P당단백질

P-glycoprotein
ABCB1
MDR3 3g5u.png
식별자
에일리어스ABCB1, ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-GP, PGY1, ATP결합 카세트 서브패밀리 B멤버 1, P-글리코프로틴, P-gp, PGP
외부 IDOMIM: 171050 MGI: 97570 HomoloGene: 55496 GeneCard: ABCB1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5243

18671

앙상블

ENSG000085563

ENSMUSG000040584

유니프로트

P08183

P21447

RefSeq(mRNA)

NM_000927

NM_011076

RefSeq(단백질)

NP_000918
NP_001335873
NP_001335874
NP_001335875

NP_035206

장소(UCSC)없음Chr 5: 8.71 ~8.8 Mb
PubMed 검색[2][3]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집
EBI 유전자 발현 아틀라스의 ABCB1
ABCB1은 97개 실험[93 up/106 dn]에서 차등 발현된다: 26개 생체 부위: 신장[2 up/0 dn], 골수[0 up/2 dn], ...; 29개 질환 상태: 정상 [10 up/3 dn], 교아세포종[0 up/2 dn], ...; 세포 유형 30개, 세포 라인 22개, 복합 처리 11개 및 기타 16개.
인자값 요인 위/아래
범례: – 유전자가 상승/하강하는 연구
보통의 질병 상태 10/3
없음. 복합 처리 3/0
간질세포 셀 타입 1/2
신장 셀 타입 2/0
MDA-MB-231 셀선 0/2
교아세포종 질병 상태 0/2
상피세포 셀 타입 0/2
헬라 셀선 0/2
기본적인 질병 스테이징 2/0
골수 생체부위 0/2
ATLAS의 ABCB1 식 데이터

다제내성단백질(MDR1) 또는 ATP결합 카세트 서브패밀리 B멤버 1(ABCB1) 또는 분화 클러스터 243(CD243)로 알려진 P당단백질 1(투과성 당단백질, 줄여서 P-gp 또는 Pgp)은 세포막에서 많은 이물질을 배출하는 중요한 단백질이다.좀 더 형식적으로, 이것은 광범위한 기질 특이성을 가진 ATP 의존성 유출 펌프이다.그것은 동물, 곰팡이, 박테리아에 존재하며 유해 물질에 대한 방어 메커니즘으로 진화한 것으로 보인다.

P-gp는 장내강으로 이종생물제(독소나 약물 등)를 펌프하는 장상피, 담관으로 펌프하는 간세포, 신장 근위세관의 세포, 요로 여과액(근위세관에서)으로 펌프하는 장내막에서 광범위하게 분포하고 발현된다.혈액-뇌 장벽과 혈액-고환 장벽을 구성하는 내피 세포는 모세혈관으로 다시 펌프질한다.

P-gp는 인간의 ABCB1 [4]유전자에 의해 암호화되는 당단백질이다.P-gp는 MDR/TAP 서브패밀리의 [5]잘 특징지어진 ABC-수송체(외막 및 세포내막에서 다양한 기질을 운반하는 것)이다.P-gp에 의해 내강으로 되돌아오는 이종생물제의 정상적인 배설은 일부 의약품(P-gp 기질이라고 함)의 효과를 감소시킨다.또한 일부 암세포는 다량의 P-gp를 발현하여 그 효과를 더욱 증폭시키고 이러한 암을 다제내성으로 만든다.많은 약물이 P-gp를 억제하는데, 일반적으로는 그들의 주요 작용 메커니즘이라기 보다는 부수적으로; 일부 음식들도 마찬가지입니다.[6]그러한 물질은 때때로 P-gp 억제제라고 불릴 수 있다.

P-gp는 1971년 Victor Ling에 의해 검출되었습니다.

진

ABCB1의 다형성에 대한 2015년 리뷰에서 "P-글리코프로틴 발현(메신저 RNA 및 단백질 발현) 및/또는 다양한 조직(예: 간, 내장 및 심장)의 활성에 대한 ABCB1 변이의 영향은 작은 것으로 나타났다.ABCB1의 다형성과 하플로타입은 다른 민족 집단에서 다양한 ABCB1 기질에 대한 부작용을 포함한 약물 처분과 약물 반응의 변화와 관련이 있지만, 결과는 임상적 [7]관련성에 제한이 있는 등 크게 상충되고 있다."

