRK2, NTRK3 유전자에 의해 부호화됨)의 유전자 퓨즈를 대상으로 하는 선택적 범트렉 수용체 tyrosine kinase 억제제(TKI)이다.[42]

"라로트레티닙"은 모든 Trk 수용체(TrkA, TrkB, TrkC)에 대한 억제제로서, 이 약물은 Trk fusion을 가진 종양의 치료제로 사용된다.[12]이 약의 효능을 분석한 임상연구 결과 라로트레티닙은 효과적인 항종양 치료제였으며, 환자의 연령이나 종양 타입에 관계없이 효율적으로 효과가 있었으며, 또한 오랫동안 지속되는 부작용이 없어 트렉퓨전 치료에 있어 이 약의 유익한 사용을 강조하였다.[12]

참조

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    Trk receptors
    All neurotrophins bind to a class of highly homologous receptor tyrosine kinases known as Trk receptors, of which three types are known: TrkA, TrkB, and TrkC. These transmembrane receptors are glycoproteins whose molecular masses range from 140 to 145 kDa. Each type of Trk receptor tends to bind specific neurotrophins: TrkA is the receptor for NGF, TrkB the receptor for BDNF and NT-4, and TrkC the receptor for NT-3.However, some overlap in the specificity of these receptors has been noted.
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외부 링크

추가 읽기

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  • Micera A, Lambiase A, Stampachiacchiere B, Bonini S, Bonini S, Levi-Schaffer F (2007). "Nerve growth factor and tissue repair remodeling: trkA(NGFR) and p75(NTR), two receptors one fate". Cytokine & Growth Factor Reviews. 18 (3–4): 245–56. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.04.004. PMID 17531524.