단백질

P-gp는 170kDa 트랜스막 당단백질이며, N말단 글리코실화 10~15kDa를 포함한다.분자의 N 말단 절반은 6개의 막 통과 도메인을 포함하고, 이어서 ATP 결합 부위가 있는 큰 세포질 도메인이 있고, 이어서 6개의 막 통과 도메인과 65% 이상의 아미노산 유사성을 보이는 ATP 결합 부위가 있는 두 번째 섹션이 [8]있다.2009년에는 포유동물 P-글리코프로틴의 첫 번째 구조가 해결되었다([9]3G5U).이 구조는 Pichia pastoris 효모에서 이종적으로 발현되는 마우스 MDR3 유전자 생성물에서 파생되었다.마우스 P-gp의 구조는 막의 내부 리플릿을 따라 기질을 결합하는 데 중요한 것으로 여겨지는 내향 배열을 채택한 세균 ABC 운반체 MsbA(3B5W 및 3B5X)[10]의 구조와 유사하다.P-gp의 추가 구조(3G60 및 3G61)도 서로 다른 두 개의 고리형 펩타이드 기질/억제제의 결합 부위를 밝히는 것으로 해결되었다.P-gp의 혼합 결합 포켓에는 방향족 아미노산 측쇄가 안감되어 있다.분자역학(MD) 시뮬레이션을 통해, 이 시퀀스는 전달체의 구조적 안정성(뉴클레오티드 결합 도메인 내)에 직접적인 영향을 미치고 내부 약물 [11]결합 포켓에 대한 하한을 정의하는 것으로 입증되었다.

종, 조직 및 세포하 분포

P-gp는 주로 간, 췌장, 신장, 대장, 제주넘의 [12]특정 세포 유형에서 발현됩니다.P-gp는 뇌 모세혈관 내피세포에서도 [13]발견된다.

기능.

기질은 막내 전단 내의 개구부 또는 단백질의 세포질 측 개구부 중 하나에서 P-gp로 들어간다.ATP는 단백질의 세포질 쪽에 결합한다.각각의 결합에 이어 ATP 가수분해는 기질을 세포에서 배설되는 위치로 이동시킨다.(원래 ATP 분자에서) 인산염의 방출은 기질 배설과 동시에 일어난다.ADP가 방출되고 새로운 ATP 분자가 2차 ATP 결합 부위에 결합합니다.ADP 및 인산염 분자의 가수분해 및 방출은 단백질을 리셋하여 공정을 다시 시작할 수 있도록 한다.

단백질은 ATP 결합 카세트(ABC) 운반체의 슈퍼패밀리에 속합니다.ABC 단백질은 세포외막과 세포내막을 통해 다양한 분자를 운반한다.ABC 유전자는 7개의 다른 아족(ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White)으로 나뉜다.이 단백질은 MDR/TAP 서브패밀리의 구성원입니다.MDR/TAP 서브패밀리의 구성원은 다중 약물 내성에 관여합니다.P-gp는 광범위한 기질 특이성을 가진 이종 생물 화합물용 ATP 의존성 약물 유출 펌프이다.다제내성 세포에서 약물의 축적을 감소시키고 종종 항암제에 대한 내성을 발달시킨다.이 단백질은 또한 혈액-뇌 장벽에서 전달체 역할을 한다.이 유전자의 돌연변이는 코르히틴 내성 및 염증성 장질환 13과 관련이 있다.대체 스플라이싱과 대체 프로모터를 사용하면 여러 가지 대본이 생성됩니다.[14]

P-gp는 다음을 포함한 다양한 기질을 세포막을 통해 운반합니다.

위의 기판을 전송할 수 있는 기능은 다음을 포함한 P-gp의 많은 역할을 담당합니다.

  • 의약품의 유통 및 생물학적 가용성 조절
    • P당단백질의 장내 발현 증가는 P당단백질의 기질인 약물의 흡수를 감소시킬 수 있다.따라서 생물학적 가용성이 저하되어 치료용 혈장 농도는 달성되지 않는다.한편, P-당단백질 발현 감소로 인해 초치료 혈장 농도와 약물 독성이 발생할 수 있다.
    • 이러한 약물에 대한 다제내성을 초래하는 항종양 플라스틱의 활성 세포 운반
  • 세포에서 소변, 담즙, 장내강으로 독성대사물 및 이종생물제 제거
  • 혈액-뇌 장벽을 통해 뇌에서 화합물 운반
  • 디곡신 섭취
  • 중추신경계에 대한 이버멕틴 및 로페라미드의 침입 방지
  • 수상 세포의 이동
  • 조혈줄기세포의 [5]독소 보호.

그것은 아미오다론, 아지트로마이신, 캡토릴, 클라리트로마이신, 시클로스포린, 피페린, 케르세틴, 퀴니딘, 퀴니네, 레세르핀, 리토나비르, 타리키다르, 베라파밀과 [16]같은 많은 약물에 의해 억제된다.

암세포에서 P-gp의 발현 및 기능 조절

전사 수준에서 P-gp의 발현을 집중적으로 연구하여 수많은 전사 인자와 경로가 역할을 하는 것으로 알려져 있다.P-gp 유전자의 프로모터 영역에 결합함으로써 P-gp의 직접 조절에는 p53,[17] YB-1,[18] NF-δB[19] 등의 다양한 전사 인자가 관여한다.또한 많은 세포 신호 경로가 P-gp의 전사 조절에 관여한다.예를 들어 PI3K/Akt[18] 경로와 Wnt/β-catenin 경로는[20] P-gp의 발현을 적극적으로 조절하는 것으로 보고되었다.미토겐활성단백질인산화효소(MAPK) 시그널링에는 전통적인 MAPK/ERK 경로, p38 MAPK 경로 및 c-Jun N-말단인산화효소(JNK) 경로의 세 가지 경로가 포함되며, 이들 모두 P-gp 발현 조절에 영향을 미치는 것으로 보고되었다.연구에 따르면 MAPK/ERK 경로는 P-gp의 [21]양성 조절에 관여하고, p38 MAPK 경로는 P-gp [22]유전자의 발현을 음성 조절하며, JNK 경로는 P-gp의 [23][24]양성 조절과 음성 조절 모두에 관여하는 것으로 보고되었다.

2008년 이후 마이크로RNA(miRNA)는 전사 수준과 전사 후 수준에서 P-gp 발현을 조절하는 새로운 주체로 식별되었다.일부 miRNA는 P-gp의 발현을 감소시킵니다.예를 들어 miR-200c는 JNK 시그널링[23] 경로 또는 ZEB1 [25]및 ZEB2를 통해 P-gp의 발현을 하향조정하고, miR-145는 P-gp 유전자의 3'-UTR에 직접 결합함으로써 [26]P-gp의 mRNA를 하향조정하여 P-GP의 변환을 억제한다.다른 miRNA에서는 P-gp의 발현을 증가시키는 것도 있습니다.예를 들어 miR-27a는 Raf인산화효소억제단백질(RKIP)[27]을 억제함으로써 P-gp발현을 업조절하고, 또는 miR-27a는 [28]전사인자의 작용 메커니즘과 동일하게 작용하는 P-gp유전자의 프로모터에 직접 결합할 수도 있다.

P-gp의 발현도 전사 후 수정, 분해 및 P-gp의 세포내 트래픽과 같은 번역 후 이벤트에 의해 조절된다.Pim-1은 P-gp를 유비쿼티네이션 및 프로테아솜의 [29]다음 열화로부터 보호합니다.중소 GTPases Rab5 세포막의 기능적인 P-gp 수준이 증가,[30]P-gp의endocytotic 거래 down-regulates는 동안 중소 GTPases Rab4 성적이 반대:Rab4 down-regulates은exocytotic 거래의 P-gp에서 세포 내 칸에 세포막, 따라서 감소한 기능적 P-gp 수준이다. 에세포막[31]

임상적 의의

약물 상호작용

P-glycoprotein의 어떤 공통된 약리학적 억제 유전자:amiodarone, clarithromycin,ciclosporin, 콜히친, diltiazem, 에리트로마이신, felodipine, ketoconazole,[32]lansoprazole, 샘창자 궤양과 다른proton-pump,nifedipine,paroxetine, reserpine,[33]saquinavir,[32]sertraline, 퀴니딘, 타목시펜, verapamil,[34]과 duloxetin을 포함한다.e.[35]Elacridar 및 CP 100356은 다른 일반적인[citation needed] P-gp 억제제이다.Zosuquidar와 tariquidar도 이를 [clarification needed]염두에 두고 개발되었습니다.마지막으로, 발스포다와 리버산도 그러한 약물의 다른 예이다.ABCB1은 목표치 2.5에 대한 INR을 유지하는 데 필요한 와파린의 일일 용량과 관련이 있다.2677G>T SNP의 GT 또는 TT 유전자형을 가진 환자는 매일 [36]약 20%의 와파린을 필요로 합니다.

P-글리코프로틴의 일반적인 약리유도제는 카르바마제핀, 덱사메타손, 독소루비신, 네파조돈, 페노바르비탈, 페니토인, 프라조신, 리팜피신, 세인트존스워드, 테노포비르, 티파나비르, 트라조돈 [37]및 빈블라스틴을 포함한다.

P-당단백질 기질은 P-gp 억제제 또는 유도제와의 약물 상호작용으로 인해 약동학의 변화에 민감하다.이들 기질 중 일부는 콜히틴, 시클로스포린, 다비가트란,[33] 디곡신, 딜티아젬,[38] 펙소페나딘, 인디나비르, 모르핀 및 시롤리무스를 [32]포함한다.

질병(비암)

알츠하이머병의 [39]뇌에서 P-gp 발현 감소가 발견되었다.

변경된 P-gp 기능은 염증성 장질환(IBD)[40]과도 관련이 있다. 그러나 장염에 대한 양면적인 영향 때문에 지금까지 많은 의문점들이 [41]풀리지 않고 있다.유출 활동이 감소하면 질병 민감성과 약물 독성을 촉진할 수 있지만, 유출 활동이 증가하면 IBD의 [41]치료 약물에 대한 내성을 부여할 수 있다.MDR1A가 결핍된 쥐는 자연적으로 만성 장염이 발생하며, 이는 인간 궤양성 [42]대장염과 유사한 것으로 보인다.

암

P-gp 유출 활성은 화학요법 및 기타 약물과 같은 다른 유익한 화합물의 세포 내 농도를 치료 미달 수준으로 낮출 수 있다.따라서 P-gp 과발현은 세포 내 약물 축적을 감소시키고 인간 다제내성([43][44]MDR) 암에서 다제내성을 발달시키는 주요 메커니즘 중 하나이다.

역사

P-gp는 1976년에 처음 특징지어졌습니다.P-gp는 세포독성 [5][45]약물에 대한 내성이 생긴 돌연변이 배양 암세포에 다제내성을 부여하는 것으로 나타났다.

인간 P-gp와 배열 동일성이 87%인 마우스 P-gp의 구조는 2009년 [9]X선 결정학으로 해결되었다.인간 P-gp의 첫 번째 구조는 2018년에 해결되었으며, 단백질은 ATP 결합, 외향 배치에서 해결되었다.[46]

조사.

방사성 베라파밀은 양전자 방출 [47]단층촬영을 통한 P-gp 기능 측정에 사용할 수 있다.

또한 P-gp는 전이 B 셀과 순진한B 셀을 구별하기 위해서도 사용됩니다.이러한 [48]분화를 위해 Invitrogen의 Rhodamin 123 및 MitoTracker 염료 등의 염료를 사용할 수 있다.

약물 표적으로서의 MDR1

MDR1 억제제가 다양한 질병, 특히 암을 치료할 수 있다는 주장이 제기되었지만 임상 시험에서 [49]좋은 성과를 거둔 것은 없었다.

단일 뉴클레오티드 다형성 rs1045642

단일 뉴클레오티드 다형성은 PGP 펌프의 차등 활성에 중요하다.

TT 유전자형으로 식별되는 호모 접합 피험자는 보통 세포에서 이종 생물 물질을 더 많이 추출할 수 있다.대립 유전자 ABCB1/MDR1의 호모 접합 유전자형은 혈관으로부터의 흡수가 높고 내강으로의 압출이 낮다.이종바이오틱스는 호모 접합(CT) 대립 유전자에 비해 낮은 속도로 압출된다.[50]

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